晚期結(jié)直腸癌的化療進(jìn)展

李文樺 綜述，張 文 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

晚期結(jié)直腸癌的化療進(jìn)展

李文樺 綜述，張 文 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

張文，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。主要從事胃腸道腫瘤的臨床和基礎(chǔ)研究，曾在美國(guó)MD Anderson腫瘤中心腫瘤內(nèi)科擔(dān)任訪問(wèn)學(xué)者。曾被評(píng)為復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院優(yōu)秀臨床一線工作者和復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院優(yōu)秀教師。獲得上海市科委課題、復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)-臨床醫(yī)學(xué)交叉研究基金、腫瘤醫(yī)院院級(jí)基金等。參與獲得上海市科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)和高等學(xué)校科學(xué)研究?jī)?yōu)秀成果獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)雜志上發(fā)表了學(xué)術(shù)論文30余篇。參與編著《現(xiàn)代腫瘤學(xué)》等。

化療是晚期結(jié)直腸癌的主要治療手段，以氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）、奧沙利鉑和伊立替康為主的三藥是晚期腸癌治療的重要藥物，聯(lián)合化療和“打打停?！钡闹委熌Ｊ皆谔岣忒熜У耐瑫r(shí)兼顧了治療的耐受性。新的化療藥物雷替曲塞、替吉奧和TAS-102也在臨床中獲得應(yīng)用。就晚期結(jié)直腸癌化療的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

結(jié)直腸癌；化療；轉(zhuǎn)移

大部分轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者都不能治愈，姑息性化療是主要的治療手段。對(duì)于僅存在肝或肺轉(zhuǎn)移灶的局部復(fù)發(fā)或局限性腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者有通過(guò)手術(shù)獲得治愈的機(jī)會(huì)，但絕大多數(shù)晚期患者的治療目標(biāo)仍是提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期。

全程化治療策略管理理念提出需要根據(jù)不同的患者類(lèi)型及治療目的，對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者的化療選擇合適的治療方案，才能真正做到個(gè)體化的最佳治療模式。本文對(duì)晚期結(jié)直腸癌化療的新進(jìn)展作一綜述。

1 化療的目標(biāo)策略

根據(jù)ESMO指南，將晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌分為4組：

① 伴有臨床癥狀的不可切除的晚期轉(zhuǎn)移患者：這部分患者雖已無(wú)根治手術(shù)的機(jī)會(huì)，但存在臨床癥狀影響生活質(zhì)量，急需有效的化療短期控制癥狀，但總體的治療目標(biāo)仍為姑息性；② 不伴有臨床癥狀的不可切除的晚期轉(zhuǎn)移患者：這部分患者已無(wú)手術(shù)切除機(jī)會(huì)，但不伴有臨床癥狀，以姑息性治療為原則，可選擇單藥序貫或兩藥聯(lián)合方案化療；③ 潛在可切除的轉(zhuǎn)移性患者：這部分患者初診時(shí)轉(zhuǎn)移灶或原發(fā)灶無(wú)法手術(shù)切除，但有望通過(guò)強(qiáng)勁有效的治療退縮腫瘤從而獲得手術(shù)機(jī)會(huì)。采用多藥聯(lián)合化療，結(jié)合靶向治療有助于盡快獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì)；④ 可切除的轉(zhuǎn)移性患者：這部分患者初診時(shí)雖有轉(zhuǎn)移灶或復(fù)發(fā)病灶，但可以通過(guò)手術(shù)完整切除，對(duì)于這部分患者圍手術(shù)期化療可能提高無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間［1］。

根據(jù)不同患者的不同類(lèi)型，選擇相應(yīng)的治療策略已成為晚期腸癌治療的新理念，對(duì)晚期患者進(jìn)行全程化管理，既體現(xiàn)在對(duì)治療目的的明確上，也體現(xiàn)在個(gè)體化治療藥物和方案的選擇中。

2 化療藥物和方案

數(shù)10年來(lái)，氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）是晚期結(jié)直腸癌唯一的活性藥物。2000年后伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（貝伐珠單抗）和抗表皮生長(zhǎng)因子受體的單克隆抗體（西妥昔單抗C225、帕尼單抗）的問(wèn)世大幅延長(zhǎng)了晚期腸癌患者的生存時(shí)間。最近獲批的阿柏西普靜脈劑型和瑞格非尼（VEGF受體1-3激酶、間質(zhì)激酶和致癌性激酶的活性抑制劑）是最新的靶向治療藥物。在化療藥物方面，口服活性5-FU類(lèi)藥物S-1（包含有替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀3種成分）及新藥TAS-102也相繼在臨床中應(yīng)用。

2.1 5-FU類(lèi)藥物

5-FU作為晚期結(jié)直腸癌的基礎(chǔ)藥物在過(guò)去40多年中一直是重要的化療主體。作為細(xì)胞毒性藥物，它通過(guò)抑制胸苷酸合成酶（thymidylate synthetase，TS）破壞DNA合成，而靜脈推注5-FU還具有抑制RNA合成的作用［2］。5-FU在體內(nèi)快速代謝成不具活性的代謝產(chǎn)物，有極小部分患者（約1.8%）存在二氫嘧啶脫氫酶（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD）缺乏，因無(wú)法正常代謝可能導(dǎo)致致命性的不良反應(yīng)［3］。

5-FU有靜脈推注和靜脈滴注兩種給藥方式，前者有效率約為10%，后者有效率更高，但兩者對(duì)長(zhǎng)期生存的影響差異不顯著［4-5］。靜脈推注給藥出現(xiàn)3/4度中性粒細(xì)胞缺乏癥比例更高（31% vs 4%），而靜脈滴注出現(xiàn)手足綜合征更多（34% vs 13%）［6］。

亞葉酸鈣（leucovorin，LV）可以與TS結(jié)合成更穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，通過(guò)延長(zhǎng)對(duì)酶的抑制起到增強(qiáng)5-FU細(xì)胞毒性的作用［7］。相比單用5-FU靜脈推注，5-FU/LV能夠提高1倍的療效，甚至提高了10%的1年生存率［8-9］。在奧沙利鉑和伊立替康問(wèn)世前，5-FU/LV方案一直是晚期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案；甚至在新藥問(wèn)世后，對(duì)于不可耐受化療不良反應(yīng)的患者，5-FU/LV仍是值得推薦的治療方案。

5-FU和LV聯(lián)合治療具有靜脈推注和靜脈滴注兩種模式。靜脈推注有Mayo方案（5-FU 425 mg/m2，LV 20 mg/m2，靜脈推注，第1～5天，每4～5周重復(fù)）、改良的Mayo方案（5-FU 370 mg/m2，LV 200 mg/m2，靜脈推注，第1～5天，每4～5周重復(fù)）［10］及Roswell Park方案（5-FU 500 mg/m2，LV 500 mg/m2，靜脈推注，每周給藥，連續(xù)6周，休息2周）［11］。每月給藥的方案發(fā)生中性粒細(xì)胞缺乏癥和口腔黏膜炎事件更多，而每周給藥出現(xiàn)腹瀉比例更高，5 d靜脈推注的方案在女性患者中不良反應(yīng)大于男性，因此相對(duì)而言，每周用藥的Roswell Park方案應(yīng)用更為廣泛［11-13］。靜脈滴注主要有De Gramont方案（LV 200 mg/m2，5-FU 400 mg/m2，靜脈推注，600 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注22 h，第1～2天，每2周重復(fù)），相比靜脈推注方案而言，靜脈滴注具有更好的療效和無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），中位總生存期（overall survival，OS）有延長(zhǎng)趨勢(shì)（62周 vs 57周，P=0.067）［14］。靜脈滴注方案出現(xiàn)血液學(xué)毒性和胃腸道不良反應(yīng)的比例相對(duì)更低，因此，在之后的聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康為基礎(chǔ)的方案中多選擇靜脈滴注5-FU/LV。目前在臨床聯(lián)合化療方案中更為廣泛應(yīng)用的是簡(jiǎn)化的LV5FU2方案（LV 400 mg/m2，5-FU 400 mg/m2，靜脈推注，2 400 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注46 h，每2周重復(fù)）。

除了靜脈用藥的5-FU外，5-FU類(lèi)藥物還有一些新型的口服制劑，如卡培他濱。卡培他濱本身無(wú)細(xì)胞毒性，但在體內(nèi)經(jīng)羧酸酯酶、胞苷脫氨酶和胸苷酸磷酸化酶（thymidine phosphorylase，TP）作用轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂屑?xì)胞毒性的5-FU。它利用腫瘤組織中TP的活性比在正常組織中高的特性，達(dá)到選擇性腫瘤內(nèi)激活的目的，從而最大程度地降低了5-FU對(duì)正常人體細(xì)胞的損害［15］。研究表明口服卡培他濱單藥（1 250 mg/m2口服，第1～14天，每3周為1個(gè)周期）與靜脈推注5-FU/LV（Mayo方案）療效相似，甚至客觀有效率更高（25% vs 16%）［16-17］。目前沒(méi)有隨機(jī)臨床試驗(yàn)比較卡培他濱單藥與5-FU/LV靜脈滴注的方案。高膽紅素血癥和手足綜合征是常見(jiàn)的卡培他濱的不良反應(yīng)。

雷替曲塞是一種葉酸抑制劑，也是TS抑制劑［18］。它可以作為DPD缺乏患者的5-FU代替物。雖然尚未在美國(guó)上市，但有研究報(bào)道對(duì)于伊立替康或奧沙利鉑失敗的二線治療中可以考慮采用［19-22］。

2.2 奧沙利鉑為主的聯(lián)合化療

奧沙利鉑是二氨基環(huán)己烷的鉑類(lèi)復(fù)合物，能阻斷DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，是唯一被證明在晚期腸癌中聯(lián)合5-FU治療有效的鉑類(lèi)藥物［23］。早年有Ⅱ期臨床研究報(bào)道奧沙利鉑單藥一線治療有效率為20%～25%［24］，但之后的隨機(jī)對(duì)照臨床研究顯示單藥治療療效極低［25］。因而，單藥奧沙利鉑不作為晚期腸癌的一線選擇。

奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/LV具有協(xié)同作用，歐洲的3項(xiàng)Ⅲ期臨床研究比較了奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/ LV（FOLFOX）與單用5-FU/LV的一線治療的療效結(jié)果［26-28］，均提示奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/LV有效率提高1倍，PFS較單用5-FU/LV延長(zhǎng)約3個(gè)月，但OS均無(wú)差別。而3項(xiàng)研究中患者治療失敗后大多接受了后續(xù)奧沙利鉑或伊立替康化療。對(duì)照組的生存期比5-FU時(shí)代有了顯著的改進(jìn)，間接提示后續(xù)治療具有生存益處。3項(xiàng)研究的OS改善較明顯，可能與先后接受過(guò)所有3個(gè)有效藥物的治療的患者比例高有關(guān)。

在De Gramont開(kāi)展的Ⅲ期研究中，420例晚期初治的結(jié)直腸癌患者隨機(jī)進(jìn)入5-FU/LV組和FOLFOX4組（奧沙利鉑85 mg/m2，第1天+De Gramont方案），兩組客觀有效率分別為51%和22%，PFS為9個(gè)月和6.2個(gè)月，OS為16.2個(gè)月和14.7個(gè)月。加用奧沙利鉑后3/4度中性粒細(xì)胞缺乏癥（42% vs 5%）和腹瀉（12% vs 5%）發(fā)生率相對(duì)更多［26］。此研究奠定了FOLFOX4方案在晚期腸癌中一線治療的地位。

隨后法國(guó)FFCD2000-05研究［29］對(duì)奧沙利鉑和5-FU/LV的劑量做了改良，采用奧沙利鉑100 mg/m2聯(lián)合簡(jiǎn)化的LV5FU2的FOLFOX6方案對(duì)比簡(jiǎn)化的LV5FU2，聯(lián)合用藥組客觀有效率（58% vs 24%）和PFS（7.6個(gè)月 vs 5.3個(gè)月）顯著提高，中位OS兩者相似（16.2個(gè)月 vs 16.4個(gè)月）。進(jìn)一步調(diào)整奧沙利鉑劑量為85 mg/m2聯(lián)合簡(jiǎn)化的LV5FU2的改良FOLFOX6方案目前在臨床上也廣為應(yīng)用。

奧沙利鉑聯(lián)合口服卡培他濱（XELOX）也是常用的腸癌一線、二線治療方案。根據(jù)Ⅱ期研究結(jié)果［30-32］：采用奧沙利鉑130 mg/m2，第1天，卡培他濱1 000 mg/m2口服，第1～14天，每3周重復(fù)的方案，患者客觀有效率為36%～55%，中位OS為19.5個(gè)月。在超過(guò)70歲的老年患者中也有采用低劑量起始奧沙利鉑（85 mg/m2）聯(lián)合卡培他濱的方案［33］，如果患者能耐受，后續(xù)第2、3個(gè)療程時(shí)奧沙利鉑劑量可以升高到110 mg/m2和130 mg/m2，該方案客觀有效率達(dá)到41%，中位OS接近初始即為130 mg/m2奧沙利鉑的高劑量方案（14.4個(gè)月），該研究?jī)H有5%患者出現(xiàn)3/4度血液學(xué)毒性，8%患者出現(xiàn)外周神經(jīng)毒性，13%患者出現(xiàn)嚴(yán)重的手足綜合征，對(duì)老年患者耐受性良好。

聯(lián)合兩種5-FU類(lèi)藥物制劑，究竟FOLFOX方案好還是XELOX方案更優(yōu)？多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，XELOX方案與FOLFOX方案療效和耐受性基本相當(dāng)，但兩者不良反應(yīng)譜有所不同［34-38］。TREE-1研究［34］作為一項(xiàng)Ⅱ期研究，150例患者隨機(jī)入組FOLFOX6組、XELOX組或bFOL組（奧沙利鉑85 mg/m2，第1、15天+ LV 20 mg/m2，每周1次，連續(xù)3周，休息1周+5-FU 500 mg/m2，靜脈推注，每周1次，連續(xù)3周，休息1周），研究發(fā)現(xiàn)FOLFOX與XELOX方案在有效率、疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）和OS上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但XELOX組患者出現(xiàn)手足綜合征、3/4度惡心嘔吐和神經(jīng)毒性（38% vs 21%）比例更高，也因不良反應(yīng)終止治療；而FOLFOX組患者出現(xiàn)3/4度中性粒細(xì)胞缺乏癥的比例更高（53% vs 15%），而兩組的3/4度腹瀉發(fā)生率基本一致，均為31%。AIO研究［35］入組474例患者隨機(jī)進(jìn)入XELOX組（奧沙利鉑：70 mg/m2，第1、8天）和FUFOX組（奧沙利鉑50 mg/m2+5-FU 2 000 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注24 h+LV 500 mg/m2，均為第1、8、15、22天，每5周重復(fù)）。結(jié)果顯示，XELOX和FUFOX組在客觀有效率（54% vs 48%）、PFS （8.0個(gè)月 vs 7.1個(gè)月）和OS （18.8個(gè)月 vs 16.8個(gè)月）上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。有研究回顧性分析了6項(xiàng)Ⅱ期或Ⅲ期XELOX對(duì)比FOLFOX方案一線治療的臨床研究數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)XELOX方案相對(duì)有效率更低，但有效率的下降并未轉(zhuǎn)化為生存的影響，兩者在PFS和OS上無(wú)顯著差別，XELOX組患者出現(xiàn)血小板下降和手足綜合征反應(yīng)更多，而FOLFOX組出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏癥比例更高［39］。因此，XELOX和FOLFOX在療效上基本相似，但口服卡培他濱不需要靜脈置管相對(duì)便捷，但出現(xiàn)血小板下降和手足綜合征的不良反應(yīng)大。

韓國(guó)開(kāi)展的一項(xiàng)非劣效性隨機(jī)多中心Ⅲ期研究入組了340例晚期一線腸癌患者接受S-1聯(lián)合奧沙利鉑的SOX方案或XELOX方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SOX方案的PFS不低于XELOX方案（HR=0.79，95%CI：0.60～1.04），而且有效率高于XELOX（48% vs 36%），但3/4度中性粒細(xì)胞缺乏癥、血小板下降和腹瀉反應(yīng)更多見(jiàn)［31］。SOFT研究［30］在SOX方案的基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在512例日本一線晚期腸癌患者中SOX/貝伐珠單抗不劣于FOLFOX/貝伐珠單抗，兩組中位PFS分別為11.5個(gè)月和11.7個(gè)月，客觀有效率相似，分別為61%和62%。因此，SOX也可以作為亞洲人群中晚期腸癌一線治療的選擇［40］，但S-1在美國(guó)尚未批準(zhǔn)上市。

以?shī)W沙利鉑為主的方案也可以應(yīng)用于一線伊立替康治療失敗的晚期結(jié)直腸癌。在隨機(jī)Ⅲ期GERCOR臨床研究中，F(xiàn)OLFOX和FOLFIRI兩組在PD后交叉互換，一線FOLFIRI方案治療失敗后采用FOLFOX6二線治療患者的有效率為15%，PFS為4.2個(gè)月［41］。一項(xiàng)在美國(guó)和加拿大開(kāi)展的大規(guī)模隨機(jī)Ⅲ期臨床研究中，812例伊立替康治療失敗的晚期腸癌患者隨機(jī)分為3組：一組接受奧沙利鉑單藥（85 mg/m2，每2周重復(fù)），一組采用De Gramont 5-FU/LV方案（LV 200 mg/m2，5-FU 400 mg/m2，靜脈推注，600 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注22 h，第1～2天），另一組為FOLFOX4方案［32］。研究顯示，F(xiàn)OLFOX4組客觀有效率顯著高于奧沙利鉑單藥和5-FU/LV組（分別為9.6%、1.1%和0.7%）；中位TTP時(shí)間FOLFOX4組顯著高于5-FU/LV組（4.2個(gè)月 vs 2.1個(gè)月），同時(shí)更多的患者采用FOLFOX4方案后癥狀好轉(zhuǎn)（28% vs 15%），中位OS分別為9.8個(gè)月和8.7個(gè)月。雖然FOLFOX4組出現(xiàn)3/4度不良反應(yīng)（如腹瀉、惡心嘔吐和中性粒細(xì)胞缺乏癥等）比例更高，但并未因此導(dǎo)致治療提前終止率或治療相關(guān)死亡率的升高［33］。另一項(xiàng)Ⅲ期非劣效性研究，627例經(jīng)伊立替康/5-FU一線治療失敗后的晚期腸癌患者隨機(jī)入組FOLFOX4或XELOX組，觀察奧沙利鉑二線治療的療效，發(fā)現(xiàn)XELOX方案在有效率、TTP和中位OS上均不劣于FOLFOX4方案［35］。因此，奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/LV（FOLFOX）在美國(guó)被批準(zhǔn)用于伊立替康一線治療失敗后治療結(jié)束6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)、進(jìn)展的晚期結(jié)直腸癌。

神經(jīng)毒性是奧沙利鉑的主要不良反應(yīng)，可分為可逆性蓄積性感覺(jué)神經(jīng)病變和急性感覺(jué)神經(jīng)綜合征，前者以遠(yuǎn)端感覺(jué)缺失和感覺(jué)障礙為主要表現(xiàn)，累積劑量達(dá)到850 mg/m2后出現(xiàn)3度感覺(jué)神經(jīng)病變的發(fā)生率為10%～15%，并隨著劑量進(jìn)一步累積癥狀加重；后者以突發(fā)的手、足、口周區(qū)域感覺(jué)缺失和感覺(jué)障礙為主要表現(xiàn)，可伴有下頜關(guān)節(jié)僵硬，咽喉麻痹雖罕有發(fā)生，但一旦出現(xiàn)往往十分嚴(yán)重。在奧沙利鉑輸注期間應(yīng)避免口服冰冷液體、觸碰金屬或冰冷物品?？赏ㄟ^(guò)延長(zhǎng)靜脈輸注的時(shí)間（從2 h延長(zhǎng)至6 h）避免急性感覺(jué)神經(jīng)綜合征的再次發(fā)生。

急性輸注反應(yīng)也是奧沙利鉑的一個(gè)重要不良反應(yīng)，約25%接受奧沙利鉑治療的患者可能會(huì)出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱、視覺(jué)及呼吸系統(tǒng)癥狀。輕中度反應(yīng)患者可以考慮予以苯海拉明和激素對(duì)癥處理，待癥狀緩解后繼續(xù)用藥，并延長(zhǎng)靜脈滴注時(shí)間或減少劑量。

2.3 伊立替康及其為主的聯(lián)合化療

伊立替康是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，破壞DNA的雙鏈結(jié)構(gòu)。無(wú)論是單藥還是聯(lián)合5-FU或其他靶向藥物在晚期腸癌中均有效。

伊立替康單藥可用于5-FU治療失敗的患者，相比最佳支持治療，單藥伊立替康能提高1年生存率（36% vs 14%）和生活質(zhì)量［42］。

有4項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，伊立替康聯(lián)合5-FU/LV相比單用5-FU/LV具有更好的生存優(yōu)勢(shì)。歐洲D(zhuǎn)ouillard研究［43］入組387例初治的晚期結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)進(jìn)入5-FU/LV組和伊立替康聯(lián)合5-FU/LV組，聯(lián)合用藥組有效率（49% vs 31%）、TTP（6.7個(gè)月 vs 4.4個(gè)月）和OS（17.4個(gè)月 vs 14.1個(gè)月）均獲得顯著提高。聯(lián)合用藥組出現(xiàn)伊立替康相關(guān)的不良反應(yīng)更多，如3/4度的腹瀉（44% vs 27%）和中性粒細(xì)胞缺乏癥（29% vs 2%～4%），但均可控、不具有蓄積性。另一項(xiàng)歐洲EORTC 40986研究［44］入組430例晚期腸癌患者，隨機(jī)分為單周5-FU/LV靜滴組和伊立替康聯(lián)合5-FU/LV組，研究也發(fā)現(xiàn)加入伊立替康后有效率和PFS明顯提高，OS雖也有提高（20.1個(gè)月 vs 16.9個(gè)月），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。美國(guó)Saltz等［45］開(kāi)展的研究采用的是靜脈推注的5-FU/LV聯(lián)合伊立替康（IFL方案：伊立替康125 mg/m2，5-FU 500 mg/m2，靜脈推注，LV 20 mg/m2，靜脈推注，每周重復(fù)，連續(xù)4周，休息2周），雖然IFL方案相比靜脈推注5-FU/LV療效更好，但I(xiàn)FL方案不良反應(yīng)較靜脈滴注5-FU/LV聯(lián)合伊立替康（FOLFIRI方案）更為嚴(yán)重［45-48］。因此，IFL方案已不作為伊立替康聯(lián)合FU/LV的優(yōu)選給藥方案。BICC-C研究［46］比較了3種不同的含CPT-11和5-FU類(lèi)藥物的方案，患者隨機(jī)進(jìn)入5-FU靜脈滴注聯(lián)合CPT-11（FOLFIRI）組、改良的IFL（mIFL）組或卡培他濱聯(lián)合CPT-11（CapeIRI）組。FOLFIRI組PFS比mIFL組（7.6個(gè)月 vs 5.9個(gè)月，P=0.004）和CapeIRI組（7.6個(gè)月 vs 5.8個(gè)月，P=0.015）明顯延長(zhǎng)，F(xiàn)OLFIRI組的OS達(dá)到23.1個(gè)月，mIFL組為17.6個(gè)月（P=0.087），CapeIRI組為18.9個(gè)月（P=0.27）。CapeIRI組Ⅲ度以上不良反應(yīng)最多，F(xiàn)OLFIRI組最少。該研究顯示，F(xiàn)OLFIRI在療效和安全性方面優(yōu)于mIFL或CapeIRI。FOLFIRI方案應(yīng)作為晚期結(jié)直腸癌一線治療的選擇。

伊立替康也可用于奧沙利鉑失敗后的二線治療，F(xiàn)OLFIRI方案二線治療有效率為4%～20%，PFS為2.5～7.1個(gè)月［41，49-50］。

伊立替康能否與卡培他濱聯(lián)合獲得與5-FU/ LV同樣的療效呢？有兩項(xiàng)Ⅲ期研究因?yàn)橐亮⑻婵德?lián)合卡培他濱的不良反應(yīng)較大而提早終止了這樣的組合。BICC-C研究［46］CapeIRI組患者在腹瀉和脫水的發(fā)生率上顯著高于FOLFIRI和mIFL組，而且未帶來(lái)療效上的優(yōu)勢(shì)；EORTC 41005研究［51］直接比較FOLFIRI方案和CapeIRI方案的療效和安全性，研究早期即有8例患者發(fā)生了治療相關(guān)性死亡，其中6例發(fā)生在CapeIRI組，而2例發(fā)生在FOLFIRI組，CapeIRI組有61%的患者需要減量，而在FOLFIRI組僅有7%，因而提前終止了該項(xiàng)研究。然而，最新的一篇Meta分析同時(shí)納入了6項(xiàng)臨床研究［46，51-55］探討了CapeIRI（加或不加貝伐珠單抗）與FOLFIRI方案（加或不加貝伐珠單抗）的療效和不良反應(yīng)，其中包括了以上2項(xiàng)Ⅲ期研究，也加入了新近開(kāi)展的同時(shí)聯(lián)合貝伐珠單抗用藥的幾項(xiàng)研究，Meta分析結(jié)果提示CapeIRI與FOLFIRI具有相似的療效和安全性［56］。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院牽頭國(guó)內(nèi)多中心也探索了伊立替康聯(lián)合卡培他濱單周治療方案（XELIRI：伊立替康90 mg/m2，第1天+卡培他濱1 200 mg/m2口服，每天2次，第1～5天，每周重復(fù)）的可行性，結(jié)果顯示3/4度腹瀉發(fā)生率為7.7%，中性粒細(xì)胞缺乏癥發(fā)生率為17.3%，一線PFS為8.5個(gè)月，二線PFS為5個(gè)月［57］。目前，CapeIRI方案可以作為FOLFIRI方案的一種替代，但仍未作首選推薦，如何選擇更為合適的劑量提高療效和耐受性，尤其是對(duì)老年患者，需要進(jìn)一步的探索。

同樣作為氟尿嘧啶類(lèi)藥物，S-1聯(lián)合伊立替康方案也在日本獲得了較好的療效。FIRIS研究發(fā)現(xiàn)伊立替康方案在晚期腸癌二線治療中不劣與FOLFIRI方案，可作為新的治療選擇［58］。Ⅱ期研究數(shù)據(jù)提示伊立替康聯(lián)合貝伐珠單抗可能獲得FOLFOX/CapeOX聯(lián)合貝伐珠單抗相似的療效［59］，相應(yīng)的Ⅲ期TRICOLORE研究也正在進(jìn)行［60］。

SN-38是伊立替康的活性代謝產(chǎn)物，通過(guò)尿苷二磷酸葡糖醛酰轉(zhuǎn)移酶（UGT1A1）代謝。個(gè)體存在UGT1A1基因的多態(tài)性，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康的不良反應(yīng)相關(guān)。北美人群中10%的患者存在UGT1A1*28等位基因純合子突變（UGT1A1 7/7），這些患者出現(xiàn)伊立替康引起的胃腸道反應(yīng)和中性粒細(xì)胞缺乏癥風(fēng)險(xiǎn)高；但中國(guó)人群中UGT1A1 7/7型比例僅占4.3%［61］，但亞洲人群存在UGT1A1*6突變，UGT1A1*6 G/A或A/A型患者酶活性較低，出現(xiàn)3/4度腹瀉和中性粒細(xì)胞缺乏癥的風(fēng)險(xiǎn)也增高［62］。有研究提示，可以根據(jù)UGT1A1的基因突變檢測(cè)結(jié)果選擇伊立替康使用的劑量［63］。

究竟先用奧沙利鉑為基礎(chǔ)的方案還是伊立替康為基礎(chǔ)的方案尚無(wú)明確定數(shù)，兩者在不良反應(yīng)上各有差異，可以根據(jù)患者的意愿和腫瘤的特性做個(gè)體化選擇。盡可能地讓患者接受到所有有效的化療藥物和方案，相比用藥先后的選擇對(duì)患者的整體獲益更為關(guān)鍵［64-65］。

2.4 兩藥聯(lián)合化療方案的選擇

鑒于奧沙利鉑和伊立替康均具有良好的療效，兩者聯(lián)合5-FU/LV究竟孰優(yōu)孰劣？N9741研究入組了795例患者，隨機(jī)進(jìn)入IFL、FOLFOX4或IROX（奧沙利鉑85 mg/m2，第1天，伊立替康200 mg/m2，第1天，每3周重復(fù)）方案組［23］。由于FOLFOX4組較IFL組顯示出顯著的療效優(yōu)勢(shì)且不良反應(yīng)小，該研究被提早揭盲［24］。FOLFOX4組無(wú)論是在客觀有效率（45% vs 31%）、TTP（8.7個(gè)月 vs 6.9個(gè)月）還是OS（20個(gè)月 vs 15個(gè)月）上均優(yōu)于IFL組。接受IFL治療的患者出現(xiàn)脫發(fā)、腹瀉、嘔吐、惡心以及中性粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱比例更高；接受FOLFOX4方案治療的患者因出現(xiàn)蓄積性感覺(jué)神經(jīng)毒性而停止治療比例較高［48］。而在之后的更新數(shù)據(jù)中，F(xiàn)OLFOX組也較IROX組顯示出在有效率（43% vs 36%）、TTP（9.2個(gè)月 vs 6.7個(gè)月）和OS（19.5個(gè)月vs 17.3個(gè)月）上的優(yōu)勢(shì)［25］。超過(guò)70歲的患者接受IROX方案出現(xiàn)3度及以上血液學(xué)毒性比例明顯升高。

考慮到靜脈推注的5-FU/LV可能影響后續(xù)療效，之后2項(xiàng)歐洲研究和1項(xiàng)日本研究采用了一線貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX或貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案對(duì)比研究［27-28，41］，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，改用靜脈滴注的5-FU/LV后，F(xiàn)OLFOX和FOLFIRI方案療效相當(dāng)。

GERCOR研究采用的是FOLFOX6方案隨機(jī)對(duì)比FOLFIRI方案（伊立替康180 mg/m2，LV 200或400 mg/m2，5-FU 400 mg/m2，5-FU 2 400～3 000 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注46 h，每2周重復(fù)），226例初治患者允許在隨機(jī)方案治療失敗后替換另一試驗(yàn)方案。兩組患者治療有效率（54% vs 56%）、PFS（8.0個(gè)月 vs 8.5個(gè)月）和OS （20.6個(gè)月 vs 21.5個(gè)月）結(jié)果均類(lèi)似。入組至二線治療后PFS分別為14.2個(gè)月和10.9個(gè)月（P=0.64），OS分別為21.5個(gè)月和20.6個(gè)月（P=0.99）。該研究主要終點(diǎn)是PFS，兩種用藥順序在PFS和OS方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。先用FOLFIRI組3/4度的黏膜炎和惡性嘔吐發(fā)生率高，先用FOLFOX4組3/4度的中性粒細(xì)胞缺乏癥和神經(jīng)毒性發(fā)生率高［26］。

意大利的研究隨機(jī)選取360例初治一線患者，接受Douilard方案（伊立替康180 mg/m2，第1天，LV 100 mg/m2，第1～2天，5-FU 400 mg/m2，靜脈推注，600 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注22 h，第1～2天）或FOLFOX4方案化療，兩組患者治療有效率（31% vs 34%）、PFS（均為7個(gè)月）和OS（14個(gè)月 vs 15個(gè)月）結(jié)果均類(lèi)似，不良反應(yīng)差別也不大［27］。

而在日本開(kāi)展的WJOG 4407研究中，進(jìn)行貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX或貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI兩組的非劣效分析，2014年ASCO大會(huì)上報(bào)告的數(shù)據(jù)顯示兩組的PFS分別為10.7個(gè)月和12個(gè)月，OS為28.9個(gè)月和31.8個(gè)月，有效率為62%和64%［28］。

可以發(fā)現(xiàn)，在N9741研究中由于伊立替康聯(lián)合組（IFL）采用了靜脈推注的5-FU，導(dǎo)致了療效劣于FOLFOX，而當(dāng)伊立替康和奧沙利鉑均聯(lián)合靜脈滴注5-FU/LV后兩者之間未見(jiàn)顯著差異。無(wú)論是FOLFOX還是FOLFIRI都是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案，方案的選擇可以給予患者對(duì)兩者不同不良反應(yīng)的側(cè)重考量及個(gè)人選擇。

2.5 三藥聯(lián)合方案的嘗試

奧沙利鉑和伊立替康都是晚期腸癌有效的治療藥物，兩者聯(lián)合在一線和二線治療中也顯示出了不錯(cuò)的療效。

Ⅱ期研究探索了奧沙利鉑聯(lián)合伊立替康（IROX）二線治療的療效，入組62例5-FU治療失敗的患者，隨機(jī)進(jìn)入IROX組（伊立替康200 mg/m2+奧沙利鉑85 mg/m2，每3周重復(fù)）或FC/FO組（伊立替康與奧沙利鉑替換聯(lián)合5-FU/LV：伊立替康180 mg/m2，第1天，奧沙利鉑85 mg/m2，第15天，每4周重復(fù)+De Gramont 5-FU/LV，每2周重復(fù)），IROX組客觀有效率更高（23% vs 6%），中位OS相對(duì)較長(zhǎng)（12.3個(gè)月 vs 9.8個(gè)月），耐受性相對(duì)更好［66］。由于臨床大多一線已采用了奧沙利鉑或伊立替康為主的方案，因此這項(xiàng)研究對(duì)臨床應(yīng)用的意義有限。

IROX方案以及三藥聯(lián)合FOLFOXIRI方案（奧沙利鉑+伊立替康+5-FU/LV）在一線治療中的研究報(bào)道相對(duì)更多［67-70］。N9741研究更新結(jié)果發(fā)現(xiàn)IROX方案劣于一線FOLFOX4方案，尤其在老年患者中的不良反應(yīng)大［69］。FIRI研究比較FOLFIRI與IROX一線治療的療效，發(fā)現(xiàn)兩者客觀有效率（均為41%）和OS（22個(gè)月 vs 19個(gè)月）無(wú)顯著差異［71］。

值得注意的是，三藥聯(lián)合方案由于短期內(nèi)有效率較高，對(duì)初始無(wú)法手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移患者可能帶來(lái)爭(zhēng)取手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，從而長(zhǎng)期獲益［67，72］。然而，F(xiàn)OLFOXIRI方案是否一定優(yōu)于FOLFIRI方案尚不明確，有兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究對(duì)比FOLFOXIRI與FOLFIRI方案的療效，但兩者結(jié)果并不一致，但另一項(xiàng)FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)比FOLFIRI聯(lián)合貝伐珠單抗的Ⅲ期臨床研究顯示，F(xiàn)OLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗在客觀有效率、PFS上都優(yōu)于FOLFIRI，但兩組后續(xù)肝轉(zhuǎn)移接受手術(shù)切除率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。意大利的研究對(duì)比FOLFOXIRI（伊立替康165 mg/m2，奧沙利鉑85 mg/m2，LV 200 mg/m2，5-FU 3 200 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注48 h，每2周重復(fù)）和FOLFIRI治療6個(gè)月的療效，發(fā)現(xiàn)FOLFOXIRI客觀有效率更高（66% vs 41%），同時(shí)更多的患者接受了肝轉(zhuǎn)移的根治性切除（36% vs 12%）［67］；在中位隨訪了60個(gè)月后，F(xiàn)OLFOXIRI組顯示出了更長(zhǎng)的PFS（9.8個(gè)月 vs 6.8個(gè)月）和OS（23.4個(gè)月vs 16.7個(gè)月），5年生存率為分別為15%和8%［68］。FOLFOXIRI方案較FOLFIRI方案出現(xiàn)2/3度外周神經(jīng)毒性（19% vs 0%）和3/4度中性粒細(xì)胞缺乏（58% vs 28%）比例更高，但兩者在中性粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱（5% vs 3%）和3/4度腹瀉（20% vs 12%）發(fā)生率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）［67］。TRIBE研究則在上述研究的基礎(chǔ)上都加用了貝伐珠單抗，同樣發(fā)現(xiàn)FOLFOXIRI+貝伐珠單抗組在有效率和PFS上較FOLFIRI+貝伐珠單抗更具優(yōu)勢(shì)，但未能發(fā)現(xiàn)FOLFOXIRI+貝伐珠單抗在肝轉(zhuǎn)移切除率上有提升［73］。中位隨訪32.2個(gè)月后，客觀有效率（65% vs 53%）和PFS（12.1個(gè)月 vs 9.7個(gè)月）的獲益更為顯著，但OS（31個(gè)月 vs 25.8個(gè)月）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），肝轉(zhuǎn)移切除率（15% vs 12%）差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）［74］。FOLFOXIRI組3/4度腹瀉（19% vs 11%）、口腔炎（9% vs 4%）、中性粒細(xì)胞缺乏癥（50% vs 21%）和外周神經(jīng)毒性（5% vs 0%）發(fā)生率更高。與以上兩項(xiàng)研究結(jié)果不同，Hellenic Oncology Group開(kāi)展了一項(xiàng)納入283例一線晚期腸癌患者的研究，未能發(fā)現(xiàn)FOLFOXIRI對(duì)比FOLFIRI在療效上的優(yōu)勢(shì)，兩者OS分別為21.5個(gè)月和19.5個(gè)月，TTP為8.4個(gè)月和6.9個(gè)月，有效率為43%和34%。但值得注意的是，在這項(xiàng)研究中FOLFOXIRI方案中藥物劑量較之前研究中要低（奧沙利鉑65 mg/m2，伊立替康150 mg/m2）［70］。

盡管三藥聯(lián)合方案顯示出了較好的療效，但目前并未能作為晚期腸癌的標(biāo)準(zhǔn)一線推薦方案，對(duì)于需要短期內(nèi)爭(zhēng)取較高有效率獲得轉(zhuǎn)移灶切除機(jī)會(huì)且機(jī)體狀況良好的患者可以考慮采用，但對(duì)于老年患者三藥方案需要慎用。

2.6 新的細(xì)胞毒性藥物TAS-102

TAS-102是一種新型的口服細(xì)胞毒性藥物，包含兩種活性藥物成分：核苷類(lèi)似物三氟尿苷和TP抑制劑［75］。在日本開(kāi)展的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期研究中，入組了172例晚期難治性腸癌患者，TAS-102較安慰劑能延長(zhǎng)中位OS（9個(gè)月vs 6.6個(gè)月），其中主要的3/4度不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性［76］。基于這項(xiàng)研究結(jié)果，啟動(dòng)了Ⅲ期CONCOURSE臨床研究，入組800例難治性或用5-FU、伊立替康、奧沙利鉑、貝伐珠單抗和抗EGFR藥物治療失敗的晚期腸癌患者，一組接受TAS-102治療（35 mg/m2，口服，1天2次，第1～5天，第8～12天，每4周重復(fù)），另一組接受安慰劑，2014年大會(huì)報(bào)告的初步結(jié)果顯示，TAS-102顯著提高了中位OS（7.1個(gè)月 vs 5.3個(gè)月，HR=0.68，95%CI：0.58～0.81），且這一生存獲益與是否接受過(guò)瑞格非尼無(wú)關(guān)［77］。盡管TAS-102疾病控制率有所提高（44% vs 16%），但只有8例患者客觀有效。2014年ESMO GI會(huì)議報(bào)道了該研究的安全性結(jié)果，TAS-102最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)和血液學(xué)毒性［78］。但目前，TAS-102仍在臨床研究階段，尚無(wú)法通過(guò)商業(yè)途徑獲得。

3 “打打停?！迸c維持治療

對(duì)于病灶無(wú)法切除但也并未進(jìn)展的患者，初始化療的最佳持續(xù)時(shí)間尚存在爭(zhēng)議?？傮w來(lái)講，化療期間能否中斷治療必須因人而異，其決定因素包括對(duì)化療的耐受情況、化療的療效、腫瘤體積、部位及癥狀。對(duì)于疾病發(fā)展緩慢或因聯(lián)合用藥后不良反應(yīng)較大的患者，可以在疾病穩(wěn)定后考慮采用“打打停?！钡闹委煵呗?。

奧沙利鉑可導(dǎo)致蓄積性感覺(jué)神經(jīng)毒性，這也是奧沙利鉑引起的劑量限制性毒性。因此，有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)針對(duì)是否可以暫停奧沙利鉑用藥來(lái)減輕神經(jīng)毒性進(jìn)行了探討。

OPTIMOX-1試驗(yàn)［79］入組620例初治的晚期腸癌患者，隨機(jī)分為兩組：一組接受FOLFOX4方案化療，每2周1次直至病情進(jìn)展（A組）；另一組接受FOLFOX7方案化療，僅行6個(gè)周期，之后給予12個(gè)周期的無(wú)奧沙利鉑維持治療，待病情進(jìn)展再重新給予奧沙利鉑。維持治療方案：第1天，LV 400 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注2 h，5-FU 3 000 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注46 h，每2周重復(fù)（B組）。FOLFOX4和FOLFOX7方案的初始緩解率（58.5% vs 59.2%）、PFS（9.0個(gè)月vs 8.7個(gè)月）和中位OS（19.3個(gè)月 vs 21.2個(gè)月）均相似。B組患者在第7個(gè)周期后出現(xiàn)3/4度不良反應(yīng)的概率明顯更低。3度感覺(jué)神經(jīng)毒性在A組和B組分別是17.9%和13.3%（P=0.12）。該研究提示6個(gè)療程后奧沙利鉑“打打停?！钡姆绞揭材塬@得較好的療效，但由于B組多達(dá)60%的患者并未按計(jì)劃重新接受奧沙利鉑化療，因此掩蓋了不含奧沙利鉑的維持化療對(duì)生存的益處［80］。

OPTIMOX-2試驗(yàn)［81］是原本計(jì)劃招募600例患者的Ⅲ期試驗(yàn)，但貝伐珠單抗獲批后該試驗(yàn)便停止了招募，最后入組202例患者。隨機(jī)分組，一組接受mFOLFOX7方案治療6個(gè)周期后5-FU/LV維持至疾病進(jìn)展，另一組接受mFOLFOX7方案治療6個(gè)周期后徹底停止治療，直至進(jìn)展后再次使用mFOLFOX7方案治療。該研究結(jié)果提示完全停止治療不利于預(yù)后：自隨機(jī)分組時(shí)計(jì)算，維持治療組具有明顯更長(zhǎng)的中位疾病控制持續(xù)時(shí)間（13.1個(gè)月 vs 9.2個(gè)月，P=0.046）和中位PFS（8.6個(gè)月和6.6個(gè)月）；還表現(xiàn)出中位OS改善的趨勢(shì)（24個(gè)月 vs 20個(gè)月，P=0.42）。因此，疾病控制后建議維持5-FU/LV用藥，而非完全停止化療。

MRC COIN試驗(yàn)［82］也顯示了停用化療的療效不及持續(xù)奧沙利鉑聯(lián)合5-FU類(lèi)藥物的一線化療。該試驗(yàn)共納入1 630例患者，隨機(jī)分為兩組，一組持續(xù)化療直至病情進(jìn)展、有不良反應(yīng)或患者拒絕繼續(xù)治療，另一組在化療12周后進(jìn)入無(wú)化療間期直至病情進(jìn)展。該試驗(yàn)為非劣效性研究。持續(xù)治療組的中位生存期并未明顯優(yōu)于間歇治療組（19.6個(gè)月vs 18.0個(gè)月，HR=1.087，95%CI：0.986～1.198），但是95%CI上限超過(guò)了為生存期預(yù)設(shè)的非劣效性邊界區(qū)間（1.162）。

CONcePT試驗(yàn)［83］也是一項(xiàng)多中心試驗(yàn)，它將受試者隨機(jī)分為持續(xù)使用mFOLFOX7方案聯(lián)合貝伐珠單抗組和間歇使用奧沙利鉑組（每8個(gè)周期為一個(gè)時(shí)間段交替使用和停用奧沙利鉑），該試驗(yàn)證實(shí)，間歇使用奧沙利鉑比持續(xù)使用更能延長(zhǎng)一線治療的持續(xù)時(shí)間（HR=0.581，P=0.002 6）。

鑒于以上研究結(jié)果，目前針對(duì)奧沙利鉑聯(lián)合5-FU類(lèi)藥物為主的治療方案可采用“打打停?！钡闹委熌Ｊ?，而不推薦徹底停用化療。但是化療間隙期究竟采用5-FU類(lèi)（或聯(lián)合靶向藥物，如貝伐珠單抗）維持治療好還是停用一切化療藥物好，下面幾項(xiàng)研究做了相應(yīng)的探討［84-86］。

NO16966試驗(yàn)［84］發(fā)現(xiàn)，接受以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的化療的患者在病情進(jìn)展前停用貝伐珠單抗，可能會(huì)對(duì)結(jié)局產(chǎn)生不利影響；NO16966是一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，設(shè)置兩個(gè)基于奧沙利鉑的方案（XELOX和FOLFOX），隨著貝伐珠單抗在晚期腸癌批準(zhǔn)后對(duì)試驗(yàn)方案進(jìn)行了修改，以將患者進(jìn)一步2×2隨機(jī)分為貝伐珠單抗組和無(wú)貝伐珠單抗組。貝伐珠單抗的加入顯著延長(zhǎng)了兩種方案的PFS，但獲益程度明顯低于其他試驗(yàn)，且對(duì)緩解率無(wú)影響。雖然該研究設(shè)定治療持續(xù)至疾病進(jìn)展，但只有29%的貝伐珠單抗組患者接受治療直至進(jìn)展。根據(jù)患者在病情進(jìn)展時(shí)正在治療與否重新分析結(jié)果，研究者認(rèn)為，為優(yōu)化加用貝伐珠單抗的獲益有必要持續(xù)治療直至病情進(jìn)展。

荷蘭的CAIRO3試驗(yàn)［85］共納入558例接受6個(gè)周期XELOX聯(lián)合貝伐珠單抗治療后病情穩(wěn)定或改善的患者，這些患者都不適合行潛在治愈性轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，將其隨機(jī)分為持續(xù)性卡培他濱（625 mg/m2，口服，1天2次）聯(lián)合貝伐珠單抗組（7.5 mg/kg，每3周1次）或單純觀察組。按照試驗(yàn)方案，在出現(xiàn)第1次進(jìn)展（PFS1）時(shí)，兩組患者均接受XELOX方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療，直至出現(xiàn)第2次進(jìn)展（PFS2）。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是PFS2，從隨機(jī)分組時(shí)開(kāi)始計(jì)算。2014年ASCO胃腸道癌癥研討會(huì)上發(fā)表的初步報(bào)告顯示，維持治療組的PFS1（中位時(shí)間：8.5個(gè)月 vs 4.1個(gè)月，HR=0.43，P＜0.000 1）、PFS2（中位時(shí)間：11.7個(gè)月 vs 8.5個(gè)月，HR=0.67，P＜0.000 1）、2次進(jìn)展時(shí)間（定義為從PFS1到病情再次進(jìn)展或死亡的時(shí)間，19.8個(gè)月 vs 15.0個(gè)月，HR=0.67，P＜0.000 1）均明顯長(zhǎng)于單純觀察組，并表現(xiàn)出OS更長(zhǎng)的趨勢(shì)（中位時(shí)間：21.7個(gè)月 vs 18.2個(gè)月，HR=0.87，P=0.16）。這提示5-FU類(lèi)藥物聯(lián)合貝伐珠單抗可能用于維持治療。

西班牙的MACRO試驗(yàn)［86］將接受過(guò)6個(gè)周期XELOX聯(lián)合貝伐珠單抗一線化療的患者隨機(jī)分為持續(xù)治療組或貝伐珠單抗單藥維持治療組，直至病情進(jìn)展或患者不耐受治療。試驗(yàn)未設(shè)不維持治療組。貝伐珠單抗單藥維持組的中位PFS和OS并沒(méi)出現(xiàn)顯著縮短，而嚴(yán)重的神經(jīng)毒性、手足綜合征及乏力的發(fā)生率顯著下降。但是，該試驗(yàn)未能在95%CI預(yù)設(shè)上限內(nèi)達(dá)到主要非劣效性終點(diǎn)。

4 總結(jié)和展望

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌不可切除的患者在僅接受最佳支持治療的情況下，中位生存期為5～6個(gè)月。全身化療使患者的生存期出現(xiàn)有意義的改善，在使用所有活性藥物的患者中最為明顯。目前可用的藥物包括：奧沙利鉑、伊立替康、5-FU的胃腸外劑型和口服劑型、靶向血管生成的治療（貝伐珠單抗、阿柏西普和瑞格非尼）及靶向表皮生長(zhǎng)因子受體的治療（西妥昔單抗和帕尼單抗）。

對(duì)于無(wú)法得到治愈的患者，治療目標(biāo)是盡可能地延長(zhǎng)生存期和提高生活質(zhì)量。使用所有活性藥物進(jìn)行治療可得到最佳結(jié)局；對(duì)于部分Ⅳ期的患者（尤其是僅有肝轉(zhuǎn)移的患者）能通過(guò)手術(shù)治愈，一些肝轉(zhuǎn)移患者起初無(wú)法切除，不過(guò)如果化療后能夠充分緩解，這些患者也有行手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，選擇具體治療方案的關(guān)鍵就不是延長(zhǎng)生存期和提高生活質(zhì)量，而是早期退縮和客觀有效率。根據(jù)患者的不同類(lèi)型決定不同的治療目標(biāo)，并選擇合適的治療藥物和方案是晚期結(jié)直腸癌化療的新方向。

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Advances in chemotherapy for advanced colorectal cancer

LI Wenhua， ZHANG Wen （Department of Medical Oncology， Fudan University Shanghai Cancer Center； Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ZHANG Wen E-mail: zw65242@163.com

Chemotherapy is the main treatment approach for advanced colorectal cancer. The 5-f l uorouracil（5-FU）， oxaliplatin and irinotecan are three major chemotherapeutic drugs. The combined chemotherapy and “stop and go” treatment mode increase the eff i cacy and patients’ tolerance. The new drugs， raltitrexed， S-1 and TAS-102， have been approved for use in cancer treatment. This article reviews the new development in chemotherapy for the treatment of advanced colorectal cancer.

Colorectal cancer； Chemotherapy； Metastases

10.3969/j.issn.1007-3969.2015.11.007

R735.3

A

1007-3639（2015）11-0877-13

2015-05-12）

張文 E-mail：zw65242@163.com