經(jīng)顱多普勒輔助腦梗死溶栓治療的臨床研究

李曉紅 顧英 孫亞楠 鐘曉明

缺血性腦血管病已經(jīng)成為我國(guó)人群死亡和殘疾的首要原因，靜脈溶栓是經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)療效確定、被國(guó)內(nèi)外指南作為1級(jí)推薦的的治療措施之一[1]，能較快地實(shí)現(xiàn)腦部缺血部位的血運(yùn)重建，可使患者的良好預(yù)后提高40%~45%，但這一結(jié)果仍同臨床需求有較大差距，因此，尋找安全、更強(qiáng)效的治療方法成為腦血管病專(zhuān)業(yè)人員不斷努力的方向。

經(jīng)顱多普勒（TCD）是廣泛應(yīng)用于顱內(nèi)血管狹窄的評(píng)估、栓子監(jiān)測(cè)等多個(gè)領(lǐng)域的檢查[2]，在監(jiān)測(cè)靜脈溶栓過(guò)程的顱內(nèi)血流時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)其可能增加靜脈溶栓的效果，其后的一系列國(guó)外研究也顯示出其增加血管再通率、增加良好預(yù)后的趨勢(shì)，同時(shí)并不增加癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但在國(guó)內(nèi)還沒(méi)有較大樣本的TCD聯(lián)合r-tPA靜脈溶栓的應(yīng)用和研究結(jié)果報(bào)道。

本研究利用TCD同r-tPA靜脈溶栓聯(lián)用治療大腦中動(dòng)脈腦梗死急性期的患者，將臨床上兩種成熟的技術(shù)結(jié)合起來(lái)，觀察其在中國(guó)患者群中的有效性和安全性，為今后進(jìn)一步應(yīng)用推廣提供臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年2月-2014年9月在大連市友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的大腦中動(dòng)脈急性期腦梗死且符合溶栓標(biāo)準(zhǔn)的患者62例，分為試驗(yàn)組30例，對(duì)照組32例。其中男36例，女24例，年齡50~81歲，平均（72±6.7）歲。發(fā)病至治療開(kāi)始時(shí)間為2.5~4.5 h。NIHSS評(píng)分 2~21分，平均（12±4.8）分。兩組患者的性別、年齡、發(fā)病至溶栓時(shí)間、基線(xiàn)NIHSS評(píng)分及病變的部位比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組基線(xiàn)情況比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 急性腦卒中的診斷符合2005年《中國(guó)腦血管病防治指南》，全部病例均經(jīng)頭顱CT/MRI掃描證實(shí)為大腦中動(dòng)脈供應(yīng)區(qū)梗死，靜脈溶栓標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》[1]。

1.3 方法

1.3.1 兩組均在溶栓前、溶栓后2 h進(jìn)行急診床旁TCD檢查前循環(huán)，使用“超聲捷徑方案”，采用“溶栓腦缺血分級(jí)（TIBI）”評(píng)價(jià)腦血流情況[3-4]。

1.3.2 試驗(yàn)組在r-tPA 0.9 mg/kg體重劑量標(biāo)準(zhǔn)流程靜脈溶栓的同時(shí)使用床旁TCD設(shè)備2 MHz探頭在患側(cè)大腦中動(dòng)脈監(jiān)測(cè)2 h（監(jiān)測(cè)部位設(shè)在發(fā)現(xiàn)殘余血流信號(hào)接近無(wú)信號(hào)區(qū)域）。

1.3.3 對(duì)照組在r-tPA0.9 mg /kg體重劑量標(biāo)準(zhǔn)流程靜脈溶栓的同時(shí)使用床旁TCD設(shè)備安慰劑監(jiān)測(cè)2 h。

1.3.4 病情變化 疑有顱內(nèi)出血時(shí)停止溶栓和TCD檢測(cè)，并立即復(fù)查頭CT，溶栓后24 h復(fù)查頭CT。

1.3.5 按照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》及臨床路徑要求進(jìn)行急性期管理、功能康復(fù)、二級(jí)預(yù)防和隨訪(fǎng)。

1.3.6 臨床評(píng)估溶栓前、溶栓后24 h、溶栓后2周的NIHSS評(píng)分，發(fā)病3個(gè)月的NIHSS評(píng)分、BI指數(shù)，2周和3個(gè)月的死亡例數(shù)和死亡率，顱內(nèi)出血例數(shù)和癥狀性顱內(nèi)出血例數(shù)、發(fā)生率。TCD評(píng)估溶栓前、后患側(cè)大腦中動(dòng)脈TIBI分級(jí)。

1.3.7 關(guān)鍵技術(shù)

1.3.7.1 溶栓腦缺血分級(jí)（TIBI）0級(jí)：無(wú)血流信號(hào)，不能發(fā)現(xiàn)有節(jié)律的脈動(dòng)血流信號(hào)。1級(jí)：微弱血流信號(hào)，收縮峰時(shí)間和流速異常，舒張期無(wú)血流信號(hào)。2級(jí)：鈍波形血流信號(hào)，收縮峰上升平坦，PI<1.2，MFV<30 cm/s。3級(jí)：衰減的血流信號(hào)，收縮峰上升正常，舒張期末有血流，MFV比健側(cè)降低>30%。4級(jí)：狹窄血流信號(hào)：MFV>80 cm/s并且較對(duì)側(cè)增高>30%。5級(jí)：正常血流信號(hào)；雙側(cè)MFV差值<30%，波形和健側(cè)相似。

1.3.7.2 血管再通情況判定 0~1級(jí)：完全閉塞。2~4級(jí)：部分閉塞。5級(jí)：完全再通。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。分析：兩組溶栓后2 h TCD監(jiān)測(cè)患側(cè)MCA有無(wú)再通、再通程度（部分、完全）；兩組在溶栓后24 h、2周這兩個(gè)點(diǎn)NIHSS評(píng)分變化的差異；兩組在溶栓后2周內(nèi)顱內(nèi)出血和癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率的差異；兩組在溶栓后2周、3個(gè)月這兩個(gè)點(diǎn)的死亡率的差異；兩組在溶栓后3個(gè)月BI指數(shù)的差異。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 溶栓前、溶栓后2 h分別對(duì)兩組進(jìn)行TCD檢查，并用“溶栓腦缺血分級(jí)（TIBI）”評(píng)價(jià)腦血流情況，結(jié)果見(jiàn)表2。在30例試驗(yàn)組中，完全閉塞的3例溶栓后2 h監(jiān)測(cè)可見(jiàn)2例好轉(zhuǎn)為部分閉塞，24例部分閉塞中有12例血流程度部分改善，4例完全再通，即存在血流障礙者18例（60.0%）有改善；在32例對(duì)照組中，完全閉塞的2例溶栓后均無(wú)改善，部分閉塞中有7例血流程度部分改善，4例實(shí)現(xiàn)完全再通，即存在血流障礙者11例（34.3%）有改善。試驗(yàn)組有腦血流改善更佳的趨勢(shì)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

表2 兩組溶栓前、后TIBI及溶栓后血管再通情況比較 例

2.2 兩組在溶栓后24 h、2周時(shí)NIHSS評(píng)分、顱內(nèi)出血，3個(gè)月時(shí)BI指數(shù)、死亡率情況，見(jiàn)表3。兩組在溶栓后2 h和2周進(jìn)行神經(jīng)功能缺損測(cè)評(píng)NIHSS評(píng)分均較溶栓前明顯降低（P<0.05），且試驗(yàn)組改善均較對(duì)照組明顯（P<0.05）。對(duì)照組發(fā)病后3個(gè)月BI指數(shù)較試驗(yàn)組有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。發(fā)病3個(gè)月內(nèi)試驗(yàn)組和對(duì)照組各有1例死亡。

表3 兩組溶栓后24 h、2周、3個(gè)月時(shí)NIHSS評(píng)分、BI指數(shù)、死亡率情況比較

2.3 兩組溶栓后24 h顱內(nèi)出血情況見(jiàn)表4。兩組在靜脈溶栓治療后均出現(xiàn)3例顱內(nèi)出血，發(fā)生比例分別為試驗(yàn)組10.0%，對(duì)照組9.3%，試驗(yàn)組略高于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。其中癥狀性顱內(nèi)出血試驗(yàn)組為6.67%，對(duì)照組6.25%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表4 兩組溶栓后24 h顱內(nèi)出血情況比較 例

3 討論

急性腦梗死是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的常見(jiàn)病，發(fā)病后的病死率和致殘率高。急性腦梗死后梗死中心區(qū)組織幾分鐘內(nèi)即發(fā)生不可逆壞死，而其周?chē)娜毖X組織（缺血半暗帶）若能及時(shí)恢復(fù)血供，功能可恢復(fù)正常，若缺血加重則成為梗死擴(kuò)大部分。所以在時(shí)間窗內(nèi)給予靜脈溶栓，重建血運(yùn)以挽救缺血半暗區(qū)的治療是有效的。自美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病學(xué)與卒中研究所（NINDS）關(guān)于重組組織型纖溶酶原激活物溶栓研究（NINDS rt-PA Stroke Study）臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表后[5]，缺血性卒中的治療進(jìn)入新的階段。國(guó)內(nèi)外的大宗研究已經(jīng)證實(shí)，溶栓治療急性腦梗死可以改善患者預(yù)后，降低致殘率，提高患者的生活質(zhì)量。美國(guó)食品及藥物管理局批準(zhǔn)發(fā)病3 h內(nèi)采用r-tPA溶栓治療急性腦梗死，目前治療時(shí)間窗已經(jīng)延長(zhǎng)至4.5 h[6]，超早期r-tPA溶栓治療已成為急性腦梗死的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)治療方法，已有的多個(gè)溶栓試驗(yàn)顯示，基于嚴(yán)格篩選的靜脈溶栓可使急性腦梗死發(fā)病者的良好預(yù)后達(dá)到40%~45%，而對(duì)照組只有不到30%；溶栓治療的主要并發(fā)癥是顱內(nèi)出血，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生率1.6%~27%[6]。

自Rune Aaslid在1982年發(fā)明經(jīng)顱多普勒超聲（TCD），其已經(jīng)在臨床應(yīng)用了28年，TCD的臨床價(jià)值已在世界范圍內(nèi)得到公認(rèn)，用于顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的診斷、腦血流微栓子信號(hào)的識(shí)別、頸動(dòng)脈支架植入和頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)的術(shù)中及圍手術(shù)期監(jiān)測(cè)、卵圓孔未閉篩查，以及顱內(nèi)壓升高和腦死亡的診斷[1]?？稍陟o脈溶栓治療期間床旁迅速檢查有無(wú)顱底大動(dòng)脈閉塞，了解殘余血流信號(hào)，全程監(jiān)測(cè)血流情況，確定動(dòng)脈是否再通、再通時(shí)間和程度。A1exandrov和Chernyshev等提出的“超聲捷徑方案”可在15 min內(nèi)完成檢查，并用“溶栓腦缺血分級(jí)（TIBI）法”評(píng)價(jià)腦血流情況[3-4]。臨床發(fā)現(xiàn)接受TCD監(jiān)測(cè)的患者，閉塞動(dòng)脈再通率明顯提高，由此推測(cè)，用于診斷的經(jīng)顱多普勒超聲檢查可能具有促進(jìn)溶栓的治療作用，并最早于2000年由Alexandrov[4]等首先報(bào)告。關(guān)于經(jīng)顱多普勒超聲促進(jìn)血栓溶解的機(jī)制目前仍不清楚，體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示超聲波通過(guò)空化效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)、熱效應(yīng)等達(dá)到促進(jìn)血栓塊溶解[7-9]，且超聲的頻率越低，這種作用越強(qiáng)，但同時(shí)，低頻超聲造成的血腦屏障的破壞也越大，不能用于人體，鑒于此目前臨床均使用2 MHz或以上頻率的探頭進(jìn)行檢測(cè)[10]。2004年一項(xiàng)國(guó)際多中心隨機(jī)雙盲Ⅱ期臨床試驗(yàn)：經(jīng)顱多普勒超聲用于評(píng)價(jià)重組組織型纖溶酶原激活物（r-tPA）治療腦缺血（CLOTBUST）的研究結(jié)果顯示，超聲組患者溶栓后2 h持續(xù)性完全再通或臨床顯著恢復(fù)率明顯優(yōu)于對(duì)照組，而出血風(fēng)險(xiǎn)與對(duì)照組相同；24 h和3個(gè)月時(shí)的臨床改善率，超聲組具有更優(yōu)良的療效趨勢(shì)[11]。2005年Molina等[12]在CLOTBUST試驗(yàn)的基礎(chǔ)上增加微泡（內(nèi)含氣體的微球），研究證實(shí)微泡可以加速超聲誘導(dǎo)rtPA溶栓的過(guò)程，提高血管完全再通率。2010年Tsivgoulis等[13]對(duì)超聲輔助酶性溶栓藥物的臨床實(shí)驗(yàn)（6項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)和3項(xiàng)非隨機(jī)試驗(yàn)）做了Meta分析，發(fā)現(xiàn)在隨機(jī)試驗(yàn)中助溶組和對(duì)照組的癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率（3.8% vs 2.9%）無(wú)明顯差異；而超聲助溶組的血管再通率較對(duì)照組顯著提高（37.2% vs 17.2%），進(jìn)一步驗(yàn)證了TCD監(jiān)測(cè)的超聲參數(shù)輔助酶性溶栓藥是安全有效的。國(guó)內(nèi)在2007年由張黎明等[14]研究了26例發(fā)病4.5 h內(nèi)的急性大腦中動(dòng)脈閉塞患者，對(duì)照組13例接受尿激酶溶栓治療，處理組13例接受尿激酶溶栓聯(lián)合經(jīng)顱多普勒超聲連續(xù)監(jiān)測(cè)大腦中動(dòng)脈閉塞部位治療，結(jié)果處理組的再通率（部分或完全）較對(duì)照組顯著增高（76.9% vs 30.8%）。這一團(tuán)隊(duì)在2012年在大白兔大腦中動(dòng)脈栓塞模型中使用經(jīng)顱多普勒聯(lián)合靜脈超聲微泡劑及尿激酶進(jìn)行了溶栓治療效果的研究，發(fā)現(xiàn)在使用經(jīng)顱多普勒聯(lián)合靜脈超聲微泡劑的模型中梗死體積明顯小于對(duì)照組且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[15]。2010年后國(guó)內(nèi)專(zhuān)業(yè)會(huì)議上有應(yīng)用TCD聯(lián)合r-tPA治療基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死的個(gè)案報(bào)道，顯示出優(yōu)異的效果，但尚未有開(kāi)展較大樣本的超聲助溶r-tPA的臨床研究的報(bào)道。

本研究在前述研究結(jié)果基礎(chǔ)上，采用已證實(shí)安全可靠的TCD照射方法進(jìn)行大腦中動(dòng)脈腦梗死r-tPA靜脈溶栓助溶的安全性和有效性研究，結(jié)果顯示TCD聯(lián)合r-tPA靜脈溶栓治療大腦中動(dòng)脈的急性期梗死顯示出更好的血管再通率和臨床預(yù)后，處置后2 h試驗(yàn)組病例的血流再通情況顯著高于對(duì)照組（60.0% vs 34.3%），其2周和3個(gè)月時(shí)的神經(jīng)功能缺損程度評(píng)價(jià)（NIHSS、BI指數(shù)）均較對(duì)照組顯著改善。同時(shí)，聯(lián)合TCD也造成顱內(nèi)出血和直接相關(guān)的死亡率的增加，結(jié)合表3及表4，發(fā)病3個(gè)月時(shí)兩組死亡病例均為1例，說(shuō)明超聲助溶靜脈溶栓技術(shù)在安全性方面是值得信賴(lài)的；但試驗(yàn)組的死亡病例系因癥狀性顱內(nèi)出血死亡，對(duì)照組系合并肺內(nèi)感染死亡，即直接相關(guān)死亡率試驗(yàn)組為3.33%，對(duì)照組為0，差異顯著，考慮與病例數(shù)過(guò)少導(dǎo)致的偏差過(guò)大有關(guān)，但此項(xiàng)技術(shù)導(dǎo)致致死性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)值得關(guān)注，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究[16]。

上述研究結(jié)果可見(jiàn)，在大腦中動(dòng)脈供應(yīng)區(qū)的腦梗死患者中，應(yīng)用TCD聯(lián)合r-tPA靜脈溶栓助溶治療在血管再通率、短期和中期的神經(jīng)功能恢復(fù)方面均優(yōu)于單純使用r-tPA靜脈溶栓的對(duì)照組，且死亡率兩組相當(dāng)，顯示出更強(qiáng)的效果和較好的安全性。

因急性腦梗死溶栓治療具有嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)，故樣本量小，在本研究中發(fā)現(xiàn)超聲助溶組顱內(nèi)出血相關(guān)的死亡率明顯高于對(duì)照組需擴(kuò)大樣本量來(lái)進(jìn)一步評(píng)估。另外，因此為本中心首次進(jìn)行TCD助溶r-tPA靜脈溶栓的研究，為安全起見(jiàn)，暫未加用超聲造影劑的靜脈注射，將在下一階段的研究中進(jìn)行。

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