干燥綜合征發(fā)病機(jī)制及其中藥治療

俞雪歆，夏 凡

（1.四川大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，四川 成都 610225；2.四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610041）

干燥綜合征（sjogren syndrome，SS），又稱為自身免疫性外分泌腺上皮細(xì)胞炎，是一種累及全身外分泌腺的慢性自身免疫性疾病。該病以免疫細(xì)胞對(duì)唾液腺、淚腺等外分泌腺體的破壞為基本特點(diǎn)，常引起眼、鼻、皮膚和陰道的干澀，并可能影響肌體的其他器官，如肝、胰、腎等，甚至累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。原發(fā)性干燥綜合征在我國人群的患病率為0.3%～0.7%，在老年人群患病率為3%～4%，與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患病率接近［1］。由于本病機(jī)制尚不明確，診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，且病程初期病灶常被認(rèn)為與年齡、環(huán)境有關(guān)，故多在病情加重后確診。目前國際上還沒有根治該病的方法，而西醫(yī)治療多以減輕免疫損傷為主，暫無其他有效措施，故中醫(yī)在干燥綜合征的防治中具有廣闊的前景和應(yīng)用價(jià)值。

1 發(fā)病機(jī)制

雖然干燥綜合征的病因尚不明確，但大量研究顯示其與遺傳、性激素、病毒感染及免疫學(xué)功能紊亂等因素有關(guān)。

1.1 遺傳 調(diào)查分析表明：該病在家族中患病率相對(duì)較高，故此病被認(rèn)為和遺傳因素有關(guān)。人類全基因組研究（GWAS）的結(jié)果初步顯示：編碼人類白血病抗原（HLA）的基因，即主要組織相容性復(fù)合體（MHC），是基因組中和干燥綜合癥相關(guān)性最強(qiáng)的基因座。GWAS的數(shù)據(jù)來自395例原發(fā)性干燥綜合征的歐洲患者和1975名健康個(gè)體，并以一組包括1234例患者和4779名健康個(gè)體的人群進(jìn)行的重復(fù)試驗(yàn)，故認(rèn)為其結(jié)果具有參考意義。其結(jié)果還發(fā)現(xiàn)了相關(guān)聯(lián)的幾個(gè)獨(dú)立的基因座，為IRF5、STAT4、BLK、IL12A、TNIP1和CXCR5。對(duì)患者的多種人類白血病抗原（HLA）和HLA-DQ基因區(qū)域進(jìn)行研究后，發(fā)現(xiàn)該病和體內(nèi)不同類型自身抗體的產(chǎn)生有極大關(guān)系。并且不同民族的患者攜帶HLA等位基因易感性不同，其中，北美和西歐北部的患者的高患病率與 B8、DRw52、DR3 三個(gè)基因的關(guān)系密切［2］。 在易感遺傳背景下，環(huán)境和激素被認(rèn)為是能夠引起淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，尤其是CD4+、T細(xì)胞、B細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)的主要因素，并可導(dǎo)致腺體不可逆的損傷。

除遺傳外，表觀遺傳的異常DNA甲基化、組蛋白乙?；饔谩⑿NA的表達(dá)可能在誘導(dǎo)自身免疫性疾?。òǜ稍锞C合征）的發(fā)病中起重要作用。但目前對(duì)此沒有深入的研究結(jié)果，對(duì)于該機(jī)制還有待更加深入的探究。

1.2 激素 因?yàn)楦稍锞C合征在女性中患病率高，又因雌激素常影響女性體液和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，故雌激素紊亂將誘導(dǎo)該疾病發(fā)生。而雄激素通常被認(rèn)為具有防止自身免疫疾病發(fā)生的功能。在小鼠模型上的研究表明：雌激素不足會(huì)刺激產(chǎn)生自身抗體，誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生類似于干燥綜合征的臨床表現(xiàn)。

1.3 病毒感染 巴爾病毒、丙型肝炎病毒和一號(hào)人類T細(xì)胞白血病病毒是最有可能的干燥綜合征的致病源。研究表明雖然巴爾病毒也存在正常個(gè)體的唾液腺中，但是在干燥綜合征患者的唾液腺中存在著高水平的巴爾病毒DNA，這表明病毒的活化和不受控制的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)腺體，可能導(dǎo)致干燥綜合征患者體內(nèi)靶器官對(duì)其產(chǎn)生免疫反應(yīng)。但是巴爾病毒等如何激活干燥綜合征患者的免疫反應(yīng)并導(dǎo)致機(jī)體損傷，以及病毒活化具體分子機(jī)制目前還未見報(bào)道［3］。

1.4 免疫學(xué)功能紊亂 在干燥綜合征的病變過程中，上皮細(xì)胞在免疫炎癥反應(yīng)的誘導(dǎo)和延續(xù)中起著至關(guān)重要的作用。炎性反應(yīng)使得樹突細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞過度的積累和活化，樹突細(xì)胞促進(jìn)了抗原的生成并將其傳遞給T細(xì)胞，受到趨化因子和特殊的粘附因子影響，淋巴細(xì)胞遷移到腺體，隨后T細(xì)胞產(chǎn)生的促炎癥因子（IL-1β、IFN-γ and TNF）以活化臨近的上皮細(xì)胞。在過度積累的樹突細(xì)胞中，有一類會(huì)產(chǎn)生高濃度的IFN-1，這一類樹突細(xì)胞被認(rèn)為在干燥綜合征的發(fā)病機(jī)制中起著通過保留并激活異常的淋巴細(xì)胞來上調(diào)免疫應(yīng)答的作用。IFN-α刺激上皮細(xì)胞、樹突細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生B細(xì)胞活化因子BAFF。BAFF刺激異常的B細(xì)胞成熟，使其在淋巴生發(fā)中心產(chǎn)生自身抗體，從而導(dǎo)致自身免疫。

除此之外，細(xì)胞內(nèi)破碎的病毒蛋白片段、降解的小分子物質(zhì)以及凋亡的自體組織結(jié)構(gòu)均有可能被自身細(xì)胞認(rèn)為是抗原，在外分泌腺引發(fā)自身免疫，隨之增加了干燥綜合征的患病幾率。

2 中藥治療

中醫(yī)認(rèn)為：干燥綜合征病因是體內(nèi)津液的產(chǎn)生和運(yùn)輸發(fā)生障礙，由熱生燥，由燥生毒，嚴(yán)重者可累及多種器官腺體，致免疫系統(tǒng)崩潰。故中醫(yī)主要采用益氣、養(yǎng)陰、健脾以生津、清熱、活血、祛瘀以通津，并適當(dāng)結(jié)合西藥及其他針灸、按摩等方法，治療效果較好。

2.1 益氣、養(yǎng)陰、生津 脾臟在津液代謝過程中發(fā)揮著重要的作用，脾氣虛，營(yíng)血喪失，導(dǎo)致體內(nèi)津液不足。對(duì)于干燥綜合征主要癥狀—口干，路志正教授［3］認(rèn)為治療口干的核心應(yīng)該為脾臟，并以益氣養(yǎng)脾的治則創(chuàng)立了路氏潤(rùn)澡湯。在對(duì)62例氣陰兩虛的干燥綜合征患者采用開放性、自身前后對(duì)照的方式進(jìn)行為期3個(gè)月的臨床試驗(yàn)中，通過患者自評(píng)VAS測(cè)試和醫(yī)生對(duì)疾病活動(dòng)進(jìn)行診斷和分子檢測(cè)，配合疾病療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證候療效評(píng)定和中醫(yī)癥狀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)尼莫地平法計(jì)算出路氏潤(rùn)澡湯的治療效果。其結(jié)果顯示：路氏潤(rùn)澡湯在改善口腔干燥方面有明顯改善作用，且隨著治療時(shí)間增長(zhǎng)，效果愈發(fā)明顯；但是血液的分子檢查表明：患者RF、SR和ANR的改善水平，并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示可能與治療時(shí)間短相關(guān)。實(shí)驗(yàn)證明：短期內(nèi)服用路氏潤(rùn)澡湯并沒有明顯的毒副作用，但是否能長(zhǎng)期服用，還有待考量。

吳國琳等［4］以益氣養(yǎng)陰祛瘀法進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，將62例干燥綜合征患者分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組給予潑尼松和益氣養(yǎng)陰祛瘀中藥治療，對(duì)照組單服潑尼松，中藥主要成分為麥冬、枸杞子、制玉竹、百合和桃仁等。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明益氣養(yǎng)陰祛瘀中藥能夠降低患者體內(nèi)過高的免疫球蛋白含量，提高NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞亞群含量以及改善患者免疫功能，治療總有效率達(dá)91.9%。

董振華等［5］對(duì)20例干燥綜合征患者以養(yǎng)陰生津中藥（主要成分為生地黃、麥冬、枸杞子、葛根等）采用自身前后對(duì)照的方法進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)。其結(jié)果顯示患者血漿黏度比明顯下降，推測(cè)該中藥復(fù)方藥理為降低免疫球蛋白、纖維蛋白原含量。

2.2 清熱、活血、祛瘀 津液枯損，化燥成毒。魏強(qiáng)華等［6］用忍冬藤、黃芩、牡丹皮、扦扦活、鬼箭羽和生地黃等組成的清熱活血中藥，對(duì)11例腮腺受損的干燥綜合征患者進(jìn)行為期4～6個(gè)月臨床試驗(yàn)。其結(jié)果顯示清熱活血中藥對(duì)干燥綜合征患者腮腺的攝取和排泌功能有改善作用，并認(rèn)為清熱活血中藥可以降低患者血液黏滯性，抑制體液免疫以及減少自身抗體產(chǎn)生。

中藥治療干燥綜合征應(yīng)當(dāng)遵守辨治的原則，根據(jù)患者的病情酌情加減：患者口干癥狀較為明顯，則加用生津養(yǎng)陰的生地黃、石斛等；脾臟損傷嚴(yán)重，則加用生黃芪等健脾；以女子貞、旱蓮草以補(bǔ)肝腎；秦皮以緩解眼干；出現(xiàn)肺間質(zhì)病變，則加用皂角刺等清熱化瘀。

目前，有研究表明清熱活血法效果略優(yōu)于養(yǎng)陰生津法，但其統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不明顯。同時(shí)，魏強(qiáng)華等［7］將養(yǎng)陰生津中藥復(fù)方、清熱活血中藥復(fù)方與西藥治療相對(duì)比，結(jié)果前二者的治療效果明顯優(yōu)于西藥治療，且西藥治療毒副作用大，其主要的減輕細(xì)胞免疫的作用，可由中藥代替。但也有以下研究認(rèn)為西藥輔助治療，效果值得肯定。

2.3 輔助中藥治療

2.3.1 西藥輔助治療 作為一種具有生物活性的小分子多肽類物質(zhì)，胸腺肽可以參與機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫，起到增強(qiáng)免疫力的效果。郭怡然等［8］以維生素C為對(duì)照，實(shí)驗(yàn)證明口服胸腺肽加中藥方劑治療干燥綜合征引起的口干有明顯改善作用。管志江等［8］用胸腺肽配合川芎嗪、黃芪注射液，采用自身交叉對(duì)照的方式對(duì)早期干燥綜合癥患者進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明胸腺肽確有改善患者眼干、口干的癥狀，且在T細(xì)胞成熟和轉(zhuǎn)化過程中起重要作用，和川芎嗪、黃芪的益氣活血功能結(jié)合，可以有效減輕腺體的炎癥反應(yīng)，治療效果明顯。

戴潔梅等［9］用激素、免疫抑制劑配合養(yǎng)陰增液湯對(duì)82例干燥綜合癥患者進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明以玄參、生地黃、麥冬等為主要成分的養(yǎng)陰增液湯配合西藥治療，效果較好。另外，眼干者配以人工淚液，肝臟、腎臟以及神經(jīng)系統(tǒng)受損者給予適當(dāng)腎上腺素治療，治療總有效率達(dá)到93%。

以健康豬或牛的脾臟為原料制成含多肽、氨基酸和多核苷酸等的轉(zhuǎn)移因子膠囊，將供體中特異的細(xì)胞免疫傳遞給受體，提高其機(jī)體的防御功能，并配合祛瘀潤(rùn)燥的血府逐淤口服液，劉愛蓮等［10］通過臨床試驗(yàn)認(rèn)為延長(zhǎng)中西結(jié)合的治療時(shí)長(zhǎng)，患者痊愈可能較大。中藥活血化瘀解毒配合西藥提高患者免疫功能、降低細(xì)胞免疫的功效，治療效果顯著。并且西藥用藥方便，多采用膠囊、口服液等方式，患者更易于接受。

2.3.2 其他 蜂毒常報(bào)道用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等結(jié)締組織疾病，其中蜂毒胎具有抗炎癥、促進(jìn)皮質(zhì)激素和腎上腺素釋放和調(diào)整免疫功能的作用。安珍香［11］以蜂針刺、口服蜂王漿、蜂蜜滴眼液、中醫(yī)按摩頭部腺體和足底淚腺反應(yīng)區(qū)，配合中藥潤(rùn)燥劑治療干燥綜合征患者，臨床效果好且毒副作用小，但并未得到大規(guī)模推廣。

2.4 治療機(jī)理 馮云霞等［12］用完全弗氏佐劑配合同種鼠頜下腺誘導(dǎo)構(gòu)建干燥綜合征疾病小鼠模型，以正常組、模型組和白芍總苷組為對(duì)照，觀察其肺部TGF-β、ERK1和細(xì)胞因子的表達(dá)情況，研究新風(fēng)膠囊治療干燥綜合征小鼠肺功能損傷的機(jī)制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示新風(fēng)膠囊抑制TGF-β1表達(dá)，從而抑制上皮-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化；抑制ERK1的激活和促炎癥因子IL-17表達(dá)，上調(diào)抑炎癥因子IL-4表達(dá)，減輕了炎癥反應(yīng)，使干燥綜合征小鼠肺功能指標(biāo)上升；并提示TGF-β1-ERK1通路可能與干燥綜合征引發(fā)肺部受損有關(guān)。

除了IL-4和IL-17，還有多種細(xì)胞因子參與了干燥綜合征的形成。增液布津湯等通過抑制細(xì)胞因子IL-1、IL-6和IFN-γ的合成分泌，間接地抑制Th細(xì)胞的分化與增殖，調(diào)節(jié)Th1／Th2平衡，從而減輕SS患者頜下腺淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，改善頜下腺分泌功能。上文提到的多種中藥復(fù)方通過降低患者免疫球蛋白含量，降低血漿黏度比，改善患者血液系統(tǒng)受累。

除此以外，津血源顆粒、潤(rùn)燥靈和清燥布津合劑等改善口干的中藥復(fù)方主要作用是提高腺體腺泡細(xì)胞中水轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白AQP的表達(dá)量和分布區(qū)域，使水運(yùn)輸速率加快，從而緩解患者口干眼干的癥狀［13］。

2.5 中藥飲食護(hù)理 SS患者在進(jìn)補(bǔ)時(shí)，不宜吃鹿茸、肉桂等燥性大的食物，也忌辛辣、干燥、溫?zé)岬氖澄?，?yīng)以滋陰為主，改善體內(nèi)陰陽失衡。在伴發(fā)口腔潰瘍時(shí)，可以金銀花、白菊花等代替茶水漱口。中藥治療雖然效果優(yōu)于西醫(yī)，但是也有耗時(shí)久，煎煮服藥不方便，相對(duì)西藥味苦等缺陷。且隨著患病時(shí)間越長(zhǎng)，患者心理壓力越大，故做好患者的心理疏導(dǎo)，在治療中也尤為重要［13］。

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