晚期非小細(xì)胞肺癌患者血清癌胚抗原水平和全身轉(zhuǎn)移能力的風(fēng)險(xiǎn)評估*

李捷 李付廣 常保萍 焦江琴

在我國肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC），其中非小細(xì)胞肺癌占80%以上，且其惡性程度高、預(yù)后差[1-2]。隨著肺癌流行病學(xué)的變化，非鱗狀細(xì)胞癌在相對年輕人群和不吸煙婦女中持續(xù)增加[3-4]。肺癌絕大部分是局部晚期或高級類型，但是其相關(guān)轉(zhuǎn)移及進(jìn)展的機(jī)制尚未闡明。近年來，有關(guān)肺癌腫瘤標(biāo)志物的研究取得了一些進(jìn)展，不僅對部分胸部影像和病理等檢查難以確診的可疑肺癌的診斷有一定幫助，而且對判斷肺癌的治療效果、預(yù)后及復(fù)發(fā)等情況也具有一定價(jià)值。研究表明，NSCLC患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平可以提供預(yù)后信息，在現(xiàn)有可利用的腫瘤標(biāo)志物中，CEA是一個(gè)明確的和長期的腫瘤標(biāo)志物，一直被廣泛地用于臨床實(shí)踐中，有研究發(fā)現(xiàn)其與NSCLC患者的預(yù)后存在一定的相關(guān)性[5-6]。之前的研究對血清CEA在肺癌的臨床有效性進(jìn)行了重要探索，闡明了血清CEA用于診斷或治療的作用[7-9]。確定了高血清CEA水平與IV期非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的診斷時(shí)限顯著相關(guān)[10]。但CEA在預(yù)測NSCLC患者全身轉(zhuǎn)移能力的價(jià)值仍不十分明確，本研究旨在闡明晚期非小細(xì)胞肺癌患者血清癌胚抗原水平和全身轉(zhuǎn)移能力的關(guān)系，為臨床早期診斷和治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取于2012年3月-2014年1月來本院治療的初治IV期NSCLC患者160例為研究對象，診斷依據(jù)參照肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)和第7版肺癌TNM分期診斷標(biāo)準(zhǔn)[11-12]。其中男86例，女74例，平均年齡（59.31±12.71）歲。研究指標(biāo)包括年齡、身高、體重、性別、組織學(xué)分類、腫瘤分化、CEA水平、吸煙狀況、骨轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、胸膜/積液轉(zhuǎn)移、頸部轉(zhuǎn)移、軟組織轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、全身轉(zhuǎn)移得分及LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分。根據(jù)患者CEA水平將入組患者分為兩組，正常組（CEA水平<5 ng/mL）和高水平組（CEA水平≥5 ng/mL）。完全告知患者這項(xiàng)研究的性質(zhì)，所有入組患者均簽署了知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 術(shù)后組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為IV期NSCLC；有詳細(xì)的患者治療前后血清CEA信息；進(jìn)行全身代謝顯像檢查。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 術(shù)后組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為小細(xì)胞肺癌及繼發(fā)性肺癌；術(shù)后組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為非IV期NSCLC；無患者治療前后血清CEA信息；無全身轉(zhuǎn)移性疾??；嚴(yán)重肝腎功能異常。

1.4 方法 所有患者均抽取清晨空腹血3 mL，離心分離血清，實(shí)驗(yàn)儀器為德國西門子CP全自動(dòng)免疫化學(xué)發(fā)光儀，試劑選用德國西門子公司生產(chǎn)的原裝配套試劑。經(jīng)全自動(dòng)免疫化學(xué)發(fā)光儀器自動(dòng)檢測，獲得結(jié)果。全身代謝顯像檢查全身轉(zhuǎn)移程度，包括整個(gè)胸腹CT檢查或磁共振成像（MRI）、腦CT檢查。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的檢測，優(yōu)先進(jìn)行大腦的核磁共振成像。脊柱MRI以精確地確定骨轉(zhuǎn)移的區(qū)域。符合臨床指征時(shí)進(jìn)行胸腔或心包積液細(xì)胞學(xué)檢查。對于反應(yīng)性的區(qū)別或炎癥的轉(zhuǎn)移變化鑒別較難，因此，由經(jīng)驗(yàn)豐富的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師和放射科醫(yī)師進(jìn)行成像報(bào)告的解讀。本研究參考Lee等[10]的方法對患者全身轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行評估，包括全身轉(zhuǎn)移得分及LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分，全身轉(zhuǎn)移得分從1~6分，LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分從1~7分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 17.0進(jìn)行分析，計(jì)量資料用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，采用單因素和多因素Logistic回歸分析，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組患者的人口數(shù)據(jù)和腫瘤特征 患者年齡<65歲86例，≥65歲74例；身高（169.47±13.58）cm；體重（63.37±10.24）kg；男86例，女74例；組織學(xué)分類，腺癌114例，鱗狀細(xì)胞癌32例，大細(xì)胞癌7例，其他7例；腫瘤高分化13例，中分化82例，低分化65例；CEA水平<5 ng/mL 72例，≥5 ng/mL 88例；吸煙53例；骨轉(zhuǎn)移84例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移90例；胸膜/積液轉(zhuǎn)移74例；頸部轉(zhuǎn)移88例；軟組織轉(zhuǎn)移3例；腦轉(zhuǎn)移48例；全身轉(zhuǎn)移得分1分40例，2分47例，3分43例，4分21例，5分8例，6分1例；LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分1分8例，2分37例，3分48例，4分41例，5分17例，6分8例，7分1例。

2.2 不同CEA水平患者的臨床參數(shù)和病理特征比較 不同CEA水平患者的性別、組織學(xué)分類、骨轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而年齡、腫瘤分化、吸煙狀況、胸膜/積液轉(zhuǎn)移、頸部轉(zhuǎn)移和軟組織轉(zhuǎn)移比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 不同CEA水平患者的臨床參數(shù)和病理特征比較 例

2.3 高CEA水平組患者的多因素分析 將單因素分析中P<0.05的變量納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果表明組織學(xué)分類、骨轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移是影響患者高CEA水平的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

表2 高CEA水平患者多因素分析

表3 根據(jù)LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分的CEA水平比較 ng/mL

2.4 根據(jù)LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分的CEA水平比較 血清CEA水平從LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分1分中的2.7 ng/mL上升至LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分7分中的374.1 ng/mL（P=0.003）。低LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分（評分1~3分）與高LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分（評分4~7分）比較表現(xiàn)出CEA水平顯著降低（P<0.001），見表3。

2.5 不同CEA水平組患者全身轉(zhuǎn)移得分和LN調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分的比較 血清高CEA水平的比例從全身轉(zhuǎn)移得分1中占37.5%（15/40）上升至全身轉(zhuǎn)移得分6中的100%（3/3）（P<0.001）。血清高 CEA水平的比例從LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分1中占25.0%（2/8）上升至LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分7中的100%（1/1）（P<0.001），見表4。

表4 兩組不同CEA水平患者得分比較 例

3 討論

肺癌為最常見惡性腫瘤之一，就診時(shí)多為晚期，目前臨床上常將肺癌分為NSCLC、小細(xì)胞肺癌（SCLC）兩大類，其中以前者最為常見[13-14]。目前，診斷研究已成為研究熱點(diǎn)。本研究表明，高血清CEA水平可能在非小細(xì)胞肺癌四階段成為增加全身轉(zhuǎn)移潛能的更好的替代標(biāo)記。研究探討了增加轉(zhuǎn)移潛能的可能性與異常血清CEA水平的關(guān)系[15-16]。然而，尚無臨床研究證實(shí)是否晚期非小細(xì)胞肺癌患者全身轉(zhuǎn)移潛能與異常血清CEA水平相關(guān)。鑒于CEA的特征，癌癥轉(zhuǎn)移可以與增加的血清CEA水平有關(guān)，CEA的功能可能是作為一種黏附因子和趨化因子[17]。研究表明，CEA可以激活Kupffer細(xì)胞并刺激白介素-1、白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附誘導(dǎo)入侵的黏附分子，還可以促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移[15-17]。目前的研究表明異常血清CEA水平增加腫瘤的轉(zhuǎn)移潛能。

腫瘤轉(zhuǎn)移程度分類是依據(jù)全身轉(zhuǎn)移區(qū)域和轉(zhuǎn)移總面積得分為基礎(chǔ)，結(jié)果表明，不同CEA水平患者的性別、組織學(xué)分類、骨轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而年齡、腫瘤分化、吸煙狀況、胸膜/積液轉(zhuǎn)移、頸部轉(zhuǎn)移和軟組織轉(zhuǎn)移比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。血清CEA水平從LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分1分中的2.7 ng/mL上升至LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分7分中的374.1 ng/mL。低LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分（評分1~3分）與高LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分（評分4~7分）比較表現(xiàn)出CEA水平顯著降低。血清高CEA水平的比例從全身轉(zhuǎn)移得分1分中占37.5%上升至全身轉(zhuǎn)移得分6中的100%。血清高CEA水平的比例從LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分1分中占25.0%上升至LN-調(diào)整全身轉(zhuǎn)移得分7分中的100%。單因素分析結(jié)果表明，性別、組織學(xué)分類、骨轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移是影響患者高CEA水平的危險(xiǎn)因素；多因素Logistic回歸分析表明，組織學(xué)分類、骨轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移是影響患者高CEA水平的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

雖然有關(guān)血清CEA的預(yù)后和預(yù)測價(jià)值已有多項(xiàng)研究報(bào)道，幾乎未見轉(zhuǎn)移模式與血清CEA水平有關(guān)的研究。本研究的主要結(jié)論是高血清CEA水平可能在IV期非小細(xì)胞肺癌增加全身轉(zhuǎn)移潛能，最初診斷作為可靠的指示性標(biāo)志物。此外，對轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)狀態(tài)進(jìn)行了評價(jià)，血清高CEA水平與骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。大量的最近研制的CEA腫瘤疫苗現(xiàn)在處于不同的發(fā)展階段，需要進(jìn)一步的研究，以確定這些疫苗在癌癥治療中的最終角色[6]。

綜上，血清高CEA與晚期非小細(xì)胞肺癌全身轉(zhuǎn)移潛能增加密切相關(guān)。升高的血清CEA水平更加頻繁地在骨、腦、淋巴結(jié)和肺轉(zhuǎn)移患者中發(fā)現(xiàn)。研究晚期非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移分布的流行病學(xué)具有重要價(jià)值，未來需進(jìn)一步探討血清CEA水平診斷腫瘤轉(zhuǎn)移的安全性和有效性。

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