新型多氟芳烴-并H-吡唑并［5，1-a］異喹啉衍生物的合成*

肖 潛

(韓山師范學(xué)院化學(xué)系，廣東 潮州 521041)

吡咯并異喹啉化合物以及吡唑并吡咯化合物是雜環(huán)化合物中重要的一類衍生物，具有廣泛的生物活性，如抗病毒［1］、抗腫瘤［2］和抗菌［3］等。近期，有研究表明，吡唑并異喹啉衍生物對(duì)CDC25B，TC-PTP和PTP-1B有良好的活性抑制作用［4］。多氟芳烴因其獨(dú)特的化學(xué)性質(zhì)［5］也深受藥物化學(xué)工作者的高度重視。在此基礎(chǔ)上，我們［6］曾以2-取代乙炔基取代苯甲醛腙和多氟芳烴為原料高效便捷地構(gòu)建了含多氟芳烴-并H-吡唑并［5，1-a］異喹啉骨架化合物。

基于多樣性導(dǎo)向合成的理念，為了尋找先導(dǎo)化合物及新的活性物質(zhì)，本文以2-取代乙炔基取代苯甲醛腙(1a～1f)和多氟芳烴為原料，采用一鍋法串聯(lián)反應(yīng)合成7種新型的含多氟芳烴的異喹啉骨架化合物(2a～2e，3d，3e和4f，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，19F NMR和HR-ESI-MS表征。

2～4的合成，為新藥的開(kāi)發(fā)研究提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和理論依據(jù)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

WRS-2型熔點(diǎn)儀(溫度未校正);JEOL JNMECA-400(400M Hz)型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Finnigan MAT 8430型高分辨質(zhì)譜儀。所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)1a～1f的合成通法

在反應(yīng)瓶中依次加入取代2-取代乙炔基取代苯甲醛5 mmol，對(duì)甲苯磺酰肼(H2NHNTs)5 mmol，乙醇50 mL及幾滴濃鹽酸，攪拌下于室溫反應(yīng)至終點(diǎn)。過(guò)濾，濾餅用乙醇重結(jié)晶得無(wú)色透明晶體1a ～1f。

(2)2～4的合成(以2a為例)

在反應(yīng)瓶中加入2-苯基乙炔基-5-氯苯甲醛腙(1a)122.4 mg(0.3 mmol)，三氟甲磺酸銀7.7 mg 及二氯乙烷 0.6 mL，攪拌下于60℃反應(yīng)1 h。加入碳酸銫173.6 mg(0.9 mmol)，五氟苯(2)126.0 mg(0.75 mmol)及 DMF 1.0 mL，于60℃反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC跟蹤)。過(guò)濾，旋干濾液后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=100∶1］純化得白色固體2a。

用類似的方法合成白色固體2b～2d;用2-三氟甲基-1，3，5，6-四氟苯替代五氟苯，用類似的方法合成白色固體3d 和3e;用 2-氰基-1，3，5，6-四氟苯替代五氟苯，用類似的方法合成白色固體4f。

2a:收率 58%，m.p.255.4 ℃ ～256.1 ℃;1H NMR δ:8.94 ～8.92(m，1H)，7.93(s，1H)，7.86(d，J=8.2 Hz，1H)，7.57 ～7.53(m，6H);19F NMR δ:－135.77(s，1F)，－155.35(d，J=23.2 Hz，1F)，－156.21(d，J=23.2 Hz，1F)，－163.89(d，J=23.2 Hz，1F);HR-ESI-MS m/z:Calcd for C21H9N2F4Cl{［M+H］+}401.046 3，found 401.044 4。

2b:收率 47%，m.p.174.5 ℃ ～175.1 ℃;1H NMR δ:8.55(s，1H)，7.71(d，J=8.2 Hz，1H)，7.48(d，J=7.7 Hz，1H)，7.31 ～7.26(m，1H)，3.30(t，J=7.5 Hz，2H)，2.62(s，3H)，1.94 ～ 1.91(m，2H)，1.59 ～ 1.53(m，2H)，1.04(t，J=7.3 Hz，3H);19F NMR δ:－ 136.53(d，J=36.1 Hz)，－156.30(d，J=35.1 Hz)，－156.73(d，J=35.0 Hz)，－166.69(t，J=18.1 Hz);HR-ESI-MS m/z:Calcd for C20H16N2F4{［M+H］+}361.132 2，found 361.132 0。

Scheme 1

2c:收率 41%，m.p.246.4 ～246.9 ℃;1H NMR δ:8.64(s，1H)，7.69(d，J=7.7 Hz，1H)，7.47(d，J=8.0 Hz，1H)，7.10(s，1H)，2.94 ～2.88(m，1H)，2.61(s，3H)，1.31 ～1.29(m，2H)，0.98 ～ 0.96(m，2H);19F NMR δ:－135.65(s，1F)，－156.73(d，J=23.2 Hz，1F)，－157.53(d，J=23.2 Hz，1F)，－166.01(d，J=23.2 Hz，1F);HR-ESI-MS m/z:Calcd for C19H12N2F4{［M+H］+}345.100 9，found 345.101 0。

2d:收率 52%，m.p.233.7 ℃ ～234.3 ℃;1H NMR δ:8.88 ～ 8.87(m，1H)，7.47 ～ 7.45(m，2H)，7.08(s，1H)，2.98 ～2.95(m，1H)，1.35 ～ 1.32(m，2H)，1.01 ～ 0.99(m，2H);19F NMR δ:－110.67(s，1F)，－136.42(d，J=23.2 Hz，1F)，－156.35(d，J=34.8 Hz，1F)，－156.70(d，J=23.2 Hz，1F)，－165.21(d，J=23.2 Hz，1F);HR-ESI-MS m/z:Calcd for C18H9N2F5{［M+H］+}349.075 9，found 349.074 4。

3d:收率 58%，m.p.213.1 ℃ ～213.5 ℃;1H NMR δ:8.90 ～ 8.87(m，1H)，7.48 ～ 7.46(m，2H)，7.14(s，1H)，2.99 ～2.92(m，1H)，1.37 ～ 1.35(m，2H)，1.02 ～ 1.00(m，2H);19F NMR δ:－55.69(s，3F)，－110.14(s，1F)，－127.44(t，J=23.2 Hz，1F)，－137.12(d，J=23.2 Hz，1F)，－151.04(d，J=23.2 Hz，1F);HR-ESI-MS m/z:Calcd for C19H9N2F7{［M+H］+}399.072 7，found 399.072 4。

3e:收率 40%，m.p.248.4 ℃ ～248.7 ℃;1H NMR δ:8.73(s，1H)，7.94 ～7.92(m，2H)，7.82(d，J=7.9 Hz，1H)，7.58 ～7.57(m，5H)，2.66(s，3H);19F NMR δ:－55.63(d，J=23.2 Hz，3F)，－127.20(t，J=23.2 Hz，1F)，－136.36(s，1F)，－ 151.32(d，J=23.2 Hz，1F);HR-ESI-MS m/z:Calcd for C23H12N2F6{［M+H］+}431.097 7，found 431.097 7。

4f:收率 45%，m.p.172.4 ℃ ～172.8 ℃;1H NMR δ:8.72(s，1H)，7.88 ～ 7.87(m，1H)，7.73 ～7.70(m，2H)，7.42(s，1H)，3.31(t，J=7.4 Hz，2H)，1.97 ～1.90(m，2H)，1.60 ～1.57(m，2H)，1.05(t，J=7.3 Hz，3H);19F NMR δ:－119.08(d，J=20.5 Hz，1F)，－135.59(t，J=18.7 Hz，1F)，－ 145.15(d，J=17.4 Hz，1F);HR-ESI-MS m/z:Calcd for C20H14N3F3{［M+H］+}354.121 3，found 354.121 7。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)機(jī)理

首先，在三氟甲磺酸銀的作用下，1發(fā)生分子內(nèi)的環(huán)化得到異喹啉氮氮葉立德A;之后，多氟芳烴在強(qiáng)堿的作用下生成多氟苯炔中間體;兩者發(fā)生［3+2］環(huán)化后得到中間體B;最后，在強(qiáng)堿的作用下B芳構(gòu)化，得到目標(biāo)產(chǎn)物3(Scheme 2)。

Scheme 2

多氟芳烴2，3，5，6-四氟吡啶和2，4，5-三氟硝基苯與1f不能適用于該反應(yīng)，未能獲得目標(biāo)化合物，可能是由于在該條件下無(wú)法生成苯炔中間體所致。

2.2 結(jié)構(gòu)表征

以4f為例。在1H NMR譜圖中，苯環(huán)上的氫出現(xiàn)在 δ 8.72～7.42，與苯環(huán)相連的亞甲基上的兩個(gè)氫以三重峰出現(xiàn)在δ 3.31，其余兩個(gè)亞甲基以多重峰出現(xiàn)在 δ 1.97～1.57，而甲基則以三重峰出現(xiàn)在δ 1.05。在19F NMR譜圖中出現(xiàn)三個(gè)峰積分均為1∶1∶1，與化合物結(jié)構(gòu)相符。ESI-HRMS譜圖出現(xiàn)分子離子峰，與數(shù)據(jù)吻合。

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