人類著色性干皮病基因D基因多態(tài)性與前列腺癌易感性的Meta分析

戴 楓，祝黎潔，糜遠(yuǎn)源

（南通大學(xué)附屬第三醫(yī)院泌尿外科，江蘇無錫 204041）

前列腺癌是男性泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，在美國位于男性惡性腫瘤發(fā)病的第一位，占男性新發(fā)腫瘤的25%，據(jù)估計(jì)，僅2009年，美國就有19 000例前列腺癌的新診斷病例，累計(jì)當(dāng)年27 000例死于前列腺癌［1］。迄今為止，我國前列腺癌發(fā)病率仍遠(yuǎn)低于歐美發(fā)達(dá)國家，但隨著社會(huì)老齡化、飲食結(jié)構(gòu)和人們生活方式的改變以及診斷水平的不斷提高，我國前列腺癌患者的臨床診斷率呈不斷上升的趨勢，但是關(guān)于其病因目前仍不十分清楚。近年來，研究發(fā)現(xiàn)基因因素在前列腺癌的致病機(jī)制中也起了重要的作用［2－3］。

DNA修復(fù)基因的多態(tài)性可改變修復(fù)酶的結(jié)構(gòu)并影響其腫瘤易感性［4－5］。核苷酸切除修復(fù)基因（nucleotide excision repair，NER）是人類最主要的DNA修復(fù)途徑之一。DNA損傷修復(fù)基因中人類著色性干皮病基因D（xeroderma pigmentosum D，XPD）是參與NER的主要基因［6－7］。兩個(gè)位于XPD基因編碼區(qū)的非同義單核苷酸多態(tài)性（single－nucleotide polymorphism，SNP）已被鑒定：一個(gè)是G取代了A，導(dǎo)致了外顯子10密碼子312號(hào)由Asp變成了Asn，另外一個(gè)是A取代了G，導(dǎo)致了外顯子23密碼子751號(hào)由Lys變成了Gln［8－9］。這兩個(gè)SNP均能引起DNA修復(fù)基因功能的減退［9－10］。BAU等［11］報(bào)道，攜帶有312Asn／Asn基因型的個(gè)體增加了罹患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，而非Gln751Lys SNP。而RYBICKI等［8］報(bào)道XPD Asn312Asp和Gln751Lys SNP均能增加個(gè)體罹患前列腺癌的易感性。其實(shí)，截止目前，仍未有一致性的結(jié)論，這歸因于各個(gè)研究納入的人群不同、入選病例的標(biāo)準(zhǔn)及各自研究規(guī)模的差異。

本薈萃分析綜合以往發(fā)表的所有相關(guān)文獻(xiàn)來明確XPD兩種SNP與前列腺癌易感性的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)篩選 采取“XPD或ERCC2或xeroderma pigmentosum group D或excision repair crosscomplementing rodent repair deficiency group 2”、“polymorphism或variant”、“prostate cancer或tumor”、“prostate”，等作為英文關(guān)鍵詞，采取“人類著色性干皮病基因D”、“多態(tài)性”、“前列腺癌”，等作為中文關(guān)鍵詞，應(yīng)用CNKI、PubMed、Embase、萬方、及VIP數(shù)據(jù)庫對與關(guān)鍵詞相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，檢索年區(qū)間為2004～2014。對所檢索到的全文進(jìn)行評價(jià)，分析其中是否含有研究XPD兩個(gè)SNP基因多態(tài)性與前列腺癌易感性的相關(guān)信息。文獻(xiàn)必須符合以下標(biāo)準(zhǔn)才被納入分析：含有完整的基因型頻率相關(guān)數(shù)據(jù)的全文；運(yùn)用各項(xiàng)研究互不關(guān)聯(lián)的獨(dú)立病例對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)的研究；所納入前列腺癌均經(jīng)病理檢查明確診斷；英文文獻(xiàn)。排除存在明顯發(fā)表偏倚、缺少對照組信息以及重復(fù)數(shù)據(jù)的研究。

1.2 數(shù)據(jù)整理及質(zhì)量評價(jià) 按照第一作者、發(fā)表年份、文獻(xiàn)來源、種族分類、對照來源（醫(yī)院來源，hospital－based，HB及社會(huì)人群，population－based，PB）、哈溫平衡（Hardy－Weinberg equilibrium，HWE）、腫瘤組及對照組總納入病例數(shù)及各自基因分型病例數(shù)，基因檢測方法對納入文獻(xiàn)進(jìn)行整理。由2位研究者獨(dú)立對納入文獻(xiàn)的研究設(shè)計(jì)、干預(yù)措施及觀察結(jié)果等信息進(jìn)行評價(jià)，有分歧之處通過討論或由第三位研究者共同解決。采用Jadad評分對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，小于3分者為低質(zhì)量文獻(xiàn)；對于多次發(fā)表的病例對照試驗(yàn)，則提取最新發(fā)表的數(shù)據(jù)。對于納入文獻(xiàn)中不同種族，分為高加索人、亞洲人和非洲人。

1.3 數(shù)據(jù)分析和資料合成 我們采用95%可信區(qū)間（confidence intervals，CI）及比值比（odds ratio，OR）來評估基因多態(tài)性與前列腺癌易感性之間的相關(guān)性。同時(shí)采用4種基因模型比較方式來評價(jià)XPD基因多態(tài)性與前列腺癌關(guān)系：隱性模型（751SNP：Gln／Gln對比Gln／Lys＋Lys／Lys，312SNP：Asn／ Asn對比Asn／Asp＋Asp／Asp）、純和子模型（751 SNP：Gln／Gln對比Lys／Lys，312SNP：Asn／Asn對比Asp／Asp）、顯性模型（751SNP：Gln／Gln＋Gln／Lys對比Lys／Lys，312SNP：Asn／Asn＋Asn／Asp對比Asp／Asp）和等位基因模型（751SNP：Gln對比Lys，312SNP：Asn對比Asp）用以卡方檢驗(yàn)為基礎(chǔ)的Q檢驗(yàn)來衡量樣本之間的同質(zhì)性［12］，若Q檢驗(yàn)的P值（即Pheterogeneity）≥0.05（heterogeneity：異質(zhì)性），則利用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型［13－14］。通過Begg's漏斗圖和Egger's檢驗(yàn)來檢測數(shù)據(jù)之間可能存在的發(fā)表性偏倚［15－16］。對照組的HWE檢驗(yàn)采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05表示研究存在不平衡性?；蚨鄳B(tài)性與前列腺癌易感性的關(guān)系強(qiáng)弱程度用OR值表示，其采用Z檢驗(yàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)分析均采用STATA10.0（版本為10.0，美國）軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，通過計(jì)算雙側(cè)P值評價(jià)，P＜0.05表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本信息 通過關(guān)鍵詞檢索，總共收集36篇文獻(xiàn)。其中，9篇文獻(xiàn)包括10個(gè)病例對照研究被納入本次研究。最終納入8篇文獻(xiàn)（9個(gè)病例對照研究），3 165例病例和3 539例對照涉及Gln751Lys多態(tài)性；6篇文獻(xiàn)（7個(gè)病例對照研究），2 555例腫瘤及3 182例對照涉及Asn312Asp［8，11，17－23］（圖1、表1）。除了兩個(gè)研究外，對照組HWE均 符 合 平 衡 一 致［8，11］。除 了 GAO 等［19］及LACENDER等［21］兩篇文獻(xiàn)外，年齡在病例及對照組中均是匹配的。對照組符合以下標(biāo)準(zhǔn)：肛門指診正常，血清前列腺特異抗原（prostate specific antigen，PSA）小于4ng／mL，年齡匹配，沒有腫瘤家族史及既往腫瘤史。RYBICKI等［8］報(bào)道的病例對照研究，90%為高加索人，僅9%是非洲裔美國人，1%是亞洲或西班牙人，本研究統(tǒng)一納入為高加索人?；蚍治龇椒òň酆厦告湻磻?yīng)－限制片段長度多態(tài)性（polymerase chain reaction－restriction fragment length polymorphism，PCR－FLIP），應(yīng)用生物標(biāo)記基因檢測系統(tǒng)（Applied Biosystems SNPlexTMGenotyping system，ABI SNPlex），擴(kuò)增子拯救多重－聚合酶鏈反應(yīng)（amplicon rescue multiplex－polymerase chain reaction，ARM－PCR），多矩陣輔助激光解吸電離－飛行時(shí)間－質(zhì)譜法（MassArray matrix－assisted laser desorption ionization－time－of－flight mass spectrome－try，MALAI－TOF－MS），核苷酸測序（Nucleotide Se－ quencing）和TaqMan探針。

圖1 文獻(xiàn)篩選圖

表1 XPD基因多態(tài)性與前列腺易感性相關(guān)檢索文獻(xiàn)信息一覽表

2.2 數(shù)據(jù)分析及異質(zhì)性分析 總體上未發(fā)現(xiàn)XPD Asn312Asp或Gln751Lys多態(tài)性與前列腺癌易感性相關(guān)（純和子模型：OR＝0.99或1.48，95%CI為0.86～1.14或0.90～2.43，Pheterpgeneity＝0.681或0.000，P＝0.926或0.118；顯性模型：OR＝1.00或1.04，95%CI為0.95～1.04或0.99～1.09，Pheterpgeneity＝0.955或0.064，P＝0.887或0.159；等位基因模型：OR＝1.00或1.20，95%CI為0.95～1.05或0.99～1.46，Pheterpgeneity＝0.769或0.001，P＝0.899或0.068）。去除了兩個(gè)不符合HWE的研究后，總體上仍未見相關(guān)性。在種族及對照來源亞組分類中，仍未發(fā)現(xiàn)Gln751Lys多態(tài)性與前列腺癌易感性相關(guān)（表2）。

關(guān)于Asn312Asp多態(tài)性，在種族亞組中，顯著性相關(guān)被發(fā)現(xiàn)存在于亞洲人群中Asn vs.Asp：OR＝1.54，95%CI為1.24～1.91，Pheterpgeneity＝0.619，P＝0.000（圖2A），Asn／Asn vs.Asp／Asp：OR＝2.07，95%CI為1.37～3.12，Pheterpgeneity＝0.415，P＝0.000（圖2B），Asn／Asn＋Asn／Asp vs.Asp／Asp：OR＝1.23，95%CI為1.07～1.42，Pheterpgeneity＝0.096，P＝0.005和非洲人群中Asn vs.Asp：OR＝1.36，95%CI為1.00～1.83，Pheterpgeneity＝0.885，P＝0.046（圖2），Asn／Asn vs.Asp／Asp：OR＝2.90，95%CI為1.08～7.79，Pheterpgeneity＝0.617，P＝0.043（圖3），Asn／Asn vs.Asn／Asp＋Asp／Asp：OR＝2.63，95%CI為1.00～6.89，Pheterpgeneity＝0.609，P＝0.050。相似相關(guān)性也被發(fā)現(xiàn)存在于對照來源亞組 中（表2）。

圖2 XPD Asn312Asp位點(diǎn)多態(tài)性與前列腺癌易感性Meta分析森林圖

2.3 發(fā)表偏倚 應(yīng)用Begg's漏斗圖及Egger's檢驗(yàn)來估算本研究的發(fā)表偏倚。以各研究的OR值和樣本含量繪制各基因型的漏斗圖，各漏斗圖均基本對稱。發(fā)表偏倚的Egger's檢驗(yàn)顯示本研究沒有明顯的發(fā)表偏倚，結(jié)果可信度較高（Asn312Asp中等位基因模型t＝2.53，P＝0.053；純和子模型t＝2.2，P＝ 0.079；顯性模型t＝2.13，P＝0.086；隱性模型t＝2.07，P＝0.094。Gln751Lys中等位基因模型t＝1.79，P＝0.116；純和子模型t＝1.87，P＝0.104；顯性模型t＝1.25，P＝0.25；隱性模型t＝1.83，P＝0.11）。

表2 總體及亞組分析研究XPD基因多態(tài)性與前列腺癌易感性關(guān)系

3 討 論

通過對具備基因功能的SNP的檢測，可以來評價(jià)個(gè)體或人群罹患前列腺癌的易感性，同時(shí)對研究前列腺癌的致病機(jī)制也是一個(gè)補(bǔ)充。2004年RYBICKI等［8］首先發(fā)現(xiàn)兩種XPD基因常見多態(tài)性與高加索人前列腺癌的易感性相關(guān)。隨后大批研究相繼報(bào)道了XPD Asn312Asp／Gln751Lys多態(tài)性與不同種族前列腺癌易感性的關(guān)系。然而，截止目前為止，仍未能有共識(shí)。薈萃分析是一種能把單個(gè)小樣本研究綜合在一起進(jìn)行大樣本統(tǒng)計(jì)分析的方法，其能提高結(jié)論的可信度，更好地評估基因的作用［24］。XPD基因的兩個(gè)多態(tài)性已報(bào)道與頭頸部腫瘤、食管癌、肺癌及乳腺癌易感性關(guān)系密切［25－28］。然而，其與前列腺癌的關(guān)系目前還不是很確切。在本研究中，我們利用薈萃分析來評價(jià)XPD Asn312Asp／Gln751Lys與前列腺癌易感性的關(guān)系，期望能得出一個(gè)說服力強(qiáng)的結(jié)論。本文納入6 752例個(gè)體（3 165例前列腺癌患者和3539例正常人，證實(shí)Gln751Lys多態(tài)性與前列腺癌易感性關(guān)系；同時(shí)2 555例及3 182例病例對照涉及Asn312Asp多態(tài)性研究）。

XPD基因位于染色體19q13.3基因譜上。它的分子質(zhì)量為20kb，包含23個(gè)外顯子及761個(gè)編碼的氨基酸蛋白。XPD蛋白一方面能調(diào)節(jié)單鏈DNA介導(dǎo)的三磷酸腺苷酶和5'－3'DNA螺旋酶的活性，這兩種酶對NER通路及轉(zhuǎn)錄是必不可少的。其次，對提高DNA的有效修復(fù)能力也是一個(gè)必要的因素，而DNA修復(fù)能力對維持基因穩(wěn)定性及功能不全導(dǎo)致腫瘤易感性的增加是必要條件［29－30］。另外，XPD兩個(gè)SNP是連鎖不平衡，它們的突變顯型與DNA修復(fù)能力低下相關(guān)［31］，提示這兩個(gè)SNP能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

已有許多流行病學(xué)文章研究了DNA修復(fù)基因多態(tài)性與前列腺癌易感性的關(guān)系，但仍未得出一致的結(jié)論。BAU等［11］發(fā)現(xiàn)個(gè)體攜帶至少Asn312Asp／Gln751Lys多態(tài)性中一個(gè)位點(diǎn)時(shí)，增加了1.81倍的前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)性。同樣，RYBICKI等［8］報(bào)道個(gè)體如果攜帶有突變基因型，則能增加前列腺癌的易感性（Asn312As為1.16倍及Gln751Lys為1.14倍）。LAVENDER等［21］發(fā)現(xiàn)相對于XPD 312Asp／Asp基因型，個(gè)體攜帶有312Asn等位基因具有1.3～8.6倍的前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)性。然而，未發(fā)現(xiàn)與Gln751Lys多態(tài)性有任何顯著性差異。我們的研究結(jié)論與LAVENDER等［21］及MANDAL等［23］的研究結(jié)果類似。

本次研究中，在總體研究中均未見顯著性關(guān)聯(lián)。但是，在種族亞組分型中，XPD Asn312Asp多態(tài)性在亞洲及非洲人群中能顯著增加個(gè)體罹患前列腺癌易感性。有以下幾個(gè)因素能影響以上結(jié)論的得出。第一，基因與基因相互作用及環(huán)境因素可能均參與了前列腺癌的發(fā)生，單一基因的影響過于片面。第二，不同種族個(gè)體前列腺癌發(fā)病率也不盡相同。例如，前列腺癌在美國及西歐男性中是最常見的惡性腫瘤，死亡率位列第二。然而，發(fā)病率及死亡率在一些亞洲及歐洲中東部國家均遠(yuǎn)低于上述國家，但近年來有上升趨勢，例如日本、中國及波蘭，預(yù)示這些地區(qū)人們生活方式及相關(guān)易感基因發(fā)生了改變［32－33］。最后，發(fā)表的時(shí)間延遲及發(fā)表偏倚可能起了一定的作用。

雖然，我們盡可能利用有限資源來驗(yàn)證XPD基因多態(tài)性與前列腺癌易感性的關(guān)系，但是我們的研究也存在一些局限性。首先，雖然我們納入了所有有關(guān)文獻(xiàn)，但是入選的病例數(shù)量還不算廣泛，其會(huì)增加Ⅰ類及Ⅱ類錯(cuò)誤。因此，仍然缺乏更好的數(shù)據(jù)代表性及結(jié)論的可信度；仍需要提高研究的樣本數(shù)，特別需要重視亞洲及非洲人群的病例數(shù)量。第二，基因與基因、基因與環(huán)境之間相互關(guān)系沒有納入本次分析。因?yàn)橹匾沫h(huán)境、生活方式因素及基因連鎖不平衡會(huì)影響XPD基因多態(tài)性與前列腺癌易感性的關(guān)系。因此，一些重要的環(huán)境及生活方式因素，例如飲食、吸煙史、飲酒史和腫瘤家族史，應(yīng)該被納入本次薈萃分析。盡管有以上不足，但是我們的薈萃分析也有優(yōu)點(diǎn)。第一，病例數(shù)及對照數(shù)來自不同國家不同種族的研究，具有廣泛代表性，這樣能增強(qiáng)分析結(jié)論的可信度；第二，納入的病例對照研究嚴(yán)格符合我們設(shè)計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)；第三，對照組均是健康未攜帶腫瘤細(xì)胞的人群。

本次薈萃分析揭示XPD Asn312Asp多態(tài)性能增加非洲及亞洲個(gè)體罹患前列腺癌的易感性。今后有望更大人群的研究去證實(shí)以上結(jié)論，從而為更好解釋前列腺癌的病因?qū)W及發(fā)病機(jī)制提供流行病學(xué)依據(jù)。

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