兒童1b基因型丙型肝炎抗病毒治療效果分析

謝新寶 胡 姚 張 婷 陸 怡 王曉紅 俞 蕙

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·論著·

兒童1b基因型丙型肝炎抗病毒治療效果分析

謝新寶1,3胡 姚1,3張 婷2陸 怡1王曉紅1俞 蕙1

目的 了解兒童1b基因型丙型肝炎(丙肝)的臨床特點(diǎn)，探討聚乙二醇干擾素α(PEG-IFN α)或普通干擾素α(IFN-α)聯(lián)合利巴韋林(RBV)的療效和不良事件。方法 收集復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科2011年11月至2014年12月收治的丙肝連續(xù)病例，截取其臨床表現(xiàn)、治療前基線、治療期間HCV RNA等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和不良事件，行描述性分析。結(jié)果 10例1b型丙肝患兒進(jìn)入分析，男8例，女2例；確診時(shí)平均年齡37.1個(gè)月(8月齡至6.6歲)。10例均無明顯臨床癥狀，2例為母嬰傳播，8例非母嬰傳播(4例疑為輸液器污染而感染，4例原因不明)。①治療前9例HCV-Ab陽性，8例HCV RNA載量>1×103IU·mL-1，5例ALT和AST輕度升高；7例行肝臟組織活檢：1例提示肝臟輕度脂肪變性；炎癥活動(dòng)度2例G1級(jí)，3例G2級(jí)，1例G3級(jí)；纖維化程度分期1例S0期，3例S1期，2例S2期；②7例接受了PEG-IFN α或IFN-α聯(lián)合RBV治療，6例治療12周HCV RNA載量均<1×103IU·mL-1，1例治療4周HCV RNA載量<1×103IU·mL-1，仍在治療隨訪中；2例未接受抗病毒藥物治療，分別隨訪了16周和24周，HCV RNA持續(xù)<1×103IU·mL-1，肝功能持續(xù)正常；1例母嬰傳播8月齡患兒未予抗病毒藥物治療，出院后失訪；③7例抗病毒治療患兒均未觀察到嚴(yán)重的不良事件，治療初期均有發(fā)熱，治療4周1例出現(xiàn)WBC輕度降低，PLT出現(xiàn)3次一過性降低，Hb均無異常。結(jié)論 1b基因型丙肝患兒肝臟組織炎癥和纖維化程度均較輕。PEG-IFN α或IFN-α聯(lián)合RBV治療兒童1b基因型丙肝反應(yīng)良好，未見嚴(yán)重的不良事件。

兒童； 丙型肝炎； 聚乙二醇干擾素α； 干擾素α； 利巴韋林

丙型肝炎病毒(HCV)感染易導(dǎo)致慢性化，55%～85%的成人急性感染后可發(fā)展為慢性丙型肝炎(丙肝)[1]，目前尚無有效疫苗可預(yù)防HCV感染。兒童HCV感染的抗病毒治療雖尚有爭(zhēng)議，目前聚乙二醇干擾素α(PEG-IFNα)或普通IFN-α聯(lián)合利巴韋林(RBV)為國際公認(rèn)有效的兒童丙肝抗病毒治療方案[2，3]。目前國內(nèi)關(guān)于丙肝患兒的治療共有54例病例系列報(bào)告，23例為非初治病例，且未分析不同基因型丙肝病例的療效[4]。本文回顧性分析復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)收治1b基因型丙肝患兒的臨床特征、治療效果等資料，報(bào)告如下。

1 方法

1.1 病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 檢索我院電子病案系統(tǒng)，符合以下條件的病例被納入：①我院感染傳染科2011年11月至2014年12月住院和門診治療和隨訪的1b基因型的丙肝患兒；②行抗HCV、抗HAV-IgM、乙肝5項(xiàng)、抗HDV、抗HEV、抗-HIV和自身免疫性肝炎抗體檢測(cè)，排除HAV、HBV、HDV、HEV、HIV感染和自身免疫性肝炎的病例。

1.2 診斷和分型標(biāo)準(zhǔn) 丙肝的診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)丙肝防治指南(2004年)標(biāo)準(zhǔn)[5]。直接測(cè)序法[6]檢測(cè)HCV基因型(艾迪康醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心檢測(cè))。

1.3 治療原則 根據(jù)歐洲兒童丙肝防治指南，丙肝患兒有持續(xù)性肝酶異?；蚣膊∵M(jìn)展征象(如肝纖維化)可考慮抗病毒治療[3]，采用PEG-IFN α或IFN-α聯(lián)合RBV治療方案。根據(jù)患兒年齡，選用不同劑型的IFN-α，>3歲選用長效PEG-IFNα-2a，每周104 μg·m-2皮下注射，療程為48周；≤3歲選用短效IFN α-2b，每次3 MIU·m-2，每周3次肌肉或皮下注射；RBV 10～15 mg·kg-1·d-1，分2～3次口服。

1.4 資料截取 在病史中截取以下指標(biāo)進(jìn)行描述性分析，包括①一般情況：年齡、性別、傳播方式等；②治療前血常規(guī)、HCV-RNA載量、ALT、AST、總膽紅素(TB)、直接膽紅素(DB)、堿性磷酸酶(AKP)、膽堿酯酶(CHE)、總膽汁酸(TBA)等指標(biāo)；③治療前肝臟病理學(xué)檢查結(jié)果，包括肝臟炎癥活動(dòng)度分級(jí)和纖維化程度分期；④治療藥物的劑量和療程，治療期間不同時(shí)間點(diǎn)的HCV-RNA載量、ALT和AST水平等；⑤治療期間的不良事件發(fā)生情況：PEG-IFN α或IFN-α聯(lián)合RBV治療兒童HCV感染的主要不良事件有流感樣癥狀、骨髓抑制、食欲下降和可逆的身高、體重發(fā)育延遲等[7～9]。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 10例1b基因型丙肝患兒進(jìn)入分析，男8例，女2例；確診時(shí)平均年齡37.1月(8個(gè)月至6.6歲)。10例均未見明顯臨床癥狀。10例均無血制品應(yīng)用史，2例為母嬰傳播，因其母親有丙肝病史而行體檢發(fā)現(xiàn)該病；8例非母嬰傳播，4例疑為輸液器污染而感染，4例原因不明，均因其他疾病住院時(shí)檢查發(fā)現(xiàn)，遂來就診。

2.2 治療前基線資料

2.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 表1顯示，1例HCV-Ab陰性，9例HCV-Ab陽性。血HCV RNA定量檢測(cè)：HCV RNA載量<1×103IU·mL-12例，～1×104IU·mL-11例，～1×106IU·mL-14例，>1×106IU·mL-13例。血生化：TB、DB、AKP、CHEW、TBA均正常，5例 ALT(50～306 U·L-1)、AST(42～159 U·L-1)輕度升高。

2.2.2 肝臟組織活檢病理結(jié)果 表1顯示，7例行肝臟組織活檢：例9提示肝臟輕度脂肪變性；炎癥活動(dòng)度2例G11級(jí)，3例G2級(jí)，1例G3級(jí)；例2纖維化程度S0期，3例S1期，2例S2期。

2.3 治療效果 7例接受了PEG-IFN α或IFN-α聯(lián)合RBV治療，其中例1基線肝酶雖正常，但肝活檢為G1S1，提示輕度肝纖維化征象，雖年齡<3歲，在家長知情同意后行抗病毒治療；6例治療12周HCV RNA載量均<1×103IU·mL-1，1例治療4周HCV RNA載量<1×103IU·mL-1，仍在治療中；轉(zhuǎn)氨酶異常的5例在治療12周時(shí)，3例ALT、AST正常，2例(例7、10)ALT和AST分別為73、90 U·L-1和48、58 U·L-1。

2.4 抗病毒治療不良事件 7例抗病毒治療患兒均未觀察到嚴(yán)重的不良事件，治療初期均有發(fā)熱。治療4周時(shí)例2出現(xiàn)WBC輕度降低(3.4×109·L-1)，予利血生治療24周恢復(fù)正常；PLT出現(xiàn)3次一過性降低，分別為98、86和76×109·L-1，1周左右均自行恢復(fù)正常；Hb均無異常。

2.5 隨訪情況 接受抗病毒治療的7例患兒中，例1和5完成了治療，例1結(jié)束治療后隨訪了32周，HCV RNA<1×103IU·mL-1，肝功能持續(xù)正常；例5治療結(jié)束后未來院隨訪。3例(例3、4、9)未接受抗病毒藥物治療，例3和4分別隨訪了16周和24周，HCV RNA持續(xù)陰性，肝功能持續(xù)正常，基本情況良好；例9為8月齡母嬰傳播患兒出院后失訪。

3 討論

HCV是一種嗜肝RNA病毒，具有很高的變異性，至今尚無有效疫苗預(yù)防HCV感染。HCV傳播方式呈多樣性，包括血液傳播、性傳播、母嬰傳播、唾液傳播和日常接觸傳播等[10, 11]。隨著中國嚴(yán)格執(zhí)行血液篩查制度以來，通過輸血感染HCV的可能性明顯降低 ， 通過其他方式感染HCV的可能性相對(duì)增加 ， 使得HCV感染方式呈現(xiàn)明顯的多樣化[12～14]。本文10例患兒均無血制品應(yīng)用史，2例為母嬰傳播，8例非母嬰傳播(4例疑為輸液器污染而感染，4例原因不明)，但由于樣本量小，有關(guān)兒童HCV感染的傳播方式需進(jìn)一步的數(shù)據(jù)支持。

兒童HCV感染的抗病毒治療尚有爭(zhēng)議。有學(xué)者主張感染HCV的兒童不進(jìn)行抗病毒治療，認(rèn)為兒童感染HCV后自限清除病毒的可能性高，且進(jìn)展為肝硬化等嚴(yán)重肝臟疾病的概率較低[2]，抗病毒治療應(yīng)答率與成人相比無明顯增加且不良事件較多，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件[7]，建議隨訪觀察至成年后再根據(jù)情況決定治療方案。也有觀點(diǎn)認(rèn)為感染HCV的>1歲患兒血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高或出現(xiàn)肝硬化等疾病進(jìn)展征象時(shí)，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療，能獲得較高的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)[15]。

IFN-α是抗HCV的有效藥物，包括普通IFN-α和PEG-IFN α[16, 17]。目前，慢性丙肝標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療方案為PEG-IFN α聯(lián)合RBV，其次為普通IFN-α聯(lián)合RBV治療方案，療效均優(yōu)于單用IFN-α[18～20]。大型臨床注冊(cè)試驗(yàn)評(píng)估PEG-IFN α-2b聯(lián)合RBV治療初治丙肝患者總的SVR率為60%[21]。兒童慢性丙肝抗病毒治療與成人一致[3, 7,22]。

丙肝抗病毒療效受到多種因素影響。HCV基因分型對(duì)抗病毒療效的影響較大。多項(xiàng)研究認(rèn)為1基因型和4基因型對(duì)于PEG-IFN α聯(lián)合RBV標(biāo)準(zhǔn)治療方案的反應(yīng)較2基因型和3基因型差，2基因型丙肝患者的反應(yīng)性差于3基因型[9, 23,24]。國外多中心研究PEG-IFN α聯(lián)合RBV治療慢性丙肝患兒，1、4基因型患兒SVR率為52%，2、3基因型SVR率為89%[6]。同時(shí)2、3基因型僅需要治療24周，RBV用量為800 mg·d-1即可達(dá)到70%～80%的SVR率；而1基因型需48周療程，RBV用量應(yīng)達(dá)到1 000～1 200 mg·d-1，即使采用長效PEG-IFN α和RBV聯(lián)合治療，SVR率也僅為40%～50%[9]。本文10例丙肝患兒基因型均為1b基因型，理論上為較難獲得SVR的基因型，但接受PEG-IFN α或IFN-α聯(lián)合RBV方案治療的7例患兒在治療第12周時(shí)HCV RNA載量均<1×103IU·mL-1，達(dá)到了早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)，在之后的治療隨訪中，HCV RNA持續(xù)<1×103IU·mL-1；與既往文獻(xiàn)報(bào)道1型丙肝成人患者的SVR結(jié)論不一致，可能與本文病例均為初治病例和年齡較小有關(guān)。

抗病毒治療前血清HCV RNA載量對(duì)抗病毒療效的影響目前尚無一致觀點(diǎn)。多項(xiàng)研究認(rèn)為抗病毒治療前HCV RNA載量與療效呈負(fù)相關(guān)，Saludes等[25]研究報(bào)道治療前HCV RNA水平低時(shí)，治療反應(yīng)率高；停藥6個(gè)月后HCV RNA水平仍回升至治療前的水平，提示治療前丙肝患者HCV RNA的水平可預(yù)測(cè)IFN的治療效果。但周友乾等[26]的研究認(rèn)為抗病毒治療前HCV RNA載量對(duì)抗病毒療效無明顯影響。本文HCV RNA>1×106IU·mL-13例，予PEG-IFN α或IFN-α聯(lián)合RBV治療后<1×103IU·mL-1，仍在治療隨訪中，尚未發(fā)現(xiàn)HCV RNA載量與抗病毒療效之間的明確量效關(guān)系，值得進(jìn)一步觀察。

本文7例抗病毒治療患兒治療過程中未觀察到嚴(yán)重的不良事件，治療初期均有發(fā)熱；治療4周時(shí)例2出現(xiàn)WBC輕度降低，給予利血生治療24周后恢復(fù)正常，PLT出現(xiàn)3次一過性降低，1周左右均自行恢復(fù)正常，Hb均無異常。有關(guān)HCV感染患兒應(yīng)用PEG-IFN α或IFN-α聯(lián)合RBV治療的不良事件仍有待繼續(xù)觀察。

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(本文編輯：丁俊杰)

Efficacy and safety of pegylated interferon-alpha combined with ribavirin treatment for children with hepatitis C genotype 1b

XIEXin-bao1,3,HUYao1,3,ZHANGTing2,LUYi1,WANGXiao-hong1,YUHui1(1DepartmentofInfectiousDiseases,TheChildren′sHospital,FudanUniversity,Shanghai201102; 2DepartmentofGastroenterology,ShanghaiChildren′sHospital,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200040,China; 3Equalcontributiontothestudy)

YU Hui，E-mail: yuhui4756@sina.com.cn

ObjectiveTo realize the efficacy and safety of pegylated interferon-alpha or interferon-alpha plus ribavirin in the treatment of children with hepatitis C genotype 1b.MethodsClinical manifestations, baseline characteristics, hepatitis C virus RNA levels during treatment and adverse events were retrospectively analyzed children with hepatitis C genotype 1b who visited Children's Hospital of Fudan University from November 2011 to December 2014.ResultsTen children patients with hepatitis C genotype 1b were recruited, including 8 boys and 2 girls. The mean age of the patients was 37.1 months (8 months to 6.6 years old). All children had no obvious clinical manifestations, 2 were infected by mother-to-child and 8 were infected by other uncertain ways. ①Before treatment, 9 patients with hepatitis C antibody positive, HCV viral loads were higher than 1×103IU·mL-1in 8 patients; 5 children had mild alanine aminotransferase and aspartate transaminase elevated. Liver biopsies were performed in 7 children, pathological results showed mild steatosis, liver tissue inflammation grade G1to G3, liver tissue fibrosis stage S0to S2. ②Four children were treated with pegylated interferon-alpha plus ribavirin and three children were treated with interferon-alpha plus ribavirin. Six patients became HCV RNA negative (<1×103IU·mL-1) after 12-week treatment (early virological response, EVR) and kept HCV RNA negative during 36-48 treatment weeks. One patient became HCV RNA negative after 4-week treatment, and was still in treatment. Two cases who maintained HCV RNA negative and normal liver function received no antiviral treatment. ③No severe adverse events were observed in the 7 children who received treatment. Pyrexia occurred in all of the children at the beginning of treatment. After 4-week treatment, 1 child had a moderate reduce of white blood cells, platelets decreased transiently three times and hemoglobin level remained normal.ConclusionLiver tissue inflammation and fibrosis are relatively mild in the children with hepatitis C genotype 1b. The regimen consisted of pegylated interferon-alpha or interferon-alpha and ribavirin achieves a good response in our children with hepatitis C genotype 1b. No severe adverse events occurred and most of the patients well tolerate the therapy.

Child; Hepatitis C; Pegylated interferon-alpha; Interferon-alpha; Ribavirin

上海市科委自然科學(xué)基金：12ZR1403500

1 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科 上海，201102；2 上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院消化科 上海，200040；3 共同第一作者

俞蕙，E-mail:yuhui4756@sina.com.cn

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.01.012

2014-12-03

2015-02-01)