慢性腎臟病動(dòng)脈中層鈣化細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展

孫旦芹，宋丹，楊俊偉，何偉春

? 綜述 ?

慢性腎臟病動(dòng)脈中層鈣化細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展

孫旦芹，宋丹，楊俊偉，何偉春

慢性腎臟?。–KD）是公認(rèn)的“全球公共健康問題”，我國成人CKD的患病率已達(dá)10.8%[1]。隨著腎功能進(jìn)行性惡化，心血管疾?。–VD）成為CKD患者的主要死亡原因之一，而血管鈣化是其中最常見的病理表現(xiàn)，血管鈣化導(dǎo)致的死亡率約占終末期腎臟?。‥SRD）總病死率的30%左右[2]。動(dòng)脈中層鈣化是慢性腎臟病患者血管鈣化的主要類型，血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）是動(dòng)脈中層的主要成分，慢性腎臟病的多種危險(xiǎn)因素如高磷、高鈣、炎癥等可誘導(dǎo)VSMCs發(fā)生自噬、凋亡及表型改變，對血管鈣化的發(fā)生起了重要作用[3]。本文主要就慢性腎臟病環(huán)境中VSMCs細(xì)胞生物學(xué)變化在血管鈣化發(fā)生發(fā)展中作用的研究進(jìn)展作一綜述。

1 慢性腎臟病血管鈣化的病理學(xué)特點(diǎn)

血管鈣化主要有兩種病理類型，一種是內(nèi)膜鈣化，即動(dòng)脈粥樣硬化，基本病變是動(dòng)脈內(nèi)膜的脂質(zhì)沉積，粥樣斑塊形成，致管壁變硬、管腔狹窄等；另一種是中層鈣化，以羥基磷灰石晶體鈣沿著動(dòng)脈中層彌漫沉積于整個(gè)血管壁為特征，致動(dòng)脈中層厚度增加，管壁僵硬，順應(yīng)性降低，這種動(dòng)脈中層鈣化是慢性腎臟病患者最常見的血管鈣化類型[4]。在鈣化的動(dòng)脈中層有許多骨相關(guān)蛋白的表達(dá)，包括骨鈣素（OC）、骨橋蛋白（OP）和骨保護(hù)素（OPG），以及多種骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs），它們均參與了動(dòng)脈的鈣化重塑過程[5]。

2 血管平滑肌細(xì)胞的病理改變是慢性腎臟病血管鈣化發(fā)生的關(guān)鍵因素

近年來隨著血管鈣化機(jī)制研究的不斷深入，目前已知許多因素能夠促進(jìn)CKD血管鈣化，比如遺傳、高齡、糖尿病、高血壓、吸煙等傳統(tǒng)的因素，非傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素包括透析時(shí)間、氧化應(yīng)激、高磷、高鈣、炎癥狀態(tài)及毒素環(huán)境等。在這些影響因素中，CKD患者的血管鈣化與鈣磷調(diào)節(jié)紊亂密切相關(guān)，高磷、鈣磷乘積升高可直接影響血管平滑肌細(xì)胞的功能，從而參與CKD患者心血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

現(xiàn)在公認(rèn)觀點(diǎn)是，慢性腎臟病患者的血管鈣化并不是簡單的鈣磷沉積的被動(dòng)過程，而是VSMCs在CKD的環(huán)境中經(jīng)歷凋亡和囊泡形成并向成骨樣細(xì)胞表型改變，進(jìn)而誘導(dǎo)基質(zhì)形成、合成鈣化蛋白并吸引鈣磷沉積的主動(dòng)過程[6,7]。超微結(jié)構(gòu)分析也證實(shí)，高磷環(huán)境中VSMCs表面出現(xiàn)含有磷灰石的基質(zhì)囊泡和鈣化的膠原纖維，基質(zhì)囊泡為鈣化提供晶核形成的位點(diǎn)，與成骨細(xì)胞表面芽生的囊泡極為相似[8]。VSMCs的病理改變在慢性腎臟病患者血管鈣化中起關(guān)鍵作用。

3 CKD環(huán)境下血管平滑肌細(xì)胞的表型改變

3.1 VSMCs表型轉(zhuǎn)化的特征VSMCs是一種非終末分化細(xì)胞，其表型具有可塑性。在高鈣、高磷、高糖、炎癥、氧化應(yīng)激等的作用下，VSMCs會(huì)發(fā)生表型轉(zhuǎn)化，由主要執(zhí)行舒縮功能的收縮表型轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣杀硇?，獲得合成鈣化相關(guān)蛋白的能力，對血管鈣化起關(guān)鍵性作用[5,7]。體外實(shí)驗(yàn)表明，高磷環(huán)境能夠使VSMCs丟失平滑肌細(xì)胞標(biāo)志分子如平滑肌22α（SM22α）、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）等，干擾VSMCs中的微絲重構(gòu)并抑制細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和收縮功能；同時(shí)，高磷促使VSMCs表達(dá)成骨細(xì)胞標(biāo)志分子Runx2/Cbfα1、Msx2、OSX（osterix）等[6,8]，使細(xì)胞向成骨樣細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化。Runx2/Cbfα1是一種成骨細(xì)胞特異性核轉(zhuǎn)錄因子，對成骨細(xì)胞分化、骨基質(zhì)基因表達(dá)以及骨礦化都是必須的，Yabing et等[9]報(bào)道特異性血管平滑肌細(xì)胞Runx2基因敲除的小鼠能部分抑制血管鈣化；Msx2基因是同源基因Msh家族成員，在骨形成和成骨細(xì)胞分化過程中發(fā)揮重要作用，Msx2的大量表達(dá)可以引起下游的另一個(gè)骨轉(zhuǎn)錄因子OSX表達(dá)增加；OSX是由Nakashima等[10]發(fā)現(xiàn)的成骨細(xì)胞分化終末期的一種重要的特異性轉(zhuǎn)錄因子，只在發(fā)育的骨組織中特異性表達(dá)，是骨礦化過程中所必需的轉(zhuǎn)錄因子，OSX自身的突變或缺失也可導(dǎo)致骨礦化的遲滯或停止。這些成骨細(xì)胞核特異性轉(zhuǎn)錄因子在VSMCs中的表達(dá)增加后可促進(jìn)許多骨基質(zhì)成分的表達(dá)，如I型膠原、OC、OP以及堿性磷酸酶（ALP）等的表達(dá)。I型膠原能夠促進(jìn)鈣化結(jié)節(jié)的形成加速，增加鈣的侵入，OC和OP均是骨基質(zhì)中調(diào)節(jié)礦化的非膠原蛋白，而ALP是早期調(diào)節(jié)骨礦化的關(guān)鍵酶，其升高提示存在高的骨形成率[5]。這些基質(zhì)蛋白表達(dá)增加后可作為其后礦化的核心，使鈣鹽和骨基質(zhì)蛋白沉積于動(dòng)脈中層（圖1）。

3.2 高磷誘導(dǎo)VSMCs表型轉(zhuǎn)化的機(jī)制臨床研究證實(shí)，循環(huán)中高磷是血管鈣化的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)血清磷高于6.5 mg/dl時(shí)能夠顯著地增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，并增加ESRD患者的死亡率[11]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[12]，7/8腎切除CKD小鼠飼以高磷飲食8周后，主動(dòng)脈中層有鈣鹽沉積。

體外研究發(fā)現(xiàn)[13]，無機(jī)磷（P的濃度＞1.4mmol/L）對VSMCs周圍基質(zhì)礦化具有劑量依賴性。此種效應(yīng)依賴于細(xì)胞外高磷能夠激活VSMCs細(xì)胞膜上的III型鈉-磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)通道（NPC）中的Pit-1，增加磷在細(xì)胞內(nèi)的水平，繼而誘導(dǎo)Runx2/Cbfα1等核轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，啟動(dòng)血管鈣化過程的發(fā)生。當(dāng)將NPC抑制劑磷甲酸（PFA）與VSMCs共培養(yǎng)時(shí)，VSMCs對細(xì)胞外磷的攝取受到抑制，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的磷減少，繼而影響Runx2/Cbfα1表達(dá)的啟動(dòng)，從而預(yù)防鈣化的發(fā)生。近期研究表明[14]，高磷環(huán)境下的VSMCs以及高磷飲食的尿毒癥大鼠主動(dòng)脈組織中，Klf4因子的mRNA及蛋白的表達(dá)明顯增高，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)VSMCs中的Klf4因子在高磷誘導(dǎo)下能夠結(jié)合到骨轉(zhuǎn)錄因子的啟動(dòng)子區(qū)域，調(diào)節(jié)VSMCs成骨基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)成骨細(xì)胞相關(guān)蛋白表達(dá)增加。因此，在高磷環(huán)境下，經(jīng)過膜通道轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入VSMCs內(nèi)的磷通過啟動(dòng)成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)促使VSMCs向成骨樣表型轉(zhuǎn)化。

圖1 動(dòng)脈中層鈣化的發(fā)生過程

關(guān)于高磷如何啟動(dòng)和調(diào)控VSMCs成骨調(diào)節(jié)和生物礦化程序的關(guān)鍵細(xì)胞內(nèi)信號途徑，目前僅有部分報(bào)道。我們研究發(fā)現(xiàn)高磷能夠活化VSMCs內(nèi)轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β，并上調(diào)其I型受體（TβRI）的表達(dá)，TGF-β1的中和抗體能明顯拮抗高磷對VSMCs的生物學(xué)效應(yīng)，提示TGF-β1直接介導(dǎo)了細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化過程[15]。Julio M等證實(shí)在培養(yǎng)的VSMCs中，高磷通過活化Wnt/β-catenin信號通路增加Runx2/ Cbfα1表達(dá)，促進(jìn)VSMCs向成骨樣細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化；而活化帕立骨化醇通過抑制VSMCs內(nèi)Wnt/β-catenin信號通路的活化，抑制高磷誘導(dǎo)的Runx2表達(dá)從而阻止細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化[16]。體內(nèi)研究表明[12]，在高磷飲食誘導(dǎo)尿毒癥大鼠血管鈣化的晚期，分析主動(dòng)脈組織中的基因發(fā)現(xiàn)，Wnt拮抗劑——分泌性Frizzled相關(guān)蛋白1、2、4（sFRP1、sFRP2和sFRP4）均上調(diào)，表面上看這似乎與以往認(rèn)為的Wnt信號促進(jìn)鈣化的觀點(diǎn)相矛盾，然而它也提示，升高的sFRPs很可能是防御機(jī)制的一種表現(xiàn)，目的是減弱或阻斷過度活躍的Wnt信號，進(jìn)而減少動(dòng)脈壁的礦化以避免血管鈣化的進(jìn)一步發(fā)展。近期一項(xiàng)研究[17]發(fā)現(xiàn)高磷可以通過增加線粒體膜電位而促進(jìn)線粒體活性氧（ROS）的產(chǎn)生增加，進(jìn)而活化致炎轉(zhuǎn)錄因子NF-κB信號通路，促進(jìn)收縮表型的VSMCs向成骨樣細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，促進(jìn)血管鈣化的發(fā)生。此外，ERK信號通路、P38/MAPK信號通路也參與磷所誘導(dǎo)VSMCs表型轉(zhuǎn)化的過程，具體機(jī)制有待進(jìn)一步闡明[18]。

3.3 VSMCs表型轉(zhuǎn)化的抑制因素在CKD環(huán)境下促鈣化動(dòng)力因素與抑制鈣化因素不平衡的綜合結(jié)果也是血管鈣化發(fā)生的原因之一。促進(jìn)鈣化因素有：年齡、鈣磷代謝紊亂、糖尿病、炎癥以及透析年齡等。抑制因素有：胎球蛋白（Fetuin A）、基質(zhì)GLA蛋白（MGP）、骨保護(hù)素（OPG）、骨形成蛋白-7（BMP-7）、焦磷酸鹽、骨橋蛋白等。其中Fetuin A、MGP以及OPG等不僅能抑制鈣磷沉積還能抑制VSMCs表型轉(zhuǎn)化[5]。Fetuin A是一種糖化蛋白，主要由肝臟合成和分泌進(jìn)入循環(huán)，聚集于骨骼中，為細(xì)胞外鈣調(diào)節(jié)蛋白，能與鈣磷形成高分子量復(fù)合物，抑制過飽和的鈣磷鹽沉積；此外，F(xiàn)etuin A分子的氨基末端存在與TGF-β II受體相似的序列，可與TGF-β結(jié)合抑制VSMCs向成骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，避免鈣化進(jìn)展。Ketteler等[19]報(bào)道尿毒癥患者血清Fetuin A普遍降低的，且低Fetuin A與透析患者心血管死亡率和全因死亡率增加相關(guān)。MGP在血管中主要由VSMCs 產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，含有5個(gè)維生素K依賴性的谷氨酸殘基，是一種維生素K依賴性蛋白。維生素K能促使MGP的谷氨酸殘基轉(zhuǎn)變成羧基化谷氨酸殘基，羧基化能使MGP蛋白發(fā)揮生理活性，抑制VSMCs的表型轉(zhuǎn)化，并且抑制VSMCs與基質(zhì)囊泡的鈣鹽相結(jié)合，從而抑制血管鈣化進(jìn)展。華法林是雙香豆素類，能夠抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶的活性從而阻斷還原型維生素K的生成，影響MGP羧基化反應(yīng)；尿毒癥大鼠應(yīng)用治療劑量華法林后能夠顯著減少體內(nèi)MGP水平并加重大動(dòng)脈鈣化[20]。OPG是腫瘤壞死因子受體超家族成員，不但能抑制VSMCs表型轉(zhuǎn)化，還能夠抑制動(dòng)脈組織ALP活性，抑制鈣化進(jìn)展[2,4,5]。隨著慢性腎臟病的進(jìn)展，營養(yǎng)狀況、鈣磷紊亂、炎癥狀態(tài)等情況加重，這些鈣化抑制蛋白消耗增多和表達(dá)不斷下降。因此，促進(jìn)VSMCs表型轉(zhuǎn)化因素的增強(qiáng)與細(xì)胞主動(dòng)防御機(jī)制的削弱導(dǎo)致慢性腎臟病患者的血管鈣化進(jìn)行性加重。

4 血管平滑肌細(xì)胞的凋亡

基質(zhì)囊泡是由增殖的軟骨細(xì)胞或骨細(xì)胞漿膜形成的獨(dú)立于細(xì)胞外的細(xì)胞器?；|(zhì)囊泡的膜富含類脂并具有很高的ALP活性，可水解基質(zhì)中多種磷酸酯，使無機(jī)磷濃度升高；囊泡中富含絲氨酸磷酯，具有富集鈣離子生成無定形磷酸鈣并進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為磷灰石的作用。胚胎骨、軟骨及牙本質(zhì)中的礦物都是通過基質(zhì)囊泡在細(xì)胞外形成的。

近來研究發(fā)現(xiàn)，VSMCs發(fā)生凋亡或壞死后的降解產(chǎn)物—基質(zhì)囊泡，是血管鈣化的始動(dòng)環(huán)節(jié)或起始點(diǎn)[21,22]。VSMCs來源的基質(zhì)囊泡是礦化競爭的一種方式，目的是減少細(xì)胞內(nèi)過多的鈣負(fù)荷帶來的細(xì)胞毒性損傷，在正常機(jī)體血管壁中，這些囊泡會(huì)被吞噬細(xì)胞及時(shí)吞噬并降解，不會(huì)引起動(dòng)脈中層礦化。但在CKD狀態(tài)下，各種致鈣化因素的刺激導(dǎo)致VSMCs受損后，含有很高ALP活性的囊泡從活的或者即將死亡的VSMCs中釋出，形成堿性鈣磷沉積的微環(huán)境，增加羥基磷灰石沉積，同時(shí)基質(zhì)囊泡還能結(jié)合細(xì)胞外的基質(zhì)蛋白如OC、OP、I型膠原等從而啟動(dòng)血管鈣化過程[23,24]。

Shroff RC等[25]報(bào)道透析相關(guān)因素如血流動(dòng)力學(xué)改變等會(huì)增加患者血管壁VSMCs凋亡，凋亡小體形成后使得這些部位血管壁ALP活性明顯增高形成易于鈣化沉積微環(huán)境，囊泡增多后還可以富集大量鈣離子，高鈣反過來又加重細(xì)胞凋亡，并減少基質(zhì)囊泡中鈣抑制物如MGP和Fetuin-a 的水平，如此惡性循環(huán)加重血管鈣化。體外研究表明[26]，在培養(yǎng)的人VSMCs中，高磷能夠影響VSMCs線粒體的代謝途徑從而促進(jìn)VSMCs凋亡；而HMG-CoA抑制劑他汀類藥物能夠緩解高磷所誘導(dǎo)的凋亡從而部分抑制鈣化。臨床研究顯示，透析后患者橈動(dòng)脈中膜存在VSMCs凋亡小體，且凋亡發(fā)生在血管鈣化之前，用他汀類藥物干預(yù)后能夠抑制凋亡并緩解鈣化程度[5,19]。因此，高磷、高鈣、血液透析都能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并加重血管鈣化，但具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

5 血管平滑肌細(xì)胞的自噬

自噬是細(xì)胞利用溶酶體降解自身受損的細(xì)胞器和大分子物質(zhì)的過程，是真核細(xì)胞特有的生命現(xiàn)象。它是對外源性刺激（營養(yǎng)缺乏、低氧、氧化應(yīng)激、感染等）的適應(yīng)性反應(yīng)，可作為一種防御機(jī)制清除受損的細(xì)胞器以及代謝產(chǎn)物等，它作為一種細(xì)胞死亡程序誘導(dǎo)細(xì)胞主動(dòng)性死亡[27]。

有關(guān)VSMCs自噬參與血管鈣化的報(bào)道還比較少。Somers P等發(fā)現(xiàn)早期主動(dòng)脈瓣退行性變時(shí)，平滑肌細(xì)胞發(fā)生自體吞噬死亡后會(huì)釋放很多基質(zhì)囊泡，并趨化炎癥因子，啟動(dòng)鈣化程序。而近期王憲等報(bào)道，用3-MA以及Atg5 siRNA等自噬抑制物能夠增加高磷所誘導(dǎo)的人VSMCs的鈣化，用VPA等自噬刺激物反而緩解VSMCs鈣鹽沉積。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)腺嘌呤所誘導(dǎo)的CKD大鼠血管鈣化的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)也證實(shí)了自噬能夠部分緩解高磷所誘導(dǎo)的大動(dòng)脈中層鈣化。研究者[29]認(rèn)為VSMCs的自噬能自身部分拮抗磷所誘導(dǎo)的血管鈣化。因此，適當(dāng)?shù)淖允珊芸赡苁荲SMCs應(yīng)對高磷等致鈣化因素的一種細(xì)胞自我保護(hù)性機(jī)制，而過多自噬則可能導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。VSMCs自噬與血管鈣化的關(guān)系仍有很大爭議，待進(jìn)一步研究來闡明。

綜上所述，動(dòng)脈的中層血管鈣化是引起慢性腎臟病患者心血管事件高發(fā)的重要因素，其中，VSMCs的病理改變是慢性腎臟病血管鈣化的核心問題。多種機(jī)制，如凋亡、自噬、表型改變等均參與了CKD血管鈣化的進(jìn)展，隨著對VSMCs凋亡、自噬、表型轉(zhuǎn)化等調(diào)控作用和分子機(jī)制研究的不斷深入，對CKD患者血管鈣化的防治可提供新的思路以及新靶點(diǎn)，對于降低心血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后具有重要意義。

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R543.5

A

1674-4055(2015)04-0563-03

2015-04-08）

（責(zé)任編輯：張靈）

江蘇省自然基金項(xiàng)目(BK2012870)

210003 南京,南京醫(yī)科大學(xué)無錫二院(孫旦芹,宋丹);南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院(孫旦芹,楊俊偉,何偉春)

楊俊偉,E-mail:jwyang_nj1980@hotmail.com

10.3969/j.1674-4055.2015.04.47