蓽茇的藥理作用與毒性作用研究概述

喬佛曉 禹玉洪 李燕

蓽茇(派珀茇)，是一種庭院種植的藤類開花水果，它通常經(jīng)干燥后用作香料。蓽茇是天葵的近親，有黑色、綠色或白色的果實，它們具有相似的辛辣味。蓽茇中的生物堿—胡椒堿是其產(chǎn)生辛辣味的主要成分。蓽茇具有增強食欲，驅(qū)逐胃腸中氣體的作用［1］。

蓽茇的入藥部位是干燥近成熟或成熟果穗，味辛大溫，無毒，歸胃、大腸經(jīng)。溫中散寒，下氣止痛，為鎮(zhèn)痛健胃藥，用于胃寒引起的腹痛、嘔吐酸水、腹瀉、冠心病、心絞痛、神經(jīng)性頭痛及牙痛等。溫中下氣、補腰腳、殺腥氣、消食、除胃冷、陰疝和胸腹痛。治霍亂冷氣、心痛血氣、水瀉虛痢、嘔吐反酸、產(chǎn)后瀉痢，與阿魏合用更好。與訶子、人參、桂心、干姜合用治臟腑虛冷腸鳴、又治頭疼、鼻塞、壓痛。

蓽茇價格低廉，容易獲得，并且現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明其對多種疾病如癌癥、炎癥、抑郁癥、糖尿病、肥胖癥有效，且對外界因素誘導(dǎo)的肝毒性具有保護(hù)作用［2］。本文主要綜述了蓽茇在藥學(xué)和藥理學(xué)中研究的最新進(jìn)展。

這篇綜述的文獻(xiàn)來自期刊圖書館和網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫，搜索引擎，網(wǎng)站［3-6］和書籍。

1 主要成分

蓽茇果實中含有大量的生物堿和相關(guān)化合物，其中最豐富的是胡椒堿、其次為甲基胡椒堿、蓽茇環(huán)堿(pipernonaline)、胡椒亭堿(piperettine)、細(xì)辛素(asarinine)、異丁基酰胺生物堿墻草堿(pellitorine)、蓽茇十一碳三烯哌啶(piperundecalidine)、蓽茇明寧堿(piperlongumine)、蓽茇寧(piperlonguminine)、假蓽茇酰胺A(retrofractamide A)、pergumidiene、brachystamide-B、二甲氧基蓽茇明堿二聚體(desmethoxypiplartine)、N-異丁基癸二烯酰胺(Nisobutyldeca-dienamide)、brachyamide-A、brachystine、

胡椒酰胺(pipercide)、piperderidine、蓽茇酰胺(longamide)、蓽茇壬三烯哌啶(dehydropipernonaline)、哌啶、四氫胡椒堿。蓽茇根中含有胡椒堿、蓽茇酰胺(pipererlongumine)、四羥基蓽茇明寧堿(tetrahydropiperlongumine)、三甲肉桂酰哌啶和蓽茇寧。新發(fā)現(xiàn)的化學(xué)成分有1-(3，4-亞甲二氧苯基)-1E-十四碳烯(1-(3'，4'-methylenedioxyphenyl)- 1E-tetra decene)、3-(γ3，4'-甲叉二氧基苯基)-丙烯醛(3-(3'，4'-methylenedioxophenyl)-pro penal)、胡椒酸(piperoic acide)等［1-2］。本文綜述了蓽茇的主要成分生物堿類及木質(zhì)素、酯類、揮發(fā)油類、有機酸類的相關(guān)成分，對胡椒堿成分的詳細(xì)了解有利于對中藥蓽茇的應(yīng)用價值的開發(fā)研究。

1.1 木脂素類

蓽茇果實中主要的木脂素類成分有:芝麻素(sesamin)、pulviatilol、辛夷脂素(fargesin)［1-2］。

1.2 酯類

蓽茇果實中的主要酯類成分有十三烷基-雙氫-香豆素(tridecyl-dihydro-p-coumarate)、反式香豆素二十烷酯(eicosanyl-(E)-p-coumarate)和順式-十八碳烯酸-丙三醇單酯(Z-12-octadecenoic-glycerol-monoester)［1-2］。

1.3 揮發(fā)油類

蓽茇果實揮發(fā)油中含有多種成分。除揮發(fā)性的胡椒堿外，另外三種主要成分分別是:石竹烯(caryophyllene)、十五烷(pentadecane)(這兩種化合物的含量大約為17.8%)和bisaboline (含量為11%)。其它化合物有側(cè)柏酮(thujone)，異松油烯(terpinolene)，姜烯(zingiberene)，對傘花烴(p-cymene)，對甲氧苯乙酮(p-methoxyacetophenone)，二氫香芹醇(dihydrocarveol)和維生素A 及E［1-2］。

1.4 有機酸類

蓽茇中的主要有機酸類:棕櫚酸(palmitic acid)和四氫胡椒酸(tetrahydro piperic acid)［1-2］。關(guān)于其它化合物的報道如表1所示［7-16］。

表1 蓽茇中所含有機酸類化合物

2 藥理學(xué)作用現(xiàn)代研究

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，蓽茇具有抗癌、保肝、抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、擴張冠狀動脈血管、抗菌、抗血小板、抗生育、抗高血脂、減肥、止痛、殺蟲、輻射防護(hù)、抑制黑色素生成、保護(hù)心肌、抗抑郁、抗真菌、抗阿米巴等藥理學(xué)作用。本文全面綜述了蓽茇的藥理學(xué)作用，有助于對其藥用價值的進(jìn)一步研究與開發(fā)。

2.1 抗氧化作用

蓽茇根的石油醚提取物和胡椒堿均可以降低脂質(zhì)過氧化水平并維持谷胱甘肽含量［17］。谷胱甘肽是體內(nèi)主要的自由基清除劑。谷胱甘肽可以保護(hù)血紅蛋白不受過氧化氫、自由基等氧化從而使它持續(xù)正常發(fā)揮運輸氧的能力;抑制乙醇侵害肝臟所產(chǎn)生的脂肪肝;對于放射線、放射性藥物所引起的白細(xì)胞減少等癥狀，有強有力的保護(hù)作用;能與進(jìn)入人體的有毒化合物、重金屬離子或致癌物質(zhì)等相結(jié)合，并促進(jìn)其排出體外，起到中和解毒作用。谷胱甘肽不僅能消除人體自由基，還可以提高人體免疫力。說明蓽茇根提取物具有抗氧化作用。

2.2 抗腫瘤作用

文獻(xiàn)報道蓽茇提取物(10 毫克/劑量/動物)和胡椒堿(1.14 毫克/劑量/動物)均可以抑制道爾頓腹水瘤在小鼠體內(nèi)的進(jìn)程，延長小鼠壽命［18］。250 μg/ mL胡椒堿對道爾頓淋巴瘤腹水和埃利希腹水癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性［19］。胡椒堿和蓽茇提取物在體內(nèi)外均對道爾頓腹水瘤具有抑制作用，然而對于其抑制腫瘤生長的機制還沒有報道，還需要做進(jìn)一步研究。

2.3 肝臟保護(hù)作用

研究者通過四氯化碳誘導(dǎo)嚙齒類動物急性肝損傷模型，并從形態(tài)學(xué)、生物化學(xué)和肝組織切片幾個方面考察蓽茇果實提取物的肝保護(hù)作用。結(jié)果表明蓽茇提取物可以通過抑制肝臟纖維化刺激肝臟再生，而對肝臟的急性損傷和肝硬化沒有保護(hù)作用。胡椒堿則在體內(nèi)和體外均對叔丁基過氧化氫和四氯化碳誘導(dǎo)的肝損傷及肝毒性具有保護(hù)作用［20-21］。

2.4 抗炎、止痛及免疫調(diào)節(jié)

蓽茇果實水煎液對交叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠水腫具有顯著的抗炎作用［15，22］。蓽茇根粉末水懸液(200、400 及800 mg/kg)灌胃給予小鼠或大鼠評價它的止痛作用。在大鼠中評價動物對熱刺激的反應(yīng)時間，在小鼠中評價其對化學(xué)刺激的扭體數(shù)。400 及800 mg/kg的蓽茇粉末與非甾體類抗炎藥的止痛作用相似。40 mg/kg 的布洛芬及800 mg/kg 的蓽茇粉均可以使化學(xué)刺激的扭體指數(shù)降低50%。各劑量條件下的蓽茇根粉可使大鼠熱刺激的反應(yīng)時間降低6%，而噴他佐辛則可以100%抑制小鼠對熱刺激的反應(yīng)。這些結(jié)果說明蓽茇具有微弱的阿片類而不是非甾體類抗炎藥的止痛劑［23］。小鼠凝血效價、巨噬細(xì)胞遷移指數(shù)和吞噬指數(shù)實驗表明蓽茇果實具有特異性和非特異性的免疫調(diào)節(jié)作用。將蓽茇水煎劑應(yīng)用于腸蘭伯氏鞭毛蟲感染的小鼠，發(fā)現(xiàn)其具有激活巨噬細(xì)胞的作用，并可以增加巨噬細(xì)胞的遷移指數(shù)和吞噬指數(shù)，說明其具有免疫調(diào)節(jié)作用［24］。炎癥是十分常見而又重要的基本病理過程，體表的外傷感染和各器官的大部分常見病和多發(fā)病(如癤、癰、肺炎、肝炎、腎炎等)都屬于炎癥性疾病。而蓽茇果實具有抗炎、止痛及增強免疫調(diào)節(jié)作用。因此，科研工作者可以展開其對于炎癥性及相關(guān)疾病的治療作用研究。

2.5 抗菌、抗阿米巴及殺蟲作用

蓽茇的石油醚提取物和乙酸乙酯提取物對多種微生物具有抑制作用［25］。研究表明蓽茇果實在體外具有抑制痢疾阿米巴病原蟲作用，并且對體內(nèi)實驗性盲腸阿米巴病原蟲感染也具有保護(hù)作用。蓽茇果實的乙醇提取物及胡椒堿對大鼠感染阿米巴的有效率分別為90%和40%［26］。蓽茇乙醇提取物可以劑量依賴性的殺滅埃及伊蚊(出血熱及出血熱病菌攜帶者)。并且蓽茇乙醇提取物局部用藥后對母蚊具有殺滅作用［27］。蓽茇的乙醇提取物具有抗伊蚊幼蟲的作用［11，28］。因此，蓽茇具有抗痢疾，抑制出血熱及其它傳染性疾病傳播的潛在作用。

2.6 抗血小板聚集、抗高血脂、舒張冠狀動脈及心臟保護(hù)作用

用家兔清洗血小板實驗評價從蓽茇果實中提取的四種生物堿類提取物胡椒堿酸銨、蓽茇環(huán)堿、蓽茇十八碳三烯哌啶及蓽茇酰胺的抗血小板作用。結(jié)果表明四種生物堿均可以通過膠原、花生四烯酸和血小板激活因子而不是凝血酶，劑量依賴性的抑制家兔血小板聚集［29］。蓽茇果實乙醇提取物中的蓽茇酰胺、蓽茇環(huán)堿及胡椒堿是其主要的抗高血脂成分。它們在體內(nèi)具有明顯的抗高血脂作用，且與抗高血脂藥辛伐他汀的抗高血脂作用相當(dāng)［30］。蓽茇壬三烯哌啶是從蓽茇果實中分離出來的成分，并且具有誘導(dǎo)冠狀動脈舒張的作用［31］。在Wistar 大鼠體內(nèi)從生化改變、組織過氧化損傷和抗氧化劑水平幾個方面評價蓽茇甲醇提取物對阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性保護(hù)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn):給予阿霉素大鼠的心臟病理學(xué)組織出現(xiàn)退行性改變和細(xì)胞浸潤，而預(yù)先給予蓽茇甲醇提取物的大鼠再給予阿霉素后則可以減少這些病變的強度。說明，蓽茇甲醇提取物可以通過抗氧化降低阿霉素誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，并降低其心臟毒性［32］。根據(jù)蓽茇中生物堿的抗血小板聚集及抗高血脂作用，可以進(jìn)一步開發(fā)研究其用于心腦血管疾病的藥用價值。

2.7 抗糖尿病作用及減肥作用

蓽茇根水提物在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的大鼠糖尿病模型中具有抗糖尿病及抗高血脂的活性。研究者采用鏈脲佐菌素(50 mg/ kg.b.w)誘導(dǎo)Wistar 大鼠糖尿病模型。用空腹血糖水平來衡量葡萄糖氧化酶和過氧化物酶活性;糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、超低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白膽固醇來評價血清生化參數(shù);分別以谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶及堿性磷酸酶為肝功能生物標(biāo)記物，以血漿尿素水平及肌酐水平為腎功能生物標(biāo)記物評價蓽茇根水提物在糖尿病模型中的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)蓽茇根水提物(200 mg/kg)灌胃給藥6 小時后具有明顯的抗糖尿病活性。相同劑量給予糖尿病大鼠30 天后，給予蓽茇根水提物糖尿病大鼠的空腹血糖及異常糖尿病血脂與未經(jīng)治療的糖尿病大鼠相比均顯著降低;并且與未經(jīng)治療組相比，給予蓽茇根水提物可以提高糖尿病大鼠的肝腎功能。說明蓽茇根水提物不僅具有抗高血糖及高血脂的活性，還對糖尿病誘導(dǎo)的肝腎損傷具有保護(hù)作用［33］。

甘油二酯酰基轉(zhuǎn)移酶輔酶A 已成為肥胖癥的靶點。含有哌啶基團的化合物被認(rèn)為是甘油二酯?；D(zhuǎn)移酶輔酶A 的潛在抑制劑［34］。蓽茇中的主要成分生物堿中大多均含有哌啶基團，故蓽茇具有抑制肥胖的作用。因此，蓽茇不僅具有抗糖尿病的作用，并且還可以通過抑制肥胖的發(fā)生，對糖尿病的發(fā)病具有預(yù)防作用。

2.8 抗癲癇及抗抑郁作用

在小鼠中用戊四唑、士的寧及4-氨基吡啶制作癲癇模型，考察蓽茇水提物是否具有抗癲癇作用。結(jié)果表明250 mg/kg 和500 mg/kg 劑量組具有對抗戊四唑誘導(dǎo)的癲癇作用，而對士的寧及4-氨基吡啶誘導(dǎo)的癲癇沒有對抗作用。蓽茇水提物治療組小鼠大腦內(nèi)的γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)較模型組中的低，這清楚地證明了蓽茇水提物通過GABA 機制發(fā)揮其抗癲癇作用［35］。胡椒堿在毛果蕓香堿誘導(dǎo)的小鼠癲癇模型中具有抗癲癇作用。腹腔注射2.5、5、10 和20 mg/kg 胡椒堿30 分鐘后注射350 mg/kg 毛果蕓香堿，胡椒堿可以顯著延長首次癲癇發(fā)作潛伏期，并減少癲癇發(fā)作致死動物數(shù)，并且在阿托品與胡椒堿(2.5、10 mg/kg)聯(lián)合應(yīng)用組中的抗癲癇作用進(jìn)一步增加。地西泮(可以與GABA 受體結(jié)合，腹腔注射0.2 或0.5 mg/kg)與胡椒堿(1 或2 mg/kg)聯(lián)合用藥可以顯著延長毛果蕓香堿誘導(dǎo)的癲癇潛伏期，這說明胡椒堿的抗癲癇作用與GABA 能系統(tǒng)密切相關(guān)。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，胡椒堿的抗癲癇作用可以被氟馬西尼(苯二氮卓受體拮抗劑)阻斷。給予350 mg/kg毛果蕓香堿后未經(jīng)治療動物的紋狀體中多巴胺水平降低，二羥基苯乙酸和高香草酸水平升高，而給予毛果蕓香堿后經(jīng)胡椒堿治療動物紋狀體中的這些物質(zhì)沒有受到影響。而且胡椒堿可以顯著增加紋狀體內(nèi)的GABA、甘氨酸及?；撬崴?，還可以逆轉(zhuǎn)毛果蕓香堿誘導(dǎo)的腦內(nèi)及血清中亞硝酸鹽含量升高。在毛果蕓香堿誘導(dǎo)的癲癇動物模型中，海馬部位的腫瘤壞死因子(tumor necrosis factors，TNF)-α 陽性細(xì)胞數(shù)目增加，而在提前給予胡椒堿治療動物的海馬中卻沒有觀察到這種現(xiàn)象?？傊穳A的抗癲癇作用與其抗炎作用、抗氧化作用及誘導(dǎo)TNF-α 含量降低密切相關(guān)。

另外一項研究報道了在小鼠中胡椒堿對不同亞型興奮性氨基酸受體的拮抗作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胡椒堿可以顯著抑制在小鼠腦室內(nèi)注入閾劑量的紅藻氨酸誘導(dǎo)的癲癇，而對由L-谷氨酸、門冬氨酸和胍丁二酸誘導(dǎo)的癲癇沒有對抗作用。在腦室注入閾劑量(1 nmol)的紅藻氨酸(誘導(dǎo)慢性癲癇)前1 小時腹腔注射胡椒堿混懸液，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胡椒堿阻斷癲癇的ED50值(95%可信區(qū)間)是46(25 ～86)mg/kg［36］。另外，胡椒堿對抑制性氨基酸及對GABA 能系統(tǒng)的作用也參與其抗癲癇作用［37］。

另外胡椒堿可以顯著增加抗癲癇藥苯妥英的AUC(0～12h)(0 至12 小時平均血藥濃度時間曲線下面級)、Cmax(觀測到的峰濃度)、Ka(吸收速率常數(shù))，而對Kel(消除速率常數(shù))和tmax(觀測到的峰濃度所對應(yīng)的時間)沒有顯著影響。這些結(jié)果說明胡椒堿可以通過增加吸收的方式顯著提高苯妥英生物利用度［38］。因此，胡椒堿可以通過增加苯妥英的生物利用度而增強其抗癲癇作用。

此外，蓽茇果實乙醇提取物中的哌啶和胡椒堿是單胺氧化酶抑制劑，因此蓽茇果實還具有抗抑郁的藥理學(xué)作用［39］。

2.9 防輻射作用及抑制黑色素作用

研究者在瑞士小鼠中評價了蓽茇乙醇提取物的抗輻射作用，結(jié)果表明:該提取物可以使受輻射小鼠體內(nèi)的谷胱甘肽丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶及肝臟和血清中的脂質(zhì)過氧化水平升高。該提取物還可以恢復(fù)谷胱甘肽水平，為受輻射的動物提供防護(hù)作用［40］。蓽撥寧酰胺可以抑制由α-黑色素細(xì)胞-刺激素、3-異丁基-1-甲基黃嘌呤或原卟啉IX 誘導(dǎo)的B16黑色素瘤細(xì)胞黑色素產(chǎn)生。cAMP 蛋白結(jié)合原件是酪氨酸酶的一個關(guān)鍵激活因子，蓽茇寧可以通過它來調(diào)節(jié)黑色素因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，并抑制酪氨酸酶的表達(dá)來抑制黑色素產(chǎn)生［8］。蓽茇的防輻射及抑制黑色素生成作用，為其作為保健品的開發(fā)提供了依據(jù)。

3 蓽茇的安全性

在急性毒性實驗中，沒有發(fā)現(xiàn)胡椒堿有致死作用，并且在藥理藥效研究中給予受試動物3 ～5 mg/kg劑量條件下，沒有觀察到任何病態(tài)癥狀［41］。因為蓽茇廣泛用于烹飪和傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，一般假定在中等劑量下安全。單劑量口服(3 g/kg)和慢性毒性的動物實驗研究發(fā)現(xiàn)給藥90 天仍未發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)。從蓽茇果實中提取分離的主要有效成分胡椒堿、蓽茇環(huán)堿和蓽茇寧在小鼠中的LD50值分別為56.2 ±3.0 mg/kg、110.1 ±7.8 mg/kg 和115.3 ±9.5 mg/kg。

4 結(jié)論

蓽茇對多種疾病如癌癥、炎癥、抑郁癥、糖尿病、肥胖癥和肝毒性具有較好的療效。此外，蓽茇還具有抗感染、心臟保護(hù)及抗輻射所致的損傷作用，并且沒有看到關(guān)于蓽茇及其高劑量提取物的有關(guān)致死報道。因此，推斷蓽茇不僅對多種疾病有效，而且還安全無毒。蓽茇容易獲得、價格便宜、不良反應(yīng)少。因此，在本文收集的蓽茇的活性作用基礎(chǔ)上，可以科學(xué)地開展與之相關(guān)的其它藥理學(xué)活性研究。

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