結直腸癌腹膜轉移的多學科綜合治療

蔡國響，孟獻珂，蔡三軍

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院大腸外科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海200032

結直腸癌腹膜轉移的多學科綜合治療

蔡國響，孟獻珂，蔡三軍

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院大腸外科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海200032

蔡國響，教授，復旦大學腫瘤學博士，副主任醫(yī)師，碩士生導師，現(xiàn)任復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院大腸外科主任助理，擅長結直腸癌的外科治療和多學科綜合治療，尤其是結直腸腫瘤的腹腔鏡微創(chuàng)手術和腹膜轉移癌的外科治療。中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會青年委員，上海市抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會委員。作為負責人主持科研課題14項，其中國家自然科學基金2項，經費284萬元。入選上海市浦江人才、上海市青年科技啟明星計劃。在國內外雜志發(fā)表學術論文79篇，以第一作者或通信作者發(fā)表SCI論文16篇。擔任《國際腫瘤學雜志》編委、BMC Cancer、《中國癌癥雜志》的審稿人。參與編寫《結直腸肛管癌》等專著3本。獲得上海市科技進步二等獎（No.5）、教育部高等學校科技進步二等獎（No.5，2013年和No.3，2015年）。

腹膜轉移是結直腸癌常見轉移部位之一，傳統(tǒng)觀念認為其預后差，沒有手術治療的價值。近年來，隨著外科技術、精確控溫的腹腔熱灌注化療以及多學科綜合治療的進步，對結直腸癌腹膜轉移的認識和治療策略發(fā)生很大的變化，擬就這一問題進行綜述。在預后方面，如果僅行姑息性化療，結直腸癌腹膜轉移的預后差于肝、肺等非腹膜部位的轉移；但對于一部分合適的患者施行完全性腹膜減瘤術聯(lián)合腹腔熱灌注化療，則可能使部分患者獲得長期生存；腹膜轉移癌的預后因素包括腹膜播散癌指數、減瘤術完全性程度、是否合并腹膜外轉移（肝臟等）、腹膜表面疾病嚴重程度評分和日本腹膜分期等。在治療方面，完全性腹膜減瘤術聯(lián)合腹腔熱灌注化療以及全身治療（化療+靶向治療），可能是最佳的多學科綜合治療策略。

結直腸癌；腹膜轉移；減瘤術；腹腔熱灌注化療；多學科綜合治療

腹膜是結直腸癌的常見轉移部位之一，有文獻報道，結直腸癌同時合并腹膜轉移的概率為5.0%，異時性腹膜轉移的概率為19.0%［1-2］。腹膜轉移癌往往合并其他臟器的遠處轉移，有文獻報道，88%的結直腸癌腹膜轉移合并其他遠處轉移［3］。傳統(tǒng)觀念認為，腹膜轉移是結直腸癌晚期的表現(xiàn)，其自然病程的中位生存期僅為5～7個月［4-5］，幾乎沒有治愈的機會和手術治療的價值。近年來，隨著多學科綜合治療的理念的更新以及腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）技術的進步，對腹膜轉移的認識和治療策略發(fā)生了很大的變化，腹膜轉移癌的治療效果也得到了很大的提高。本文擬就結直腸癌腹膜轉移這一臨床難題的多學科綜合治療近年來的進展作一綜述。

1 結直腸癌腹膜轉移的預后及影響因素

1.1 腹膜轉移的預后轉歸

來自NCCTG N9741和N9841研究的薈萃分析顯示，2 095例轉移性結直腸癌患者，接受姑息性化療（氟尿嘧啶、奧沙利鉑或伊立替康），其中合并腹膜轉移的患者（364例）的中位總生存期（overall survival，OS）顯著短于非腹膜轉移的患者（12.7個月vs 17.6個月，P＜0.01）［3］。CAIRO和CAIRO2研究的薈萃分析也顯示，無論是單純化療，還是聯(lián)合靶向治療，結直腸癌腹膜轉移患者接受姑息性全身治療的中位OS均顯著低于無腹膜累及的轉移性結直腸癌患者（P＜0.001）［6］。

然而，以上預后數據是建立在姑息性治療的前提之下的，如果是接受積極的外科治療和HIPEC，則腹膜轉移癌患者的預后結果將會發(fā)生顯著的改變。Elias等［7］報道了法國Gustave Roussy醫(yī)院的研究結果，比較了該院1993—2009年期間287例接受肝切除術的結直腸癌肝轉移患者以及119例接受腹膜減瘤術（cytoreductive surgery，CRS）聯(lián)合HIPEC的結直腸癌腹膜轉移患者，結果顯示，兩者的5年OS沒有顯著差別（38.5% vs 36.5%，P＞0.05）。來自澳大利亞的一項報道也得到了類似的結果［8］，該研究結果顯示，結直腸癌肝轉移和腹膜轉移患者分別接受肝切除術和腹膜減瘤術聯(lián)合HIPEC的5年OS分別為33.3%和32.1% （P＞0.05）。

由此可見，結直腸癌腹膜轉移接受姑息性全身治療的療效比肝、肺等非腹膜轉移的療效差。但是對于合適的患者，采取積極的腹膜減瘤手術聯(lián)合腹腔熱灌注化療以及全身治療，仍然可能使一部分患者獲得長期生存。

1.2 腹膜轉移的預后影響因素

1.2.1 腹膜播散癌指數（peritoneal carcinomatosis index，PCI）

PCI是反映腹膜轉移癌嚴重程度的一個較好的指標，它將整個腹腔分為13個區(qū)：中央區(qū)、右上腹區(qū)、上腹中部區(qū)、左上腹區(qū)、左側腹區(qū)、左下腹區(qū)、盆腔區(qū)、右下腹區(qū)、右側腹區(qū)共9個區(qū)和回腸近側區(qū)、回腸遠側區(qū)、空腸近側區(qū)和空腸遠側區(qū)4個區(qū)。每個區(qū)按照腫瘤的最大徑評分：0分為未發(fā)現(xiàn)腫瘤；1分為腫瘤最大徑小于0.5 cm；2分為腫瘤最大徑0.5～5 cm；3分為腫瘤最大徑大于5 cm或融合成團。各分區(qū)腫瘤評分之和就是PCI評分。有研究顯示，在接受完全減瘤術和腹腔化療的結直腸癌腹膜轉移患者中，PCI＜10、10≤PCI≤20和PCI＞20的患者預后差異有統(tǒng)計學意義（5年OS分別為53%、23%和12%，P＜0.001）［9］。多數學者認為，PCI＞20的患者預后很差，不適合接受積極的腹膜CRS。

1.2.2 減瘤術完全性（completeness of cytoreduction，CCR）

該指標反映腹膜CRS的徹底程度，根據手術后殘余腫瘤的最大徑進行評分：0分為無腫瘤殘余；1分為殘余瘤最大徑小于2.5 mm；2分為殘余瘤最大徑2.5 mm～2.5 cm；3分為殘余瘤最大徑大于2.5 cm。一般把CCR 0和1分均定義為完全性減瘤術。有一項系統(tǒng)性綜述，納入了19個研究，總共2 492例結直腸癌腹膜轉移患者，其中接受完全性減瘤術+HIPEC的患者的中位OS和5年總生存率分別為33個月和40%，顯著優(yōu)于接受不完全減瘤術的患者（中位OS和5年總生存率分別為12個月和13%）。多數專家認為，CCR 0和1分應該成為手術的標準，CCR 2和3分的手術目前并不推薦。

1.2.3 合并肝轉移

多數學者認為，合并腹膜外的遠處轉移灶是一個預后不良因素。研究顯示，結直腸癌腹膜轉移合并肝轉移的預后顯著差于單純腹膜轉移［10］。然而，一項系統(tǒng)性綜述分析了結直腸癌肝轉移合并肝外轉移患者接受外科切除術的預后，結果顯示，肝轉移合并腹膜轉移患者如果接受肝切除術聯(lián)合腹膜CRS，仍然可以取得25%的5年總生存率［11］。有研究顯示，對于結直腸癌局限性腹膜轉移（PCI＜12）合并局限性肝轉移（轉移灶小于3個），接受肝切除術和腹膜CRS，一部分患者仍然可能獲得長期生存［10］。

1.2.4 其他因素

美國腹膜表面惡性腫瘤協(xié)會提出了腹膜表面疾病嚴重程度評分（peritoneal surface disease severity score，PSDSS），該評分系統(tǒng)除了納入PCI評分外，還考慮了患者臨床癥狀以及組織病理學指標，研究顯示，該評分系統(tǒng)能夠很好地區(qū)分不同預后的結直腸癌腹膜轉移［12］；日本學者把結直腸癌腹膜轉移進一步分為P1（局限性臨近部位腹膜轉移）、P2（局限性遠隔部位腹膜轉移）和P3（廣泛性遠隔部位腹膜轉移），研究顯示不同P分期的預后顯著不同［2，13］。

2 結直腸癌腹膜轉移的治療方法

2.1 外科手術

腹膜CRS需切除腹膜轉移灶及其累及的臟器組織，除了腹膜的切除外，通常還可能需要切除大網膜、小網膜、膽囊、闌尾和卵巢，有時還需要合并切除部分小腸、直乙結腸、子宮、肝包膜、脾臟和遠側胃等臟器組織。手術應該根據減瘤的完全性進行CCR評分。筆者綜合多篇文獻，提出結直腸癌腹膜轉移的可切除性標準應包括腫瘤學標準和臟器功能學標準。腫瘤學標準：① PCI＜20；② 能夠R0/R1切除所有腹膜轉移灶，殘留腹膜病灶最大徑小于2.5 mm（CCR 0和1分）；③ 能夠R0切除原發(fā)灶和腹膜外轉移灶（肝、肺、卵巢）。臟器功能學標準：① 年齡小于75歲并且KPS＞70；② 小腸系膜無重度攣縮，無嚴重小腸梗阻。腹膜轉移癌的可切除性的術前影像學評估應包括腫瘤學評估和功能學評估。腫瘤學評估：腫瘤抗原CEA、CA19-9和CA125；腹膜轉移灶影像學評估（腹、盆腔多層螺旋CT增強掃描+多平面重建、增強MRI檢查或PET/CT檢查）；原發(fā)灶和腹膜外轉移灶影像學評估，建議對于擬行腹膜CRS的患者應考慮PET/CT以排除不可切除的腹膜外轉移灶。功能學評估：可以行胃腸道動態(tài)造影檢查或腹盆腔增強CT以了解是否存在小腸系膜攣縮導致的小腸多節(jié)段梗阻。

2.2 腹腔熱灌注化療HIPEC

HIPEC是指將含化療藥物的液體持續(xù)加熱恒溫灌注并充盈腹腔，維持一定的時間。除了具有傳統(tǒng)的腹腔化療的作用（腹腔局部高濃度，外周血低濃度，全身毒性反應小）外，還具有以下優(yōu)點：① 熱療的直接殺傷作用；② 熱療的化療增敏效應；③ 灌洗的機械沖刷作用。HIPEC可以采用閉合式（關腹之后）或開放式（關腹之前），在術中或術后進行。開放式的優(yōu)點是熱量和化療藥物分布更加均勻，但操作相對不便，且存在熱量散發(fā)丟失的缺點；閉合式可以減少醫(yī)務人員的化療藥物暴露，操作相對簡單，腹腔壓力增大可能有助于藥物的腹膜滲透，但也存在熱量和藥物分布相對不均勻的缺點。HIPEC采用的化療藥物目前尚無金標準，美國腹膜表面腫瘤協(xié)會推薦的方案是：絲裂霉素40 mg腹腔灌注，42 ℃，持續(xù)90 min［14］；而法國Gustave Roussy醫(yī)院采用的的方案是：奧沙利鉑460 mg/m2腹腔灌注，氟尿嘧啶/亞葉酸鈣靜脈化療增敏，43 ℃，持續(xù)30 min。

2.3 全身治療

結直腸癌腹膜轉移的全身化療方案和其他非腹膜轉移癌沒有差別，但是全身化療的療效差于非腹膜轉移癌。靶向治療藥物如貝伐單抗和西妥昔單抗的應用，進一步提高了腹膜轉移癌的療效，有報道顯示，靶向治療的聯(lián)合應用可以使結直腸癌腹膜轉移患者的OS延長至18.2個月，但療效仍然差于肝、肺轉移患者［15］。隨著更多有效的靶向治療藥物的應用，有可能進一步提高腹膜轉移癌的療效。

3 結直腸癌腹膜轉移的多學科綜合治療策略

結直腸癌腹膜轉移的多學科綜合治療模式應該包括腹膜CRS、HIPEC和全身治療。大的腹膜病灶需要通過手術切除；直徑小于2.5 mm微小腹膜轉移灶可以通過HIPEC清除；全身治療則可以殺滅血液循環(huán)中的腫瘤細胞。這三方面的聯(lián)合應用，將可能最大程度地提高腹膜轉移癌的療效。

對于結直腸癌腹膜轉移的情況，美國NCCN指南目前尚未常規(guī)推薦腹膜CRS聯(lián)合HIPEC。然而，該指南也建議開展更多的臨床試驗性治療。歐洲的ESMO指南則持更為積極的態(tài)度，推薦對于PCI較低，可以獲得完全性減瘤術的結直腸癌腹膜轉移癌患者可以采取手術+HIPEC治療。日本也推薦對于P1期以及技術上容易切除的P2期的結直腸癌腹膜轉移癌，應采取腹膜轉移灶完全切除術［2］。國內專家學者也于2015年提出了腹膜CRS聯(lián)合HIPEC治療腹膜表面腫瘤的專家共識，推薦對于PCI＜20的結直腸癌腹膜轉移可以采用腹膜CRS聯(lián)合HIPEC的治療模式。

荷蘭的隨機對照臨床試驗已經證實，對于結直腸癌腹膜轉移，腹膜CRS+HIPEC+全身治療的多學科模式優(yōu)于姑息性全身治療（中位OS分別為22.3個月和12.6個月，P=0.032），實施完全切除術的患者可以獲得45%的5年總生存率［16-17］。另外一項回顧性研究也證實了腹膜減瘤術+HIPEC+全身治療的多學科模式的優(yōu)勢，在這項研究中，接受腹膜CRS+HIPEC+全身治療的結直腸癌腹膜轉移患者的5年總生存率顯著高于姑息性全身治療者（51% vs 13%）［18］。

對于PCI＞20的腹膜轉移癌患者，目前并不主張進行腹膜CRS。但是隨著更多有效的化療藥物和靶向藥物的出現(xiàn)，通過轉化性化療，有可能實現(xiàn)PCI的降期，從而為進一步手術創(chuàng)造可能。由于腹膜轉移癌具有很高的術后復發(fā)的風險，目前認為對于PCI＜20的患者，也可以探索采用術前化療的模式。然而，這方面尚缺乏循證醫(yī)學的證據。有幾項研究均顯示，腹膜轉移癌的術后輔助化療能夠帶來生存的獲益［13，18］。

綜合文獻研究結果和個人思考，提出結直腸癌腹膜轉移的臨床路徑見圖1。當然，我們還需要更多的臨床研究來完善腹膜轉移癌多學科綜合治療的證據。

圖 1 結直腸癌腹膜轉移的臨床路徑Fig. 1 Clinical pathway of colorectal cancer peritoneal metastasis

［參 考 文 獻］

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Multidisciplinary treatment of colorectal cancer peritoneal metastasis

CAI Guoxiang， MENG Xianke，CAI Sanjun （Department of Colorectal Cancer Surgery， Fudan University Shanghai Cancer Center；Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China）

CAI Sanjun E-mail: caisanjun@tom.com

Peritoneum is one of the common site of colorectal cancer metastasis. Traditionally， peritoneal carcinomatosis is associated with a poor prognosis without effective surgical treatment. Recently， the attitude towards the treatment strategies for colorectal peritoneal metastasis has changed significantly with advances in surgical techniques， hyperthermic intraperitoneal chemotherapy and multi-disciplinary treatment. As to the prognosis， colorectal peritoneal metastasis has an inferior outcome to non-peritoneal metastasis under the palliative systemic treatment. However， the complete peritoneal cytoreductive surgery combined with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy can achieve a long-term survival in selective patients with colorectal peritoneal metastasas. The prognostic factors includeperitoneal carcinomatosis index， completeness of cytoreduction， the presence of extra-peritoneal metastasis （liver etc），peritoneal surface disease severity score and Japanese peritoneal staging. In terms of the treatment， complete peritoneal cytoreductive surgery plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy and systemic treatment （including chemotherapy and targeted therapy） may be the best modality of multi-disciplinary treatment for colorectal peritoneal metastasis.

Colorectal cancer； Peritoneal metastasis； Cytoreduction surgery； Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy； Multi-disciplinary treatment

10.3969/j.issn.1007-3969.2015.11.008

R735.3

A

1007-3639（2015）11-0890-05

2015-05-05）

蔡三軍 E-mail：caisanjun@tom.com