托吡酯對兒童認知功能影響的系統(tǒng)評價和Meta分析

全淑燕 張伶俐 王 凌 蔣學華 楊春松 劉 丹 蔣璐燦 胡志強

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·論著·

托吡酯對兒童認知功能影響的系統(tǒng)評價和Meta分析

全淑燕1,2張伶俐2王 凌1蔣學華1楊春松2劉 丹1,2蔣璐燦1,2胡志強1,2

系統(tǒng)評價； 托吡酯； 認知功能； 不良事件； 兒童； Meta分析

1 方法

1.1 文獻納入標準 ①研究類型包括RCT、隊列研究、病例對照研究和病例系列報告；②中文和英文文獻；③研究對象年齡0～18歲；④予托吡酯治療的劑量和療效不限。

1.2 文獻排除標準 ①接受托吡酯治療前存在認知功能障礙；②托吡酯與其他藥物聯(lián)合治療；③重復發(fā)表的文獻；④無法提取本文結(jié)局指標的文獻。

1.3 結(jié)局指標

1.3.1 主要結(jié)局指標 認知不良事件發(fā)生率，根據(jù)美國FDA的定義，將常見的認知不良事件分為3類：①認知相關(guān)的功能紊亂：困惑焦慮、精神運動性障礙、注意力難以集中、記憶力降低、語言障礙和感覺異常；②精神行為紊亂：情緒異常和攻擊行為；③疲倦和嗜睡[3]。

1.3.2 次要結(jié)局指標 使用不同的認知功能測量工具測量的效應指標。

1.4 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、EMBASE(Ovid)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫，檢索起止時間均從建庫至2014年9月15日，同時回溯納入文獻的參考文獻。中文檢索詞：認知、覺知、認知不協(xié)調(diào)、意識、直覺、理解力、認知障礙、聽覺障礙、杭廷頓病、亨廷頓病、譫妄、癡呆、閱讀障礙、托吡酯、妥泰；英文檢索詞：topiramate、topamax、epitomax、qnexa、cognition、awareness、cognitive dissonance、cognitive reserve、comprehension、consciousness、imagination、intuition、cognition disorders、auditory perceptual disorders、huntington disease、mild cognitive impairment、cognitive difficulty、cognitive impairment和cognitive decline。英文檢索年齡限定在18歲以下，中文檢索年齡不限定。以PubMed數(shù)據(jù)庫為例，檢索策略如下。

#1 Topiramate [text word]

#2 Topamax [text word]

#3 Epitomax [text word]

#4 Qnexa [text word]

#5 #1 OR #2 OR #3 OR #4

#6 Cognition [mesh terms]

#7 Awareness[mesh terms]

#8 Cognitive dissonance[mesh terms]

#9 Cognitive reserve[mesh terms]

#10 Comprehension[mesh terms]

#11 Consciousness[mesh terms]

#12 Imagination[mesh terms]

#13 Intuition[mesh terms]

#14 Cognition disorders[mesh terms]

#15 Auditory perceptual disorders[mesh terms]

#16 Huntington disease[mesh terms]

#17 Mild cognitive impairment[mesh terms]

#18 Cognition[text word]

#19 Awareness[text word]

#20 Cognitive dissonance[text word]

#21 Cognitive reserve[text word]

#22 Comprehension[text word]

#23 Consciousness[text word]

#24 Imagination[text word]

#25 Intuition[text word]

#26 Cognition disorders[text word]

#27 Auditory perceptual disorders[text word]

#28 Huntington disease[text word]

#29 Mild cognitive impairment[text word]

#30 Cognitive difficulty[text word]

#31 Cognitive impairment[text word]

#32 Cognitive decline[text word]

#33 #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22 OR #23 OR #24 OR #25 OR #26 OR #27 OR #28 OR #29 OR #30 OR #31 OR #32

#34 #5 AND #33

#35 children aged less than 18 years

1.5 文獻篩選、資料提取與質(zhì)量評價 由全淑燕和楊春松按照納入和排除標準獨立完成文獻篩選、資料提取和文獻質(zhì)量評價，如遇分歧則由劉丹決定，若數(shù)據(jù)缺失則聯(lián)系原始研究作者獲得。資料提取主要內(nèi)容包括：①研究基本信息(作者、國家、年份)；②研究設(shè)計類型，受試者信息(年齡、性別、診斷)，干預措施(劑量、療程)，對照措施和隨訪時間；③認知功能測量工具及測量結(jié)果，認知不良事件發(fā)生頻率和失訪人數(shù)。

文獻偏倚風險評估工具包括：①RCT采用Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.1.0推薦的 RCT 偏倚風險評估工具[6]；②隊列研究和病例對照研究采用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)[7]；③病例系列報告采用英國國家優(yōu)化衛(wèi)生與保健研究所(NICE)推薦的病例系列評價量表[8]。

1.6 統(tǒng)計學方法 統(tǒng)計分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1軟件。認知不良事件發(fā)生率采用無對照二分類數(shù)據(jù)的Meta分析[9]：單篇原始文獻觀察對象總例數(shù)和不良事件發(fā)生率分別用n和p表示，當n×p和n×(1-p)均>5時，Meta分析結(jié)果即為最終結(jié)果；當不滿足n×p和n×(1-p)均>5時，Meta分析結(jié)果需經(jīng)過轉(zhuǎn)換，轉(zhuǎn)換得到的不良事件發(fā)生率及其95%CI上下限分別用pf、LL、UL表示，pf=OR/(1+OR)，LL=LLOR/(1+LLOR)，UL=ULOR/(1+ULOR)。采用χ2檢驗分析不同文獻間的異質(zhì)性，采用I2值衡量異質(zhì)性的大?。蝗舢愘|(zhì)性無統(tǒng)計學意義(P>0.1,I2<50%)，采用固定效應模型分析，若異質(zhì)性有統(tǒng)計學意義(P≤0.1,I2≥50%)，采用隨機效應模型合并結(jié)果。文獻量>10篇時采用漏斗圖評價發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻基本情況 初檢獲得676篇相關(guān)文獻，符合納入和排除標準的9篇文獻進入系統(tǒng)評價(圖1)，其中RCT 文獻3篇[4,5,10]、病例系列報告6篇[1,11～15]，未檢到隊列研究和病例對照研究。表1顯示，9篇文獻共納入1 240例患兒。研究來自中國[1,4,14,15]、美國[5]、韓國[10,13]、德國[11]和荷蘭[12]。3篇RCT文獻的試驗組均予托吡酯治療，對照組分別予空白對照[5]、卡馬西平[10]和丙戊酸鈉[4]。6篇病例系列報告均為前瞻性設(shè)計，多中心研究2篇[11,13]。4篇文獻均接受了同一制藥公司的資金支持[5,10,11,13]。各納入文獻的病例數(shù)、年齡、診斷、前期用藥、藥物用法用量及隨訪時間如表1所示。

圖1 文獻篩選流程圖

Fig 1 Flow chart of aricle screening and selection process

表1 納入9篇文獻的一般情況

Notes RCT:randomized controlled trial; NR:not report; TPM:topiramate; CBZ:carbamazepine; ESX:ethosuximide;LTG:lamotrigine;OXC:oxcarbazepine;VPA:valproate; CZP:clonazepam; PB:phenobarbital; m: months

2.2 納入文獻偏倚風險評價 2篇RCT文獻[5,10]描述了隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏，1篇RCT文獻[4]未描述隨機方法和分配隱藏；文獻[5]采用雙盲法，文獻[4，10]未描述盲法的實施情況；文獻[5,10]結(jié)果數(shù)據(jù)具完整性，3篇RCT文獻均未選擇性報告研究結(jié)果，其他偏倚來源均為低度。6篇病例系列報告[1,11～15]均在研究目的描述、納入排除標準定義、資料收集、研究結(jié)果描述表現(xiàn)為低偏倚風險；其中5篇文獻[1,11～14]在結(jié)局指標定義表現(xiàn)為低偏倚風險，文獻[15]表現(xiàn)為中度偏倚風險；4篇文獻[11～13,15]在結(jié)局分層分析表現(xiàn)為低偏倚風險，2篇文獻[1,14]表現(xiàn)為高偏倚風險。

2.3 系統(tǒng)評價和Meta分析結(jié)果

2.3.1 認知不良事件發(fā)生率Meta分析結(jié)果 表2顯示，困惑焦慮、精神運動性障礙、注意力難以集中、感覺異常、情緒異常、疲倦、嗜睡等認知不良事件的發(fā)生率均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)；記憶力降低、語言障礙發(fā)生率無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表2 托吡酯認知不良事件發(fā)生率的Meta分析

Notesn/N:the numbers of AEDs/total patients; 1) adjusted meta-analysis results

3 討論

本文系統(tǒng)評價共納入9篇原始研究，包含3篇RCT和6篇病例系列報告。2篇RCT文獻的偏倚風險為低度，1篇RCT文獻存在高度風險偏倚。6篇病例系列報告偏倚風險均為低度，其中2篇為多中心研究。因納入文獻量不多未行發(fā)表偏倚檢驗。4篇文獻接受了同一制藥企業(yè)的資金資助，可能存在利益沖突。本文系統(tǒng)評價的證據(jù)強度為中度。

認知是一種人類心理活動，認知功能由多個域組成，包括記憶、計算、時間和空間定向、結(jié)構(gòu)能力、執(zhí)行能力、語言理解、語言表達及應用等方面[16]。WHO不良反應術(shù)語(WHO-ART)包括的認知功能不良事件有：激動、攻擊行為、厭食、焦慮、冷漠、虛弱、昏迷、困惑、記憶力降低、抑郁、頭暈、注意力難以集中、情緒不穩(wěn)定性、疲勞、嗜睡、失眠、語言障礙、情緒失常、緊張、眼球震顫、感覺異常、精神運動性障礙、嗜睡、語言障礙[5]。本文采用的是美國FDA的認知不良事件分類方法 ， 雖較WHO-ART條

目有所簡化，但基本涵蓋了認知不良的主要表現(xiàn)，且受臨床關(guān)注。本文采用的無對照二分類變量的Meta分析方法是描述不良事件發(fā)生率的較好方法，結(jié)果提示絕大多數(shù)認知不良事件的發(fā)生率有統(tǒng)計學意義，但總體發(fā)生率不高(0.03～0.12)；但由于納入的文獻量不多，置信區(qū)間較寬，結(jié)果存在一定的不精確性；有待補充研究進一步考察。對于記憶力降低、語言障礙的發(fā)生率無統(tǒng)計學意義，納入文獻均未報道攻擊行為的不良事件。

本文部分Meta分析的文獻間具顯著的統(tǒng)計學異質(zhì)性，考慮與文獻間人群的年齡、托吡酯劑量分布有差異，也可能與文獻間認知不良事件判別和認識存在差別且判斷時多未采用盲法有關(guān)。因此仍需更多研究明確結(jié)論。

認知功能測量量表的描述性分析顯示，托吡酯對認知功能的影響低于卡馬西平；100 mg·d-1劑量的托吡酯可能會輕微延長反應時間，需引起臨床關(guān)注。對智商的影響，2篇文獻得出的結(jié)論不一致，其中1篇文獻為RCT，另1篇為病例系列報告，考慮與研究類型和樣本量有關(guān)，仍需進一步探討。

結(jié)論:托吡酯對兒童認知反應不良事件有一定影響，但發(fā)生率較低；托吡酯可引起運動反應時間輕微延長，但對記憶力影響不大。

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(本文編輯：丁俊杰)

第一屆中國國際兒童肥胖和高血壓學術(shù)會議征文通知

由中國高血壓聯(lián)盟、中華預防醫(yī)學會、國家心血管病中心和北京市兒童成人慢性病防治辦公室聯(lián)合主辦，首都兒科研究所和北京高血壓防治協(xié)會共同承辦的“第一屆中國國際兒童肥胖和高血壓學術(shù)會議”將于2015年5月29～31日在北京召開。誠摯歡迎全國相關(guān)領(lǐng)域的同道踴躍投稿，積極參與會議交流。參會人員將授予國家級繼續(xù)教育Ⅰ類學分6分。

投稿要求：①稿件要求：兒童肥胖、兒童高血壓及相關(guān)兒童代謝性疾病的流行病學研究，篩查診斷與健康風險評估，遺傳與分子生物機制、宮內(nèi)及生后早期危險因素、代謝異常與相關(guān)疾病、運動與膳食、相關(guān)心理健康問題和干預控制與相關(guān)政策等方面的研究；②來稿未在國內(nèi)外學術(shù)期刊發(fā)表及同類學術(shù)會議上交流；③提供1 000字以內(nèi)的中文或英文摘要，包括文題、目的、方法、結(jié)論和關(guān)鍵詞；④在文題下注明作者姓名、工作單位和郵政編碼；⑤本次會議只接受網(wǎng)上投稿，不接受紙質(zhì)和Email投稿，請登陸會議網(wǎng)站(http://www.ccoh.org.cn)進行在線投稿；⑥投稿截止日期：2015年3月31日。被錄用的摘要將編入會議論文匯編，并有機會參與壁報交流或口頭報告。

有意參加本次會議者請登陸會議網(wǎng)站了解詳細的會議信息。聯(lián)系人：鐘德君,漆衛(wèi)芳,吳艷芳，電話010-84766022。

Effect of topiramate on children cognitive function: a systematic review and meta-analysis

QUANShu-yan1,2,ZHANGLing-li2,WANGLing1,JIANGXue-hua1,YANGChun-song2,LIUDan1,2,JIANGLu-can1,2,HUZhi-qiang1,2(1WestChinaSchoolofPharmacy,SichuanUniversity,Chengdu610041; 2DepartmentofPharmacy,WestChinaSecondUniversityHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)

WANG Ling，E-mail:rebeccawang312@gmail.com

ObjectiveA systematic review was conducted to assess the influence of topiramate on children′s cognitive function to provide high quality evidence for clinical practice.MethodsThe literatures were searched using PubMed, Cochrane Library, EMBASE(Ovid), China Biology Medicine disc(CBM), China National Knowledge Infrastructure (CNKI), WanFang Data, VIP database from establishment until now. Two researchers independently screened the studies using predetermined inclusion and exclusion criteria and assessed the quality of these studies and extracted the data. Quantitative analysis of cognitive-related ADEs was performed using meta-analysis with non-comparative binary data, the outcome measured by different scales was represented.Results676 studies were found and 9 studies were finally included in this systematic review, 3 RCTs and 6 case series, including 1 240 patients. Among 9 experimental studies, 2 RCTs and 6 case series indicated low risk bias, 1 RCT had high risk bias .The incidence and 95% confidence interval of cognitive-related ADEs: confusion 0.03(0.01-0.06) , psychomotor slowing 0.08(0.02-0.26), difficulty with concentration/attention 0.07(0.02-0.21), word-finding difficulties0.07(0.04-0.14), depression or mood problems 0.05(0.02-0.11), fatigue 0.05(0.02-0.10),somnolence 0.12(0.04-0.28), difficulty with memory and speech or language problems were without statistical significance. Cognitive function was worsen treated by TPM than VPA,topiramate 100 mg per day was associated with increases in psychomotor reaction times but memory was unchanged, there were no significant differences between TPM monotherapy and converting monotherapy.ConclusionThe incidence of cognitive-related ADEs was low in children received topiramate treatment. Topiramate was associated with modest increases in psychomotor reaction times. Learning and memory were unchanged in migraine children.

Systematic review; Topiramate; Cognitive function; Adverse drug events; Children; Meta analysis

國家自然科學基金：81373381

1 四川大學華西藥學院 成都，610041；2 四川大學華西第二醫(yī)院藥學部 成都，610041

王凌，E-mail:rebeccawang312@gmail.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.01.010

2014-12-13

2015-01-17)