川芎對(duì)血管性抑郁癥的腦保護(hù)作用

譚賽 黃世敬

川芎，原名“芎?”，為傘形科藁本屬多年生草本植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort.的干燥根莖，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，也有文獻(xiàn)記載出自《湯液本草》。性溫，味辛，歸肝、膽、心包經(jīng)，能溫通血脈，辛散氣滯，具有活血行氣、祛風(fēng)止痛之功效。現(xiàn)代研究表明，其主要成分包括生物堿、揮發(fā)油和有機(jī)酸等，廣泛應(yīng)用于心腦血管、神經(jīng)系統(tǒng)等疾病的治療，作用機(jī)理有抗血小板聚集、抗血栓、抗氧化、改善血液流變學(xué)等［1］。血管性抑郁癥(vascular depression，VD)為老年期血管相關(guān)性情感障礙性疾病，隨著人口老齡化和心腦血管疾病發(fā)病率增加，本病發(fā)病率明顯升高。川芎為治療VD 的常用中藥，本文對(duì)川芎在本病的防治研究中的腦保護(hù)作用及其相關(guān)機(jī)制綜述如下。

1 川芎活血護(hù)腦抗抑郁

VD 與腦血管病或血管危險(xiǎn)因素緊密相關(guān)，其概念由Alexooulos 等［2］在1997年首次提出，認(rèn)為腦血管障礙及其危險(xiǎn)因素會(huì)引起腦代謝及微小解剖學(xué)的變化，從而導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。近年研究進(jìn)一步證實(shí)抑郁癥與腦血管疾病存在緊密的聯(lián)系，嚴(yán)重影響其治療和預(yù)后。腦白質(zhì)損傷是VD 的主要病理學(xué)改變，目前研究認(rèn)為腦白質(zhì)損傷大多是由于慢性缺血引起［3］。通過核磁共振、腦組織病理學(xué)檢測等手段證實(shí)，血管性抑郁癥患者深部白質(zhì)區(qū)域多伴有缺血灶，紋狀體—蒼白球—丘腦—皮質(zhì)通路有腦血管損傷的跡象［4］。大腦長期的慢性缺血缺氧，使炎性介質(zhì)、氧自由基及興奮性氨基酸等物質(zhì)蓄積體內(nèi)產(chǎn)生毒性作用，誘導(dǎo)激活凋亡基因，腦白質(zhì)少突膠質(zhì)細(xì)胞變性壞死，最終導(dǎo)致腦白質(zhì)病變。川芎具有活血化瘀、行氣解郁作用，應(yīng)用于血管性抑郁癥，具有改善腦血流、保護(hù)腦組織抗缺血損傷，從而發(fā)揮抗抑郁作用［5-6］。

2 護(hù)腦抗抑郁作用機(jī)理

2.1 改善腦血流

腦白質(zhì)病變是血管性抑郁癥的主要病理改變，與腦缺血關(guān)系密切，腦缺血導(dǎo)致的組織慢性低灌注是腦白質(zhì)損傷的重要危險(xiǎn)因素。改善腦部微循環(huán)、增加腦血流量是減輕腦白質(zhì)損傷的首要手段。川芎嗪是川芎的主要有效成分之一，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪，它可以通過血腦屏障，改善腦循環(huán)障礙［6］。楊光田等［7］報(bào)道川芎嗪能使腦血流量顯著增加，對(duì)改善腦部微循環(huán)有明顯作用。其可能機(jī)制為阻止腦血管平滑肌內(nèi)鈣離子堆積，防止血管痙攣;抗血小板聚集，改善血液循環(huán);減輕腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，降低血管通透性。

2.2 調(diào)控凋亡基因的表達(dá)

腦缺血后，機(jī)體內(nèi)出現(xiàn)的凋亡誘導(dǎo)因素激活相關(guān)凋亡調(diào)控基因并啟動(dòng)細(xì)胞凋亡過程。凋亡調(diào)控基因的表達(dá)是腦白質(zhì)病變的直接原因。其中Bcl-2基因家族中Bcl-2、Bcl-x1 等抑制凋亡，Bax、Bcl-xs 等促進(jìn)凋亡;Caspase 半胱氨酸蛋白酶家族的表達(dá)是凋亡的標(biāo)志和凋亡過程的最終階段。朱曉琴等［8］采用川芎嗪注射液干預(yù)實(shí)驗(yàn)性腦缺血/再灌注模型，發(fā)現(xiàn)川芎嗪能上調(diào)Bcl-2 蛋白表達(dá)，下調(diào)Caspase-3蛋白表達(dá)，說明川芎嗪可能通過抑制腦缺血/再灌注損傷后細(xì)胞凋亡的機(jī)制，發(fā)揮對(duì)腦組織的保護(hù)作用。

2.3 抗自由基損傷

自由基損傷在血管性抑郁腦損傷中是一個(gè)重要的發(fā)病機(jī)制，也是導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的原因之一。正常情況下，細(xì)胞內(nèi)超氧化物歧化酶，谷胱甘肽過氧化物酶等可迅速清除自由基，使其處于平衡狀態(tài)。腦缺血缺氧使機(jī)體生成與清除自由基平衡失控，氧自由基及其相關(guān)代謝產(chǎn)物過量聚集，對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生多種毒性作用，并能激活caspase 基因，促進(jìn)Bax 表達(dá)，進(jìn)而啟動(dòng)細(xì)胞凋亡［9-10］。李朝輝等［11］采用雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎的方法建立慢性大鼠腦缺血模型，研究川芎提取物對(duì)慢性腦缺血大鼠認(rèn)知功能的影響，結(jié)果表明川芎提取物治療組大鼠Y 迷宮錯(cuò)誤反應(yīng)次數(shù)減少，丙二醛含量顯著下降，超氧化物歧化酶活性顯著升高，說明川芎提取物可能通過清除氧自由基，緩解腦缺血引起的腦白質(zhì)損傷，進(jìn)而改善認(rèn)知功能障礙。

2.4 降低免疫炎癥反應(yīng)

慢性缺血及應(yīng)激均可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫炎癥反應(yīng)。炎癥是腦缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞損傷的重要病理環(huán)節(jié)，同時(shí)也是導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的誘發(fā)因素。小膠質(zhì)細(xì)胞是腦白質(zhì)區(qū)的免疫活性細(xì)胞，完全活化的小膠質(zhì)細(xì)胞的效應(yīng)是雙向的［12］，既具有神經(jīng)營養(yǎng)作用，又具有神經(jīng)毒性作用。腦缺血缺氧后，小膠質(zhì)細(xì)胞通過分泌大量的細(xì)胞活性因子，如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-3、白細(xì)胞介素-6 等引起免疫炎癥反應(yīng)，加重細(xì)胞損傷，促進(jìn)凋亡的發(fā)生，并可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙［13］。凌婧等［14］采用線栓法建立大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷模型，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)川芎油能夠降低腦缺血再灌注損傷大鼠血漿中腫瘤壞死因子含量，提示川芎油可能通過降低免疫炎癥反應(yīng)以發(fā)揮腦組織保護(hù)作用。

2.5 降低氨基酸興奮性毒性

腦白質(zhì)氨基酸興奮性毒性是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的另一因素，另外可導(dǎo)致軸突損害，影響軸突的傳輸功能。楊永飛等［15］研究結(jié)果表明，丹參素、川芎嗪、丹參川芎嗪注射液均能不同程度降低永久性大腦中動(dòng)脈阻塞大鼠的神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分，降低興奮性氨基酸谷氨酸含量，降低腦含水量，減小腦梗死體積，并且能改善腦組織病理變化，但以丹參川芎嗪注射液組的效果最優(yōu)。此外，鄧常青等［16］研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯及其有效部位方均具有抗缺血性腦損傷的作用，可能機(jī)制為對(duì)抗EAA 的興奮毒性，改善神經(jīng)元的超微病理結(jié)構(gòu)，防止神經(jīng)元凋亡。由于以上研究為含有川芎的復(fù)方研究，化學(xué)反應(yīng)復(fù)雜，具體機(jī)制尚未明確，川芎在反應(yīng)中是否發(fā)揮主要作用不易確定。

2.6 調(diào)控核轉(zhuǎn)錄因子кB 表達(dá)

核錄因子кB(nuclear factor-kappa B，NF-кB)是一種具有多向轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)，參與免疫刺激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等，被認(rèn)為是炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的共同樞紐。姜炎等［17］實(shí)驗(yàn)研究川芎嗪對(duì)腦缺血再灌注后NF-кB 的影響，其結(jié)果顯示NF-кB蛋白再灌注6 小時(shí)后開始升高，1 天達(dá)到高峰，7 天恢復(fù)至基礎(chǔ)水平，證明川芎嗪可能通過抑制NF-кB激活，從而減輕腦損傷，起到保護(hù)作用。另有研究表明，腦缺血后NF-кB 的激活能夠發(fā)揮抗凋亡作用。Lee 和Seegers 等［18-19］研究則認(rèn)為NF-кB 具有雙向調(diào)節(jié)作用，既有抗凋亡作用又具有促凋亡作用。對(duì)于NF-кB 參與細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制目前尚有爭議，在腦缺血時(shí)是起保護(hù)作用還是促進(jìn)損傷仍不能確定。

2.7 促神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)

血管內(nèi)皮生長因子(vacular endothelial gronth factor，VEGF)是一種高度特異性的促血管新生因子，在改善腦慢性缺血方面起到重要的神經(jīng)保護(hù)作用。何俐等［20］研究發(fā)現(xiàn)大川芎丸可上調(diào)大鼠缺血腦組織中VEGF 表達(dá)，并能明顯改善缺血再灌注腦組織的損傷程度，推斷可能通過此機(jī)制起到腦保護(hù)作用。由于大川芎丸是一種以川芎和天麻為主要組成的中藥復(fù)方制劑，故川芎單味藥對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)作用以及作用效果仍有待進(jìn)一步研究。此外，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)也可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)，并與學(xué)習(xí)記憶能力有關(guān)。蔣麟［21］采用孤養(yǎng)與慢性應(yīng)激大鼠抑郁模型觀察越鞠丸對(duì)動(dòng)物模型BDNF 的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示越鞠丸的抗抑郁作用可能與增加BDNF 的表達(dá)有關(guān)。有實(shí)驗(yàn)報(bào)道，其主要抗抑郁活性成分可能主要存在與川芎、蒼術(shù)兩味藥中［22］，但由于中藥復(fù)方作用機(jī)制復(fù)雜，可能是多靶點(diǎn)作用的綜合效應(yīng)，故川芎對(duì)BDNF 的作用需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 總結(jié)與展望

VD 作為一種特定疾病概念，是危害嚴(yán)重的晚發(fā)性血管障礙性抑郁癥。中風(fēng)后抑郁癥以及伴有血管危險(xiǎn)因素者(如糖尿病、高血壓、高血脂癥、高皮質(zhì)醇血癥等)均屬于VD［23］。腦缺血及再灌注損傷是VD 腦損害的主要機(jī)制，腦白質(zhì)損傷是VD 的主要病理改變。本文從VD 缺血腦損傷角度歸納總結(jié)川芎的腦保護(hù)作用，主要包括改善腦血流、抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)三方面。其中，抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡包含調(diào)控凋亡基因的表達(dá)、抗自由基損傷、抗炎癥損傷和抑制免疫激活、降低氨基酸興奮性毒性、以及調(diào)控NF-кB 表達(dá)。

中藥川芎中發(fā)揮腦保護(hù)作用的成分主要以川芎嗪、川芎嗪揮發(fā)油等為主。但川芎嗪成分在川芎中含量極少，雖集中于這一成分的研究，但其在中藥中發(fā)揮的作用有待進(jìn)一步考證。除了單味川芎及其有效成分的研究外，還有川芎藥對(duì)在改善腦缺血方面的報(bào)道，如川芎與冰片［24-25］、川芎與丹參［26-27］、川芎與當(dāng)歸［28］、川芎與葛根［29］等，以及川芎復(fù)方如補(bǔ)陽還五湯、血府逐瘀湯、柴胡疏肝散、越鞠丸等對(duì)血管性抑郁癥防治的相關(guān)研究，其對(duì)腦組織的保護(hù)作用均優(yōu)于川芎單味藥的使用，但其具體作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究。在促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)方面還可從促進(jìn)神經(jīng)突觸重塑、保護(hù)神經(jīng)元的存活等角度進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。此外，大部分實(shí)驗(yàn)研究模型多以缺血為主，而對(duì)于抑郁癥的動(dòng)物模型還很少，不能確定川芎在改善抑郁行為及認(rèn)知功能障礙的起效途徑。從VD 發(fā)病機(jī)理的角度考慮，如對(duì)下丘腦—垂體—腎上腺軸的調(diào)節(jié)，腦內(nèi)5-羥色胺、去甲腎上腺素等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)以及對(duì)神經(jīng)再生修復(fù)的調(diào)控等方面，將更有利于全面認(rèn)識(shí)傳統(tǒng)中藥川芎在血管性抑郁癥中的防治作用，川芎對(duì)VD 腦保護(hù)作用方面仍有潛在的探索研究空間。

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