老年肺纖維化合并肺氣腫患者急性加重期病原學調(diào)查

胡鳳英，涂 靜，黃 勇,*，周向東

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老年肺纖維化合并肺氣腫患者急性加重期病原學調(diào)查

胡鳳英1，涂 靜2，黃 勇1,2*，周向東1

（1重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院呼吸危重癥醫(yī)學科，重慶 400010；2重慶市中山醫(yī)院呼吸中心，重慶 400013）

了解老年肺纖維化合并肺氣腫（CPFE）患者急性加重時下呼吸道病原體分布及其耐藥譜。入選2013年1月至2014年1月因急性加重在重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院和重慶市中山醫(yī)院呼吸科住院的CPFE患者76例，分析痰培養(yǎng)與藥敏試驗結(jié)果。76例老年住院患者中，痰培養(yǎng)出88株病原體的患者68例，以革蘭陰性菌及真菌為主，檢出率位于前6位的病原體分別為鮑氏不動桿菌24株（27.3%）、白假絲酵母18株（20.5%）、肺炎克雷伯菌10株（11.4%）、銅綠假單胞菌8株（9.1%）、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌6株（6.8%）、陰溝腸桿菌6株（6.8%）。合并兩種以上病原體感染的患者26例，對測試抗感染藥物存在多藥耐藥。老年CPFE患者急性加重時，機會感染率高且耐藥嚴重，應區(qū)分病因、予以合理的抗感染及糖皮質(zhì)激素等治療。

肺纖維化；肺氣腫；急性加重期；病原體；藥物耐受性

肺纖維化合并肺氣腫（combined pulmonary fibrosis and emphysema，CPFE）指同一患者影像學上同時有肺氣腫、肺纖維化改變（圖1）。此類患者有不同于單一肺纖維化和肺氣腫的臨床特點：干咳、勞力性氣促、杵狀指、肺底爆裂音、混合性通氣功能障礙、與肺容積改變不協(xié)調(diào)的低氧血癥[1?3]。該病的雙重病變重疊使肺功能損害加重，糖皮質(zhì)激素是常用藥物，且使用劑量偏大、時間長，可能導致機會感染率增加，尤其是多藥耐藥菌的感染，但目前尚無CPFE急性加重期相關(guān)病原體的文獻報道。本文旨在調(diào)查此類患者急性加重時病原體分布及其耐藥情況，以助臨床合理選用抗生素。

圖1 典型CPFE表現(xiàn)

Figure 1 Typical images of CPFE

CPFE: combined pulmonary fibrosis and emphysema. A showsemphysema in the upper lungs. B shows reticular and ground grass opacities in the lower lungs

1 對象與方法

1.1 研究對象

2013年1月至2014年1月因急性加重在重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院和重慶市中山醫(yī)院呼吸科住院的CPFE患者76例次，CPFE診斷標準參照國際通用標準[4,5]。以新近發(fā)生的咳嗽加重、痰量增加或出現(xiàn)膿性痰、呼吸困難加重等癥狀中出現(xiàn)≥1項作為急性加重的標準，排除肺栓塞、肺炎、急性左心衰竭、氣胸、急性呼吸窘迫綜合征等，同時判斷入組患者是否存在不可逆的氣流受限[6]。

1.2 方法

（1）收集患者住院病歷資料，包括一般資料、胸部高分辨率電子計算機斷層掃描（high resolution computer tomography，HRCT）、痰培養(yǎng)結(jié)果及藥敏試驗結(jié)果。（2）按照標準流程行痰培養(yǎng)及藥敏試驗[7]。（3）按HRCT上是否有與原肺纖維化病灶相關(guān)的新增磨玻璃影或?qū)嵶冇癧8,9]及有無病原學感染證據(jù)（主要指痰培養(yǎng)結(jié)果）。A組，有新增病灶，有病原體；B組，有新增病灶，無病原體；C組，無新增病灶，有病原體；D組，無新增病灶，無病原體。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

入選的76例次患者中，男性70例，女性6例，年齡61～82歲，1年內(nèi)加重（1.67±1.19）次，單次住院（21.67±11.91）d，79.0%患者有肺氣腫體征，81.6%患者有肺底爆裂音，42.1%患者有杵狀指。按HRCT及病原學證據(jù)分組后：A組58例次，占76.3%；B組3例次，占4.0%；C組10例次，占13.2%；D組5例次，占6.6%。A、C組為有病原學證據(jù)，共68例次，占89.5%，是本研究討論重點。B、D組為無病原學證據(jù)，占10.5%。經(jīng)綜合治療后，好轉(zhuǎn)出院65例次，無好轉(zhuǎn)出院10例次，死亡1例次。典型病例如圖2～圖5。

2.2 病原體分布

68例次有病原學證據(jù)患者共培養(yǎng)出88株病原體，其中革蘭陰性菌占72.8%，白假絲酵母占20.5%。而金黃色葡萄球菌（）、肺炎鏈球菌（）株檢出率低，未發(fā)現(xiàn)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）。混合感染者26例次，占38.2%，其中以合并鮑氏不動桿菌（）、肺炎克雷伯菌（）、銅綠假單胞菌（）、白假絲酵母（）多見。詳見表1。

2.3 耐藥率

金黃色葡萄球菌對萬古霉素（vancomycin）、替考拉寧（teicoplanin）、利奈唑胺（linezolide）均敏感，對其他測試抗感染藥物均耐藥。肺炎鏈球菌除對紅霉素（erythromycin）和克林霉素（clindamycin）耐藥率高外，對其他測試抗菌藥物尚保持高度敏感性。屎腸球菌（Enterococcus faecium）對磷霉素（fosfomycin）、氨芐西林（ampicillin）、萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺敏感。白假絲酵母、熱帶假絲酵母（）對兩性霉素B（amphotericin B）、伊曲康唑（itraconazole）、伏立康唑（voriconazole）、氟康唑（fluconazole）等常用抗真菌藥物均敏感。革蘭陰性菌多耐藥，且存在多藥耐藥，主要革蘭陰性菌耐藥情況見表2。

圖2 A組75歲男性患者HRCT圖

Figure 2 HRCT for a 75-year old male patient in group A

HRCT: high resolution computer tomography. A: an old man with cough and yellow sputum. HRCT shows consolidation opacities in the left lower lung, andisolated from sputum culture, therapy with cefoperazone/sulbactam sodium. B: at ten days after antibiotics treatment, the consolidation opacities disappears, while the formal reticular opacities reproduces at the same place

圖3 B組62歲男性患者HRCT圖

Figure 3 HRCT for a 62-year old male patient in group B

HRCT: high resolution computer tomography. A: a middle aged manwith dyspnea. HRCT shows reticular opacities in the lower lungs. B: three months later, exacerbats dyspnea, HRCT shows ground grass and reticular opacities in the lower lungs. There is no pathogens isolated from the sputum culture. The symptom is relieved after fourteen days’ treatment with glucocorticoid

圖4 C組72歲男性患者HRCT圖

Figure 4 HRCT for a 72-year old male patient in group C

HRCT: high resolution computer tomography. HRCT shows ground grass opacities in the lower lungs, andculturs in the sputum. Cough with dyspnea. The symptom is relieved after fourteen days’ treatment with fluconazole

圖5 D組65歲男性患者HRCT圖

Figure 5 HRCT for a 65-year old male patient in group D

HRCT: high resolution computer tomography. HRCT shows reticular opacities in the lower lungs. Dyspnea. The symptom is relieved after treatment with inspired oxygen, oral glucocorticoid, and acetylcysteine

表1 病原體分布表

*Now named proteamaculans subsp. proteamacnlans

表2 主要革蘭陰性菌常用抗生素耐藥比例

3 討 論

本研究所有患者符合CPFE的臨床特點，部分患者存在氣流受限，癥狀較單純慢性阻塞肺氣腫患者急性加重期無特異性。然而此類患者因兩種病變重疊，其急性加重原因更為復雜。本研究依據(jù)患者入院時HRCT表現(xiàn)及病原學檢查分組討論病因。無病原菌的B、D組患者急性加重與細菌、真菌等常見病原菌感染相關(guān)性小。其中，B組急性加重主要與肺間充質(zhì)纖維化病灶增加有關(guān)，其誘因可能與外科手術(shù)、吸煙、非呼吸道定植病毒感染有關(guān)[10]，此類患者急性加重期需全身使用激素或免疫抑制劑[11]，而抗生素治療不但無效還會導致菌群失調(diào)，增加感染機會。而D組患者急性加重可能因非典型病原體感染、病毒感染、空氣污染、吸煙、吸入過敏原所致，進一步完善病史詢問、病毒分離、非典型病原體篩查有助于病因分析，治療方面無需使用抗生素，或需要針對非典型病原體的窄譜抗生素。A、C組有明確病原學證據(jù)，需要進一步討論菌群分布及耐藥情況。

A、C組68例次患者痰標本共培養(yǎng)出了88株病原菌，以革蘭陰性菌為主，真菌次之，而革蘭陽性菌最少，考慮與患者年齡偏大、抵抗力差、吸煙、反復感染、支氣管結(jié)構(gòu)病變、反復入院暴露于醫(yī)院的病原菌環(huán)境有關(guān)。革蘭陰性菌中排名前5位的病原菌分別為鮑氏不動桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌、陰溝腸桿菌。白假絲酵母檢出率僅次于鮑氏不動桿菌。29.6%的患者為混合感染，合并感染的病原菌主要為白假絲酵母，其次為鮑氏不動桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌。與2011 CHINET呼吸道病原菌監(jiān)測結(jié)果相比，本研究檢出率排名前3位的菌種結(jié)果一致，腸桿菌科檢出率除陰溝腸桿菌偏高外其余病原菌均偏低，非發(fā)酵菌檢出率中鮑氏不動桿菌及嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌偏高而銅綠假單胞菌偏低[7]。病原體致病是其毒力與侵襲力大于機體抵抗力的結(jié)果，本研究真菌的高檢出率與此類患者常需大劑量全身使用糖皮質(zhì)激素、必要時免疫抑制劑治療導致免疫力下降有關(guān)，而鮑氏不動桿菌、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌、陰溝腸桿菌高檢出率則與其存在天然耐藥基因、抗生素誘導耐藥基因突變而增強了侵襲力有關(guān)[12?14]。

本研究中除真菌外的病原體均存在不同程度的耐藥，且為多藥耐藥，甚至有全耐藥菌株。非發(fā)酵菌中鮑氏不動桿菌、銅綠假單胞菌對多黏菌素E尚無耐藥菌株。與2012年CHINET細菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果相比，鮑氏不動桿菌對亞胺培南（imipenem）和美羅培南（meropenem）的耐藥率偏低，對其他測試抗菌藥物耐藥率均偏高[15]。銅綠假單胞菌對亞胺培南、美羅培南、頭孢哌酮（cefoperazone）/舒巴坦（sulbactam）耐藥率最低，對頭孢他啶（ceftazidime）、頭孢吡肟（cefepime）、環(huán)丙沙星（ciprofloxacin）、哌拉西林（piperacillin）/三唑巴坦（tazobactam）敏感性尚高。而嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌已出現(xiàn)全耐藥菌株，單藥治療中首選碳氫酶烯類（carbapenem）或頭孢哌酮/舒巴坦或黏菌素（多黏菌素E，colistin）療效不佳時則兩種聯(lián)合使用。腸桿菌科占29.6%，仍為呼吸道感染的重要病因，對臨床常用抗生素多耐藥，主要與耐碳氫酶烯類菌株的出現(xiàn)有關(guān)，參與其耐藥機制的有Ambler A、B、D組β內(nèi)酰胺酶中的碳青霉烯酶基因、CTX-M家族、Amp CJ3內(nèi)酰胺酶、外膜孔蛋白低表達或缺失[7]。其中肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌對測試抗菌藥均有耐藥株，前者耐藥機制主要與肺炎克雷伯菌碳青酶烯酶（klebsiella pneumoniae carbapenemase，KPC）-2有關(guān)，盡管如此，碳氫酶烯類抗生素仍對其有最強抗菌活性，可作為抗感染的最后選擇，初始治療則可選擇阿米卡星（amikacin）、多黏菌素B（polymgxin B）、頭孢哌酮/舒巴坦、環(huán)丙沙星、哌拉西林/三唑巴坦等抗菌活性較高的藥物。

綜上，老年CPFE患者復雜的病理生理特點導致急性加重時的診治更為棘手，其中10.5%的患者可能不需抗感染治療，入院后即時的胸部影像學檢查及感染指標篩查至關(guān)重要。此外，深入研究CPFE急性加重的危險因素、尋找替代激素及免疫抑制劑等控制間充質(zhì)纖維化加重的藥物及開發(fā)針對耐藥基因的藥物，仍是有效控制感染的關(guān)鍵。

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（編輯: 李菁竹）

Pathogens in elderly patients with acute exacerbation of combined pulmonary fibrosis emphysema

HU Feng-Ying1, TU Jing2, HUANG Yong1,2*, ZHOU Xiang-Dong1

(1Department of Respiratory and Critical Care Medicine, the Second Hospital Affiliated to Chongqing Medical University, Chongqing 400010, China;2Respiratory Center, Chongqing Zhongshan Hospital, Chongqing 400013, China)

To investigate the distribution and resistance of pathogens isolated from the lower respiratory tract of the elderly patients with acute exacerbation of combined pulmonary fibrosis and emphysema (CPFE).Clinical data of 76 elderly patients with acute exacerbation of CPFE hospitalized in the Department of Respiratory and Critical Care Medicine of the Second Hospital Affiliated to Chongqing Medical University and the Respiratory Center of Chongqing Zhongshan Hospital from January 2013 to January 2014 were collected and analyzed in the study. The results of bacterial culture and antimicrobial susceptibility testing were analyzed.There were totally 88 strains of pathogens collected from the 76 cases, which were mainly Gram-negative bacteria and fungi. The top 6 pathogens were(24 strains, 27.3%),(18 strains, 20.5%),(10 strains, 11.4%),(8 strains, 9.1%),(6 strains, 6.8%), and(6 strains, 6.8%). There were 26 cases identified with mixed infection. Most of the obtained pathogens were multiple drug resistant to testing antibiotics.For the elderly patients with acute exacerbation of CPFE, they are more prone to getting infections. So, we should distinguish the pathogens, and then give rational use of antibiotics and even glucocorticoid treatment if necessary.

pulmonary fibrosis; pulmonary emphysema; acute exacerbation; pathogen; drug tolerance

R563.9; R563.3

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.02.028

(2011-2-372).

2014?10?08;

2014?12?01

重慶市衛(wèi)計委科研課題（2011?2?372）

黃 勇, E-mail: yonhuang@163.com