淺談固體制劑中試車間的設(shè)計

安廣峰

淺談固體制劑中試車間的設(shè)計

安廣峰1，2

（1.中國海洋大學，山東青島266003；2.山東綠葉制藥有限公司，山東煙臺264670）

介紹了固體制劑中試車間設(shè)計的有關(guān)事項，包括車間的布局、工藝條件的設(shè)計、設(shè)備的選型、供電、環(huán)保、消防與安全等，使得設(shè)計的中試車間具有適用性和多功能性。

固體制劑；中試車間；設(shè)計；GMP

0 引言

在我國醫(yī)藥經(jīng)濟飛速發(fā)展與2010版GMP強制推行的關(guān)鍵時期，加大科研投入，推進技術(shù)創(chuàng)新成為了制藥企業(yè)發(fā)展的必由之路。新藥投入大量生產(chǎn)以前，必須研制出一條成熟、穩(wěn)定、適合于工業(yè)生產(chǎn)的技術(shù)工藝路線。中試生產(chǎn)是小試的放大，是工業(yè)生產(chǎn)的縮影，是從實驗室過渡到工業(yè)生產(chǎn)必不可少的重要環(huán)節(jié)，是兩者之間的橋粱。所以，對中試車間的設(shè)計和建造顯得尤為重要。中試車間的設(shè)計不僅要考慮實現(xiàn)科研成果產(chǎn)業(yè)化使用需求，還應(yīng)考慮小規(guī)模生產(chǎn)的適應(yīng)性，同時考慮GMP法規(guī)的符合性。下面結(jié)合筆者參與中試車間項目建設(shè)的實際情況，做一些設(shè)計上的探討，希望能起到參考和借鑒作用。

1 固體制劑中試車間的布局要求

1.1 固體制劑中試車間的特點

1.1.1 生產(chǎn)前段工序相同

固體制劑劑型主要包括片劑、膠囊劑和顆粒劑，不論采用何種生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)前段制粒工序都大體相同，在平面布置時盡可能按生產(chǎn)工段分塊集中布置，這樣可減少各工段間的相互干擾，同時有利于空調(diào)系統(tǒng)合理布置。

1.1.2 涉及物料種類多

由于不同劑型的產(chǎn)品涉及的物料種類不同，可以通過設(shè)置物料暫存或中轉(zhuǎn)站、明確人物流分離、加強人員管理等措施來避免物料的混淆。

1.1.3 產(chǎn)塵的工序多

固體制劑生產(chǎn)過程中易產(chǎn)生大量的粉塵，如果處理不當，不僅會對藥品質(zhì)量產(chǎn)生很大的影響，還存在粉塵爆炸的危險。發(fā)塵量大的粉碎、過篩、制粒、干燥、整粒、壓片、膠囊填充等工段，都需設(shè)計必要的捕塵、除塵裝置。

1.1.4 批量小、品種多

中試設(shè)備規(guī)模小，品種多，由于每種產(chǎn)品所需人員不一、班次不一，批與批之間必須嚴格清場，才可保證藥品質(zhì)量。

1.2 固體制劑中試車間的布局設(shè)計

1.2.1 平面布局設(shè)計

廠房設(shè)施的合理設(shè)計和實施，包括空間設(shè)計、人流物流設(shè)計、隔離設(shè)計以及建筑裝修材料的使用等方面，是規(guī)避生產(chǎn)質(zhì)量風險及EHS風險的最基本、最重要的前提。

布局設(shè)計應(yīng)依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》（GB50457—2008）進行。車間總體布局應(yīng)當合理，生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)和輔助區(qū)不得互相妨礙，工藝條件相近的靠近布置，差異性大的分開布置。可考慮單層廠房內(nèi)設(shè)置多層操作平臺以滿足工藝需求和設(shè)備位差的要求。參觀走廊的設(shè)置應(yīng)綜合考慮人流、物流通道，保證消防安全通道暢通。

1.2.2 人流/物流設(shè)計

人流物流的設(shè)置應(yīng)分開，最好能在相反的方向（或位置）設(shè)置人流、物流入口。當從同方向設(shè)置人流、物流入口時，兩者之間應(yīng)保持相對較遠的距離，不得相互影響和妨礙。人流通道應(yīng)當采取適當措施（如門禁系統(tǒng)），防止未經(jīng)批準的人員進入。生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不得用作非本區(qū)工作人員的通道。

物流的規(guī)劃，也就是生產(chǎn)工藝路線，主要考慮物流路線的合理性，路線要短捷、流暢，避免交叉污染。生產(chǎn)中易造成污染的物料應(yīng)設(shè)置專用出入口。

1.2.3 生產(chǎn)設(shè)備布局設(shè)計

生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)按工藝流程合理布局，不迂回、不往返，一般可考慮直線形、U型或L型布置，使物料傳輸距離最短。暫存物料的中間站應(yīng)靠近操作間，方便各工序之間聯(lián)系，防止藥品生產(chǎn)的污染、混淆和人為差錯。

1.2.4 人員物料凈化設(shè)計

人員凈化應(yīng)設(shè)置換鞋、存外衣、盥洗、消毒、更換潔凈服、氣閘等設(shè)施，氣閘室要雙門聯(lián)鎖，有防止同時打開的措施。衛(wèi)生間、淋浴、休息室的設(shè)置不得對潔凈區(qū)產(chǎn)生影響。高致敏性、高活性及有毒害藥品的人員凈化應(yīng)有防止有毒害物質(zhì)被人體帶出凈化用室的措施。

物料凈化一般采用傳遞窗或者風淋室。由于原輔料包裝體積都很大，而傳遞窗尺寸不可能太大，起不到應(yīng)有的作用。建議使用貨淋或緩沖間，其門應(yīng)是雙門聯(lián)鎖結(jié)構(gòu)，空調(diào)送風。原輔料和直接接觸藥品的內(nèi)包材料，相互間不產(chǎn)生污染，如果工藝流程上合理，可以使用同一個入口。

1.3 公用工程的配套

配套中試車間的公用工程，盡可能利用藥廠本身現(xiàn)有的資源，如壓縮空氣、氮（液）氣、冷凍水、循環(huán)水、純化水、蒸汽、真空、暖通、供電等。

2 固體制劑中試車間的工藝條件設(shè)計

2.1 生產(chǎn)區(qū)

固體制劑中試車間生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)當參照GMP“無菌藥品”附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置，并采取適當?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。

潔凈區(qū)的內(nèi)表面（墻壁、地面、天棚）應(yīng)當平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔。生產(chǎn)區(qū)要有與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的面積和空間安排生產(chǎn)設(shè)備和物料，保證生產(chǎn)操作銜接合理，防止原輔料、中間品、半成品、成品混淆和交叉污染，輔助設(shè)施應(yīng)能在滿足生產(chǎn)需要的同時，不妨礙生產(chǎn)操作。

潔凈區(qū)內(nèi)要設(shè)計容器具、潔具的清洗、存放室，還應(yīng)有臟容器存放間。不少設(shè)計中忽略臟容器存放間，而且容器清洗和存放間太小，造成實際生產(chǎn)中容器亂放。因此，一定要根據(jù)產(chǎn)品的產(chǎn)量和運輸方式確定各間大小。清洗間、存放間的設(shè)置應(yīng)能避免設(shè)備、器具的二次污染，可以采用單向流動布置或保持相對負壓。

潔凈走廊不僅僅是人員、物料的通道，而且也是設(shè)備更換的通道。由于中試生產(chǎn)的特殊性及工藝配方和設(shè)備不斷改進，應(yīng)適當加寬潔凈走廊或在走廊設(shè)置不銹鋼的防撞護欄，減少運輸過程和設(shè)備更換對隔斷的碰撞或破壞。

2.2 倉儲區(qū)

倉儲區(qū)的設(shè)計和建造應(yīng)當有足夠的空間，確保良好的倉儲條件（如溫濕度、避光），并有通風和照明設(shè)施。高活性的物料或產(chǎn)品以及印刷包裝材料應(yīng)有單獨的存放區(qū)域。接收、發(fā)放和發(fā)運區(qū)域應(yīng)當能保護物料、產(chǎn)品免受外界天氣（如雨、雪）的影響。

設(shè)立空氣潔凈度級別與生產(chǎn)要求一致的單獨的物料取樣區(qū)。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應(yīng)當能夠防止污染或交叉污染。

2.3 質(zhì)量控制區(qū)

質(zhì)量控制實驗室應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)分開，應(yīng)有足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放以及記錄的保存，并能夠避免混淆和交叉污染。

2.4 輔助區(qū)

更衣室和盥洗室應(yīng)當方便人員進出，并與使用人數(shù)相適應(yīng)。盥洗室不得與生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)直接相通。休息室不應(yīng)對生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)造成不良影響。

維修間應(yīng)當盡可能遠離生產(chǎn)區(qū)。存放在潔凈區(qū)內(nèi)的維修用備件和工具，應(yīng)當放置在專門的房間或工具柜中。

3 固體制劑中試車間的設(shè)備選型

設(shè)計人員在設(shè)備選型問題上應(yīng)堅持按GMP的要求，便于操作、清潔、維護和消毒，盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險。與藥品直接接觸的設(shè)備表面應(yīng)當平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)。

設(shè)備的傳動部件應(yīng)密封，所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染。

有爆炸危險的設(shè)備選型應(yīng)符合《爆炸危險環(huán)境電力裝置設(shè)計規(guī)范》（GB50058—2014）的要求。

3.1 稱量罩

固體制劑涉及的物料產(chǎn)塵大，稱量時為防止粉塵外逸造成交叉污染，生產(chǎn)區(qū)應(yīng)設(shè)置單獨的稱量室，配置帶有圍簾的層流罩或采取局部排風除塵。以往對稱量室的單獨設(shè)置未重視，常在備料室稱量，易將剩余的原輔料就地存放，產(chǎn)生交叉污染和混淆。

3.2 粉碎過篩機

選型時首先應(yīng)考慮所購進的粉碎機是粉碎何種物料的以及產(chǎn)品要求粉碎的粒徑。粉碎機的能耗很大，選型時考慮節(jié)能，生產(chǎn)能力應(yīng)略大于實際需要的生產(chǎn)能力。

3.3 制粒相關(guān)設(shè)備

制粒是由原輔料的粉體與黏合劑混合成軟材、顆粒干燥等工序完成。

3.3.1 濕法制粒機

濕法制粒的設(shè)備有臥式和立式2種，由于臥式濕法制粒機具有設(shè)備緊湊、重量輕、能耗低、結(jié)構(gòu)簡單、便于操作和維修等優(yōu)勢，設(shè)備選型時優(yōu)先考慮，傳動系統(tǒng)采用傳動裝置。

人機對話界面能動態(tài)反映主要工序的情況，有工藝菜單的選擇及參數(shù)（攪拌漿與制粒刀速度、混合與制粒時間和CIP時間等）的設(shè)定，能顯示設(shè)定參數(shù)、實際工作參數(shù)以及故障原因等。工藝有特殊要求時，可以選用夾層鍋（加熱和冷卻功能）。

3.3.2 流化床制粒機

流化床制粒也稱一步制粒法，是將常規(guī)濕法制粒的混合、制粒、干燥3個步驟在密閉容器內(nèi)一次完成的方法。根據(jù)霧化噴入方法，一般有頂噴、側(cè)噴和底噴3種。其中，頂噴多數(shù)用于錐形流化床；側(cè)噴采用旋轉(zhuǎn)流化床技術(shù)，在制藥業(yè)用于藥丸制造及粉粒包衣；底噴常用于粉體包衣、顆粒（丸）包衣。

為了避免“死床”現(xiàn)象，可考慮在容器底部氣流分布板上方設(shè)置攪拌器，生產(chǎn)時緩慢攪拌流化床上的物料，以確保物料處于流化狀態(tài)。

3.3.3 干法制粒機

干法制粒特點是所需設(shè)備少、占地面積小、省時省工，同時由于制粒中不使用黏合劑，制成片劑容易崩解，適用于濕熱敏性藥物，不適用于水溶性藥物。

設(shè)備選型應(yīng)首先考慮軋輥的質(zhì)量（軋輥的加工質(zhì)量和冷卻效果直接影響物料的得粒率），軋輥表面應(yīng)具有較強的耐磨性和抗疲勞強度，且具有較好的抗腐蝕性。設(shè)備設(shè)計時應(yīng)最大限度地降低設(shè)備的振動，設(shè)備振動會加大塵粒的產(chǎn)生和加劇塵粒的擴散。

3.4 整粒機

設(shè)備選型應(yīng)考慮篩網(wǎng)的目數(shù)，必須與制劑工藝要求相適應(yīng)，整機無死角、殘留、凹凸面以及螺釘，易清洗。

3.5 混合機

總混宜采用三維混合機，物料在無離心力的作用下混合，不產(chǎn)生比重偏析和積聚現(xiàn)象，混合均勻度高、裝載系數(shù)大、工效高、無污染、無泄漏、易清洗。

3.6 壓片機

壓片機選型時應(yīng)考慮產(chǎn)品物料的情況，結(jié)合制劑工藝的要求進行選擇，對壓片機的主要技術(shù)參數(shù)、特點和應(yīng)用范圍進行對比分析，選出適合制劑工藝要求的設(shè)備。

3.7 包衣機

包衣機應(yīng)選用高效包衣機，適用糖衣、有機薄膜、水溶性薄膜的包衣，其具有高效、節(jié)能、潔凈、安全、操作簡便等特點。包衣采用了大量的有機溶媒，根據(jù)安全要求，高效包衣工作室應(yīng)設(shè)計為防爆區(qū)，采用全部排風，不回風，防爆區(qū)相對潔凈區(qū)公共走廊負壓。

3.8 膠囊填充機

膠囊充填機現(xiàn)以填塞定量式方式，結(jié)構(gòu)緊湊，動作可靠。設(shè)備選型時，還應(yīng)關(guān)注：（1）單機運行噪音大，故機構(gòu)設(shè)計、主要配套件和零件制造精度也至關(guān)重要；（2）粉塵污染問題的考慮；（3）裝量精度的好壞除與機器質(zhì)量有關(guān)外，主要還與顆粒制造質(zhì)量、混粉均勻性、副料的添加和室內(nèi)相對濕度等有關(guān)。

3.9 包裝機

3.9.1 鋁鋁/鋁塑包裝機

鋁鋁/鋁塑包裝機根據(jù)包裝形式分為軟雙鋁、硬雙鋁和鋁塑。選型時應(yīng)考慮產(chǎn)品的特性，對設(shè)備運行的穩(wěn)定性、網(wǎng)紋和批號的清晰度應(yīng)重點關(guān)注。

3.9.2 數(shù)粒裝瓶機

數(shù)粒裝瓶機按功能可分為以下幾個硬件動作模塊和相應(yīng)的軟件程序模塊：主傳動模塊、供瓶模塊、數(shù)粒模塊和加蓋模塊。在裝瓶線上可選用能印生產(chǎn)標識、提高產(chǎn)品檔次的噴墨打印機，增強產(chǎn)品的管理和防偽功能。

3.10 公用工程選型及要求

凈化空調(diào)系統(tǒng)的選型及要求：配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾。不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當不低于10 Pa。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當保持適當?shù)膲翰钐荻?。如產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散，避免交叉污染并便于清潔。

4 固體制劑中試車間的供電

車間的配電應(yīng)采用動力、照明分路供電，便于維修及管理。車間內(nèi)所有用電負荷皆為二級負荷，由變電所供電，在車間配電室內(nèi)根據(jù)工藝及配套設(shè)施的用電量，設(shè)置多個配電箱，所有用電設(shè)備的配電，皆通過配電箱來完成，設(shè)備設(shè)置就地的啟停（防爆）按鈕，控制元器件設(shè)置于配電室內(nèi)的動力配電箱中，所有動力及控制電纜皆通過電纜橋架鋪設(shè)到各設(shè)備，共用接地裝置利用建筑物基礎(chǔ)內(nèi)鋼筋作為接地體，并與廠區(qū)的接地網(wǎng)連接在一起，接地電阻值不大于1Ω，防雷、保護及工作接地均引自共用接地裝置。

生產(chǎn)區(qū)應(yīng)當有適度的照明，目視操作區(qū)域的照明應(yīng)當滿足操作要求，應(yīng)配備應(yīng)急照明、疏散指示燈以及廠房內(nèi)外聯(lián)系的通信裝置。

5 固體制劑中試車間的三廢處理

固體制劑中試車間排放主要是少量的生產(chǎn)污水和清洗用水，應(yīng)通過管道分別排放到污水處理站，進行不同方式的處理后排放。

6 固體制劑中試車間的消防與安全

中試車間消防按《建筑設(shè)計防火規(guī)范》（GB50016—2014）和《中國建筑滅火器配置設(shè)計規(guī)范》（GB50140—2010）設(shè)計，在廠房內(nèi)分有防爆區(qū)和非防爆區(qū)，高壓部分與其他部分應(yīng)以防爆墻分開，其泄爆面積與廠房體積的比值在0.05～0.22范圍內(nèi)，廠房內(nèi)采用火災(zāi)自動報警系統(tǒng)和機械排煙系統(tǒng)，配備消防自動噴淋系統(tǒng)。同時，在車間現(xiàn)場配備干粉滅火器、泡沫滅火器等消防設(shè)施。潔凈走廊安裝大面積玻璃的安全門。

7 結(jié)語

在進行中試車間的設(shè)計時，應(yīng)結(jié)合GMP的要求，針對產(chǎn)品的類型、單元操作過程的特點，兼顧通用性、靈活性，做成投資省、功能全、適應(yīng)性廣、環(huán)保、安全等綜合性強的中試車間，完成產(chǎn)品最終的工業(yè)化進程。此外，工藝設(shè)計人員要不斷提高GMP意識，強化質(zhì)量風險管理觀念，才能使設(shè)計的中試車間更符合法律法規(guī)的要求。

2014-10-30

安廣峰（1982—），男，山東淄博人，助理工程師，研究方向：制劑小試、中試的放大。