急性呼吸窘迫綜合征患者血清雌二醇水平對(duì)血管外肺水的影響

姚志軍，陳興旺，周華鋒，陳后旺，陳少霖，賴劍波

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬深圳沙井醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 深圳518104）

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）病死率高達(dá)40%，其臨床主要病理改變表現(xiàn)為血管外肺水增多，而影響血管外肺水的因素有很多，如上皮鈉通道、糖皮質(zhì)激素、呼氣末正壓（positive end expiratory pressure，PEEP）、一氧化碳CO、肺動(dòng)脈壓（pulmonary artery pressure，PAP）、一氧化氮NO等。近年來(lái)有報(bào)道稱，還可能與內(nèi)分泌性激素有關(guān)系[1]。本文通過(guò)監(jiān)測(cè)部分男性ARDS患者血清雌二醇（estradiol，E2）、肺血管通透性指數(shù)（pulmonary vascular permeability index，PVPI）和血管外肺水指數(shù)（extravascular lung water index，ELWI）的變化，探討血清E2水平對(duì)血管外肺水的影響。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

ARDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2012年歐洲危重癥協(xié)會(huì)、美國(guó)胸科學(xué)會(huì)及美國(guó)危重癥學(xué)會(huì)共同修訂的柏林標(biāo)準(zhǔn)：①起病1周內(nèi)具有明確的危險(xiǎn)因素或在1周內(nèi)出現(xiàn)新的或突然加重的呼吸系統(tǒng)癥狀；②呼吸衰竭不能完全用心力衰竭或液體過(guò)負(fù)荷解釋，行多普勒超聲心動(dòng)圖排除靜水壓增高型肺水腫；③胸片或胸CT示兩肺透光度減低影，不能用滲出、小葉/肺不張或結(jié)節(jié)影來(lái)解釋；④在持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）/PEEP≥5 cmH2O時(shí)，PaO2/FiO2≤300mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲的患者；②女性患者；③有彌漫性肺出血者；④免疫抑制性疾病患者；⑤有心力衰竭臨床癥狀者；⑥肺動(dòng)脈栓塞者；⑦2周內(nèi)死亡的患者。

1.2 臨床資料

根據(jù)ARDS入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，選取2012年12月-2014年4月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬深圳沙井醫(yī)院中心ICU住院的55例男性ARDS患者，平均（45.7±12.6）歲。原發(fā)病因包括重癥感染、重癥胰腺炎、腸壞死、消化道穿孔、惡性腫瘤晚期、多發(fā)傷、腦血管意外、白血病和心跳呼吸驟停等。住院治療2周后根據(jù)是否存活分為死亡組和存活組。

1.3 監(jiān)測(cè)指標(biāo)

所有患者在確診ARDS后第1、3和7天抽血測(cè)定血清E2水平，在抽血時(shí)同時(shí)用PICCO監(jiān)護(hù)儀測(cè)定PVPI和ELWI水平。血清E2的測(cè)定采用電化學(xué)發(fā)光免疫技術(shù)，檢測(cè)儀和試劑均由上海羅氏公司提供。PICCO監(jiān)護(hù)儀為PULSION Medical Systems AG公司生產(chǎn)，型號(hào)為PC8100。

1.4 治療

所有患者入院后按ARDS規(guī)范化治療，包括原發(fā)病治療、機(jī)械通氣、液體管理及營(yíng)養(yǎng)支持等治療，未使用性激素。55例患者行有創(chuàng)機(jī)械通氣，呼吸模式為壓力控制/輔助呼吸，采用小潮氣量（6～8ml/kg）、低平臺(tái)壓（<30 cmH2O）、適當(dāng)?shù)腜EEP和FiO2維持足夠的氧合。每天在PICCO監(jiān)測(cè)下根據(jù)循環(huán)狀況和ELWI水平進(jìn)行液體管理，在保證組織灌注的前提下盡量維持液體適當(dāng)負(fù)平衡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析用Pearson分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

55例ARDS患者根據(jù)入院2周內(nèi)是否存活，統(tǒng)計(jì)出存活組31例，死亡組24例。存活組患者的呼吸機(jī)支持壓力、平臺(tái)壓、PEEP和FiO2在住院第1、3和7天顯著低于死亡組（P<0.05）。兩組患者的液體出入量在第1天呈正平衡，第3和7天維持適當(dāng)負(fù)平衡，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

兩組比較，患者入院第1天的血清E2水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與第1天比較，存活組患者第3天的血清E2水平無(wú)明顯變化（P>0.05），死亡組患者的血清E2水平則開(kāi)始顯著下降（P<0.05）；與第3天比較，存活組患者第7天的血清E2水平出現(xiàn)明顯升高（P<0.005），而死亡組患者的血清E2水平繼續(xù)顯著下降（P<0.01）。

兩組比較，患者入院第1天的PVPI和ELWI差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與第1天比較，存活組患者第3天的PVPI和ELWI明顯升高（P<0.005），死亡組患者的PVPI和ELWI亦明顯升高（P=0.001，0.000）；與第3天比較，存活組患者第7天的PVPI和ELWI開(kāi)始出現(xiàn)明顯下降（P<0.01），而死亡組患者的PVPI和ELWI則繼續(xù)顯著升高（P<0.02）。

兩組患者的血清E2水平與PVPI和ELWI呈顯著負(fù)相關(guān)（相關(guān)系數(shù)r=-0.642，P<0.05）。見(jiàn)附表。

附表 兩組ARDS患者血清E2、PVPI和ELW I指標(biāo)比較 （±s）

附表 兩組ARDS患者血清E2、PVPI和ELW I指標(biāo)比較 （±s）

注：1）與第1天比較，t=0.53，P=0.602；2）與第3天比較，t=3.01，P=0.005；3）與第1天比較，t=3.09，P=0.004；4）與第3天比較，t=2.90，P=0.007；5）與第1天比較，t=7.54，P=0.000；6）與第3天比較，t=3.40，P=0.002；7）與第1天比較，t=2.24，P=0.037；8）與第3天比較，t=2.89，P=0.008；9）與第1天比較，t=4.28，P=0.001；10）與第3天比較，t=3.03，P=0.005；11）與第1天比較，t=6.36，P=0.000；12）與第3天比較，t=2.73，P=0.011

組別 第7天存活組（n=31） 10.4±2.86）死亡組（n=24） 18.9±3.812）t值 9.55 P值 0.000 E2/（pmol/L） PVPI第1天 第3天 第1天 第3天102.5±33.3 97.8±36.21） 129.7±46.52） 4.0±1.2 5.2±1.83） 4.1±1.14）95.2±30.9 74.6±32.77） 49.4±27.58）4.4±1.5 6.8±2.39） 8.9±2.510）0.83 2.46 7.50 1.10 2.89 9.56 0.403 0.018 0.000 0.298 0.006 0.000第7天 第7天ELWI/（ml/kg）第1天 第3天9.7±2.7 13.0±3.25）10.6±3.1 16.2±3.011）1.15 3.78 0.295 0.001

3 討論

ARDS的本質(zhì)是由多種炎癥細(xì)胞介導(dǎo)的肺部局部炎癥反應(yīng)和炎癥反應(yīng)失控所致的肺毛細(xì)血管膜損傷，肺血管通透性升高，導(dǎo)致血管外肺水增多。發(fā)病早期主要表現(xiàn)為毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞受損，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，細(xì)胞間隙增寬，基底膜裂解，導(dǎo)致血管內(nèi)液體漏出，形成肺水腫。PICCO監(jiān)測(cè)的指標(biāo)中，PVPI和ELWI分別反映肺毛細(xì)血管通透性和血管外肺水的改變。GROENEVELD等[2]研究認(rèn)為，血管外肺水增高的ARDS患者死亡率增高，血管外肺水與肺損傷的嚴(yán)重程度有一定相關(guān)性。文中兩組患者的PVPI和ELWI在病程前3天顯著增高，提示在病程早期肺毛細(xì)血管通透性升高，血管外肺水增多，符合ARDS早期以滲出為主的病理改變。隨著病程進(jìn)展，原發(fā)病得到控制，生存組的PVPI和ELWI顯著改善，而死亡組PVPI和ELWI則持續(xù)加重，提示治療效果不佳，符合病情走勢(shì)。死亡組入院第3和7天的PVPI和ELWI顯著高于生存組，也表明PVPI和ELWI越高，病情越嚴(yán)重，預(yù)后越差。

E2是生物活性最強(qiáng)的一種雌激素，男性E2主要是由睪丸分泌的，腎上腺皮質(zhì)也能分泌一部分雌酮，E2和雌酮在17β-羥化類固醇脫氫酶的作用下能相互轉(zhuǎn)化產(chǎn)生生物效應(yīng)。王巍等[3]對(duì)66例男性嚴(yán)重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）患者的研究表明，重癥SARS患者的血清E2水平下降更明顯，可能是SARS發(fā)病過(guò)程的表現(xiàn)之一。文中死亡組患者的E2隨著病程進(jìn)展進(jìn)行性下降，生存組患者的E2水平早期雖無(wú)顯著下降，但也呈下降趨勢(shì)，隨著原發(fā)病的好轉(zhuǎn)，至第7天開(kāi)始出現(xiàn)顯著升高，生存組的血清E2水平顯著高于死亡組，提示血清E2濃度的高低可能與ARDS患者病情的嚴(yán)重程度有關(guān)。參考相關(guān)文獻(xiàn)，推測(cè)重癥ARDS患者血清E2下降的原因可能有：①重癥ARDS患者都存在不同程度的缺血、缺氧，以及嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，在應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體可通過(guò)激活下丘腦-垂體-腎上腺軸加速能量供給，保護(hù)心、腦、肺等重要器官的功能，降低炎癥反應(yīng)的程度及抑制生殖等非必要的能量消耗，以減輕應(yīng)激對(duì)機(jī)體所造成的損害，下丘腦-垂體-腎上腺軸的持續(xù)活化可從多個(gè)環(huán)節(jié)抑制性腺軸，使睪丸素、雌激素及黃體生成素等性激素分泌減少[4]；②多數(shù)患者可能存在不同程度的感染，而感染可導(dǎo)致卵巢、睪丸合成分泌雌激素功能受損[5]；③重癥患者伴發(fā)腎上腺皮質(zhì)功能不全發(fā)生率達(dá)30%～70%[6-7]，腎上腺皮質(zhì)功能改變也可能對(duì)腎上腺束狀帶和網(wǎng)狀帶合成的性激素產(chǎn)生一定影響[8]。

死亡組患者隨著病情逐漸加重，E2越來(lái)越低，血管外肺水也越來(lái)越多，而生存組患者隨著病情好轉(zhuǎn)，E2逐漸恢復(fù)，血管外肺水則逐漸減輕，兩組患者的血清E2水平與PVPI、ELWI呈顯著負(fù)相關(guān)，但尚不能確定其相互間的因果關(guān)系。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，雌激素治療后肺血管通透性明顯降低[9]，雌激素對(duì)急性肺損傷具有保護(hù)作用[1]。因此，推測(cè)血清高E2水平減輕肺水腫的可能性大，分析其可能機(jī)制為：①雌激素可能通過(guò)調(diào)節(jié)體液免疫和細(xì)胞免疫作用而促進(jìn)機(jī)體的免疫功能，調(diào)節(jié)某些炎癥因子表達(dá)和干預(yù)細(xì)胞凋亡過(guò)程減輕肺損傷[1]；②高雌激素水平可促進(jìn)靶細(xì)胞雌、孕激素受體的表達(dá)，當(dāng)體內(nèi)雌激素濃度升高時(shí)，其靶細(xì)胞雌激素受體數(shù)量也隨之增加，親和力增強(qiáng)，使靶細(xì)胞對(duì)雌激素的敏感性升高，同時(shí)上調(diào)的肺組織雌激素和孕激素受體使得局部雌激素濃度增高，通過(guò)雌激素受體尤其是ERβ 可實(shí)現(xiàn)肺保護(hù)作用[9]；③雌激素有保護(hù)肺血管內(nèi)皮功能、促進(jìn)血管擴(kuò)張及抑制平滑肌細(xì)胞增殖的作用，從而改善肺動(dòng)脈高壓中的血流動(dòng)力學(xué)和氣體交換[10]；④雌激素對(duì)細(xì)胞線粒體功能有調(diào)節(jié)作用，能增加三磷酸腺苷合酶的表達(dá)，增強(qiáng)與氧化磷酸化電子轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白的生物學(xué)活性及其表達(dá)，改善葡萄糖代謝，從而增加三磷酸腺苷的合成[11]，還可與三磷酸腺苷水解酶結(jié)合而抑制三磷酸腺苷解離，從而減少三磷酸腺苷的水解，促進(jìn)損傷肺組織的修復(fù)。

綜上所述，血清E2可能是通過(guò)調(diào)節(jié)某些炎癥因子表達(dá)、恢復(fù)機(jī)體免疫功能和干預(yù)細(xì)胞凋亡等機(jī)制對(duì)肺毛細(xì)血管通透性產(chǎn)生影響，其水平的高低與血管外肺水呈負(fù)相關(guān)，同時(shí)也可能是判斷預(yù)后的指標(biāo)之一。但本研究病例數(shù)有限，未將女性患者納入，存在患者入院時(shí)病情輕重不同的干擾，期待有更大規(guī)模、前瞻性、隨機(jī)性的臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證研究結(jié)果。

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