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    解讀新版GMP對(duì)原料藥工藝設(shè)備的要求

    2015-04-17 05:07:31張志峰黃曙光何云龍
    機(jī)電信息 2015年2期
    關(guān)鍵詞:工藝設(shè)備原料藥原位

    張志峰 黃曙光 何云龍

    解讀新版GMP對(duì)原料藥工藝設(shè)備的要求

    張志峰 黃曙光 何云龍

    (奧星制藥設(shè)備(石家莊)有限公司,河北石家莊050000)

    對(duì)典型的原料藥設(shè)備進(jìn)行了詳細(xì)的闡述,并結(jié)合新版GMP對(duì)無(wú)菌原料藥工藝設(shè)備的特殊要求,為原料藥設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型提供了借鑒。

    原料藥;設(shè)備;無(wú)菌;GMP

    0 引言

    原料藥是指藥品在進(jìn)一步加工成針劑、片劑、膠囊等注射或口服劑型前的藥品主要成分,原料藥包括化學(xué)合成藥物及生物化學(xué)制品等。原料藥的生產(chǎn)是集化學(xué)制藥工藝、生物制藥工藝、化工機(jī)械、自動(dòng)控制、計(jì)算機(jī)過(guò)程控制技術(shù)、微生物學(xué)等專(zhuān)業(yè)于一體的一個(gè)多學(xué)科、多專(zhuān)業(yè)交叉行業(yè)。原料藥品種眾多,其生產(chǎn)方法也各不相同,有全合成、半合成、生物發(fā)酵技術(shù)、提取技術(shù)等。

    為保證生產(chǎn)的原料藥質(zhì)量不受加工過(guò)程的影響,對(duì)有關(guān)生產(chǎn)裝備及過(guò)程需要有特殊的設(shè)施及要求,以保證藥品在加工過(guò)程中,這些裝備及設(shè)施不會(huì)帶來(lái)雜質(zhì)及污染。

    作為生產(chǎn)原料藥的主要工藝設(shè)備,一般有如下特點(diǎn):(1)生產(chǎn)流程長(zhǎng),工藝復(fù)雜,設(shè)備種類(lèi)多;(2)每一產(chǎn)品所需的原輔材料種類(lèi)多,許多原料和生產(chǎn)過(guò)程中的中間體是易燃、易爆、有毒或腐蝕性很強(qiáng)的物質(zhì),對(duì)防火、防爆、勞動(dòng)保護(hù)以及設(shè)備等方面有嚴(yán)格的要求;(3)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)高(純度高、雜質(zhì)可允許的含量極微、無(wú)菌要求),對(duì)原料和中間體要嚴(yán)格控制其質(zhì)量,對(duì)設(shè)備要求其密閉生產(chǎn)、高效、多功能、提高連續(xù)性和自動(dòng)化水平,從而減少雜質(zhì)及微生物的污染;(4)要求設(shè)備或系統(tǒng)具有優(yōu)異的廢物處理或環(huán)保方面的性能。

    2010版GMP大幅提高了對(duì)原料藥特別是無(wú)菌原料藥生產(chǎn)的控制要求,對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的要求也有很大提高,本文將對(duì)原料藥主要生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行討論[1]。

    1 典型原料藥設(shè)備概述

    由于原料藥的生產(chǎn)與化工單元操作十分類(lèi)似,相關(guān)的工藝設(shè)備原理也基本一致,只是由于GMP的要求,對(duì)工藝設(shè)備在可清潔性、密閉性、材質(zhì)和參數(shù)的控制精度上要求更高。根據(jù)原料藥生產(chǎn)的各個(gè)單元操作,原料藥工藝設(shè)備分類(lèi)敘述如下[2]:

    1.1 用于合成反應(yīng)、發(fā)酵、提取、結(jié)晶、計(jì)量與物料儲(chǔ)存的設(shè)備

    發(fā)酵罐、反應(yīng)罐、提取罐、結(jié)晶罐、儲(chǔ)罐、計(jì)量罐等都屬于上述設(shè)備。

    以結(jié)晶罐為例,結(jié)晶是原料藥生產(chǎn)過(guò)程中最重要的工藝操作環(huán)節(jié)之一,結(jié)晶過(guò)程對(duì)產(chǎn)品雜質(zhì)水平、收率等指標(biāo)有著重要的影響,特定的晶型結(jié)構(gòu)不僅對(duì)后續(xù)過(guò)濾干燥、粉碎和分裝的操作有著很大的影響,甚至對(duì)藥品的色級(jí)、溶解性、熔點(diǎn)等關(guān)鍵質(zhì)量屬性具有至關(guān)重要的影響。

    結(jié)晶設(shè)備要求:(1)可原位清洗(CIP)及原位滅菌(SIP)。(2)配備蒸汽進(jìn)出管道。蒸汽進(jìn)入結(jié)晶設(shè)備以前要經(jīng)潔凈過(guò)濾,以防鐵銹等雜物進(jìn)入。其過(guò)濾介質(zhì)應(yīng)能耐受滅菌蒸汽的溫度,其孔徑應(yīng)小于0.22μm。(3)結(jié)晶設(shè)備底部排料口與底部閥門(mén)之間不能有空間,以防在此區(qū)域因攪拌不充分而形成不規(guī)格結(jié)晶,甚至形成堵塞,因此應(yīng)采用向上開(kāi)啟的底閥。(4)罐體、攪拌軸以及攪拌槳葉等直接接觸產(chǎn)品的部件多采用316L材質(zhì)的不銹鋼,軸密封多采用雙端面軸密封形式,軸封的磨損端面可能磨脫的顆粒應(yīng)利用結(jié)晶罐的正壓操作以及磨損物承接槽(此槽應(yīng)加設(shè)排泄通道,可在清洗及滅菌時(shí)得以處理)加以控制,不使此類(lèi)磨脫顆?;烊氤善?。(5)攪拌葉輪及組合應(yīng)根據(jù)結(jié)晶工藝要求(如顆粒度、晶形等)進(jìn)行對(duì)比選配。在冷卻結(jié)晶過(guò)程中也要注意葉輪的選用,以防止晶體在器壁形成結(jié)晶層。(6)在減壓結(jié)晶流程中,要對(duì)增設(shè)的冷凝器、凝液收集罐等同樣配備原位清洗及原位滅菌設(shè)施。對(duì)復(fù)壓用壓縮空氣也需要在進(jìn)罐前經(jīng)潔凈過(guò)濾。其引入管的滅菌與結(jié)晶罐同時(shí)進(jìn)行。

    對(duì)無(wú)菌原料藥來(lái)說(shuō),除了正常的結(jié)晶工藝,生產(chǎn)中可能還涉及加無(wú)菌晶種的過(guò)程,設(shè)備設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮使用專(zhuān)用的能保證無(wú)菌狀態(tài)加晶種的裝置。另外,結(jié)晶罐的排氣應(yīng)該采用0.22μm除菌級(jí)的疏水性呼吸器;罐底閥通常要求焊接式的衛(wèi)生級(jí)閥門(mén),安裝時(shí)要避免出現(xiàn)死角。

    1.2 用于固液分離的設(shè)備

    過(guò)濾是將液相和固相進(jìn)行分離的單元操作,在原料藥生產(chǎn)中有廣泛的應(yīng)用。過(guò)濾設(shè)備一般為常用的活性炭袋式過(guò)濾器、除菌過(guò)濾器、壓濾器、過(guò)濾洗滌干燥機(jī)等。另外,在小批量的原料藥生產(chǎn)中通常會(huì)用到抽濾器。當(dāng)使用此類(lèi)設(shè)備時(shí),應(yīng)充分考慮過(guò)濾介質(zhì)的材質(zhì)、孔徑大小等因素。這些設(shè)備的選型應(yīng)充分考慮其使用的原料藥生產(chǎn)工藝的特殊要求,例如保溫、過(guò)濾效率、過(guò)濾面積等。

    下面根據(jù)不同工藝,如要求潔凈成品的結(jié)晶以及除此以外的過(guò)濾等,應(yīng)分別處理。

    在原料藥生產(chǎn)過(guò)程中,有若干為濾除雜物或發(fā)酵液除菌絲的操作,這些操作還沒(méi)有進(jìn)入潔凈處理階段。因此,除了雜菌類(lèi)極易繁殖的場(chǎng)合以外,不設(shè)原位滅菌功能。然而,充分有效的原位清洗功能則都是必須的。例如,發(fā)酵液過(guò)濾中用的鼓式過(guò)濾機(jī)或板框壓濾機(jī)等,其工作空間以及過(guò)濾介質(zhì),在每批操作結(jié)束后,都必須進(jìn)行徹底清洗,以防止菌類(lèi)的繁殖。

    在進(jìn)入成品階段,如成品結(jié)晶以前,其母液以及進(jìn)入結(jié)晶器的其他料液都必須進(jìn)行潔凈過(guò)濾,過(guò)濾介質(zhì)常為能耐受該操作溫度下孔徑小于0.22μm的膜濾器。該膜濾器在投入使用前應(yīng)通過(guò)蒸餾水沖刷其內(nèi)積存物,并經(jīng)蒸汽滅菌,再降至室溫。因此,這些設(shè)備的選型應(yīng)充分考慮濾材與產(chǎn)品、溶媒的相溶性、細(xì)菌的截留能力等因素。

    在結(jié)晶完成以后,常將過(guò)濾洗滌干燥機(jī)用于無(wú)菌原料藥生產(chǎn)過(guò)程中結(jié)晶懸浮液的過(guò)濾、洗滌和干燥,這3道工序是在同一臺(tái)設(shè)備內(nèi)完成的。因此,大大降低了產(chǎn)品被微生物、內(nèi)毒素和不溶性微粒污染的風(fēng)險(xiǎn)。其工作原理:結(jié)晶后的懸浮液進(jìn)料,通過(guò)抽濾或壓濾的方式使母液通過(guò)過(guò)濾介質(zhì)達(dá)到固液分離,然后噴灑洗液實(shí)現(xiàn)濾餅的洗滌,再次分離母液后,用攪拌槳逐層刮起濾餅,通過(guò)設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)和攪拌槳對(duì)物料加熱,并在升降攪拌下實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)常壓或真空干燥,干燥后的物料通過(guò)出料閥進(jìn)入下一步操作。過(guò)濾板和頂部真空除塵器大多為多層316L不銹鋼網(wǎng)燒結(jié)制成,與產(chǎn)品直接接觸的各部件也多采用316L材質(zhì)。

    原料藥生產(chǎn)中不少場(chǎng)合都要求將壓縮空氣、熱空氣、蒸餾水、液態(tài)原料及原料藥溶液進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾。對(duì)于這些不同物料、不同狀態(tài)、不同溫度的過(guò)濾,都必須結(jié)合具體條件選用合適的過(guò)濾介質(zhì)以及過(guò)濾裝置的結(jié)構(gòu),以完成除菌、除顆粒的操作。其過(guò)濾裝置也必須具備原位清洗、原位滅菌的條件,且過(guò)濾效果均應(yīng)作有效驗(yàn)證。

    1.3 用于干燥、混合的設(shè)備

    在原料藥生產(chǎn)中,干燥也是常見(jiàn)的操作,有中間體的干燥,也有成品的干燥。在干燥過(guò)程中都不能有外界灰塵、微生物等雜質(zhì)侵入。對(duì)于無(wú)菌原料藥,進(jìn)入系統(tǒng)的熱空氣、料液等都必須經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾,在無(wú)菌狀態(tài)所得的結(jié)晶在進(jìn)入干燥裝置時(shí)也應(yīng)保持潔凈。分批干燥器的容積以能容納一個(gè)批號(hào)藥物正常運(yùn)轉(zhuǎn)為度。藥物干燥過(guò)程中不允許產(chǎn)生粘壁、結(jié)團(tuán)以及物料受熱不均勻等,以保證整批均一性。在連續(xù)干燥(如噴霧干燥等)時(shí)則應(yīng)嚴(yán)格控制整個(gè)干燥過(guò)程的操作指標(biāo),使整批物料質(zhì)量均一。

    對(duì)于噴霧干燥,其熱空氣系統(tǒng)應(yīng)以能耐熱空氣溫度的高效過(guò)濾器將經(jīng)加熱的空氣進(jìn)行過(guò)濾,不允許過(guò)濾以后再加熱,以免加熱器表面氧化物脫落進(jìn)入藥品。霧化器要求采用經(jīng)凈化過(guò)濾的壓縮空氣霧化的氣流式霧化器。壓力式霧化器因高壓泵的潔凈程度以及離心霧化器高轉(zhuǎn)速軸的密封程度不能保證潔凈要求,迄今均未能被正常投運(yùn)。

    結(jié)晶狀原料藥常用雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥器,其特點(diǎn)是干燥溫度低、干燥速度較快、物料均一性佳。需特別注意的是,排氣引出管與一側(cè)旋轉(zhuǎn)軸之間的間隙也應(yīng)滿(mǎn)足原位清洗及原位滅菌的要求;復(fù)壓用的壓縮空氣也要經(jīng)潔凈過(guò)濾,如揮發(fā)物是有機(jī)溶劑則應(yīng)采用低溫冷凝器捕集。

    另外,單錐干燥系統(tǒng)也是常用的干燥器,產(chǎn)品濕粉在渦旋攪拌器的攪拌下,通過(guò)夾套通入熱媒加熱,再在真空狀態(tài)下減壓干燥,這大大提高了產(chǎn)品的干燥效率,并且能很好地保持產(chǎn)品的晶體狀態(tài)。由于采用主動(dòng)式的攪拌裝置,克服了雙錐干燥時(shí)產(chǎn)品容易起球不能徹底干燥的難題,錐形的罐底結(jié)構(gòu)也便于產(chǎn)品的無(wú)殘留卸料,并且可以通過(guò)特殊的取樣裝置,方便地進(jìn)行產(chǎn)品的在線(xiàn)取樣。

    沸騰干燥也是固體顆粒的干燥方法,用于藥物干燥,熱空氣也要求在加熱以后過(guò)濾,并達(dá)到潔凈要求。在沸騰干燥的同時(shí)噴入潔凈的藥液或有關(guān)料液可以完成藥物的造粒,為壓片作準(zhǔn)備。沸騰干燥所用熱空氣除要求潔凈以外,其風(fēng)溫、風(fēng)量要求可精確調(diào)節(jié),以保證藥物的干燥及正常沸騰。此外,對(duì)于投料前沸騰干燥系統(tǒng)的滅菌,沸騰干燥器也要求可原位清洗及原位滅菌。

    對(duì)于其他形式干燥器用于藥物干燥者,包括過(guò)濾洗滌干燥機(jī)等,應(yīng)注意:(1)傳動(dòng)軸的軸封及軸與壁之間的間隙,要求能清洗及滅菌;(2)與藥物接觸的器壁,內(nèi)設(shè)件(如攪拌器等)均不得粘附藥物;(3)熱空氣在接觸藥物進(jìn)行干燥以后,不得重復(fù)利用,以免所挾帶少量藥物在經(jīng)空氣加熱器受熱變質(zhì)后影響藥物質(zhì)量;(4)與藥物直接接觸的熱空氣,應(yīng)在加熱以后進(jìn)行潔凈過(guò)濾,以防加熱器表面有異物脫落。所用潔凈過(guò)濾器在操作溫度范圍內(nèi)不能脫落過(guò)濾介質(zhì),如纖維、顆粒等。

    1.4 用于粉碎、分裝的設(shè)備

    傳統(tǒng)的非無(wú)菌原料藥生產(chǎn)操作常使用萬(wàn)能粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎,然后通過(guò)手工分裝。這種操作方式不但效率不高,而且產(chǎn)品粉塵難以控制,人員操作環(huán)境惡劣等。對(duì)于批量較大的原料藥的生產(chǎn),可以考慮采用自動(dòng)控制的粉碎分裝一體機(jī),這種設(shè)備通過(guò)分裝系統(tǒng)的輸入指令,控制粉碎機(jī)的進(jìn)料量,從而實(shí)現(xiàn)精確的自動(dòng)粉碎分裝,由于產(chǎn)品的粉碎和分裝都在密閉環(huán)境下進(jìn)行,從而有效避免了粉塵所造成的污染與交叉污染,當(dāng)用于批量較大的無(wú)菌原料藥的生產(chǎn)時(shí),可考慮與隔離器組成隔離式粉碎分裝系統(tǒng)。

    1.5 其他輔助設(shè)備

    在原料藥的生產(chǎn)設(shè)備中還應(yīng)用到了換熱器、上料機(jī)等輔助設(shè)備。這些輔助設(shè)備的選擇應(yīng)充分考慮到與實(shí)際生產(chǎn)工藝和關(guān)鍵設(shè)備的符合性,如換熱器的類(lèi)型、單位換熱面積的換熱能力、換熱管的布置合理性等。

    2 新版GMP對(duì)無(wú)菌原料藥工藝設(shè)備的特殊要求

    用于無(wú)菌原料藥生產(chǎn)的設(shè)備的選用除要滿(mǎn)足工藝及產(chǎn)量要求外,還必須具有消除和控制微粒、微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素的功能,具體要求體現(xiàn)在3個(gè)方面。

    2.1 應(yīng)避免微粒產(chǎn)生且能實(shí)現(xiàn)完全清洗

    (1)設(shè)計(jì)或選用的設(shè)備應(yīng)設(shè)有清洗口,設(shè)備表面應(yīng)光潔,易清潔,設(shè)備內(nèi)壁應(yīng)光滑平整,避免死角、砂眼,并能耐腐蝕;(2)設(shè)備內(nèi)部機(jī)械密封應(yīng)有防止微粒污染的措施,結(jié)晶罐、三合一機(jī)、干燥器等應(yīng)選用雙端面優(yōu)質(zhì)機(jī)械密封;(3)設(shè)備內(nèi)表面除特殊工藝要求外,應(yīng)選用316L不銹鋼,其內(nèi)表面需經(jīng)電拋處理到達(dá)Ra≤0.4μm或0.6μm的表面粗糙度;(4)設(shè)備連接件密封墊應(yīng)耐高溫、無(wú)析出物或脫落物;(5)設(shè)備內(nèi)部應(yīng)盡可能避免死角,有效地配置CIP噴淋球或可拆洗以實(shí)現(xiàn)完全清洗;(6)有旋轉(zhuǎn)軸引入的設(shè)備,軸封頸與旋轉(zhuǎn)軸的間隙要能滿(mǎn)足原位清洗和原位滅菌的要求,磨擦有可能脫落的顆粒應(yīng)防止其落入物料;(7)在滅菌區(qū)需保溫的設(shè)備和管道,在保溫層外面要用不銹鋼包覆,并要求能防止保溫材料碎屑逸出;(8)選用膜材料、支撐體和密封圈對(duì)物料化學(xué)兼容性好的除菌濾芯。

    2.2 應(yīng)具有滅菌能力

    FDA明確無(wú)菌生產(chǎn)設(shè)備必須具有滅菌的功能,歐盟GMP推薦首選濕熱滅菌[3]。有的設(shè)備如離心機(jī)不能實(shí)現(xiàn)濕熱滅菌,則可采用過(guò)氧化氫、過(guò)氧乙酸等滅菌劑熏蒸滅菌。采用在線(xiàn)濕熱滅菌的設(shè)備需要配備SIP口為耐壓設(shè)備,一般不采用空氣-蒸汽-混合氣體,而采用飽和蒸汽進(jìn)行濕熱滅菌。在采用飽和蒸汽進(jìn)行濕熱滅菌過(guò)程中,不可凝氣體的存在既降低了設(shè)備內(nèi)部滅菌溫度,同時(shí)又阻礙了純蒸汽熱量向容易產(chǎn)生冷凝的壁面?zhèn)鬟f,可采用機(jī)械排氣(真空抽氣)或重力排氣(下部排氣),要考慮在最低點(diǎn)排放蒸汽冷凝水及不可凝氣體。濕熱滅菌過(guò)程中宜進(jìn)行純蒸汽和滅菌設(shè)備排放的不可凝氣體的監(jiān)控,純蒸汽、不可凝氣體不得超過(guò)3.5%(V/V)[4]。滅菌劑蒸汽僅能進(jìn)行暴露表面的滅菌,不具有穿透性,因此設(shè)備應(yīng)盡量避免有難以穿透的死角,需要考慮設(shè)備及相關(guān)配件材料對(duì)高溫或滅菌劑蒸汽的耐受性,離線(xiàn)滅菌的設(shè)備或配件則要考慮滅菌后的傳遞及裝配保護(hù)。

    2.3 應(yīng)能實(shí)現(xiàn)干燥、正壓保護(hù)和控制泄漏率

    為避免殘留冷凝水增加微生物污染的風(fēng)險(xiǎn),設(shè)備濕熱滅菌后應(yīng)及時(shí)干燥,一般采用抽真空干燥的方式。結(jié)晶罐、離心機(jī)等采用通入氮?dú)獾姆绞骄S持設(shè)備的微壓(1 000 Pa)[5],以形成相對(duì)于周?chē)鷧^(qū)域的正壓保護(hù)。三合一機(jī)、干燥器等因抽濾、干燥需要,也常處于真空狀態(tài)。所有這些需要正壓或真空狀態(tài)的設(shè)備均需控制泄漏率,允許泄漏率值的設(shè)定應(yīng)以滿(mǎn)足無(wú)菌驗(yàn)證為基礎(chǔ)。

    3 結(jié)語(yǔ)

    2010版GMP的要求與歐盟GMP基本一致,核心在于消除、降低、控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn),且實(shí)施中應(yīng)注重循環(huán)經(jīng)濟(jì)和清潔生產(chǎn)。原料藥設(shè)備設(shè)計(jì)、選型需要慎重考慮其防污染與交叉污染、防差錯(cuò)方面的措施,特別是高活性或高致敏性產(chǎn)品或多產(chǎn)品生產(chǎn)的多功能原料藥車(chē)間的工藝設(shè)備,其設(shè)計(jì)應(yīng)合理滿(mǎn)足工藝需求,并經(jīng)過(guò)相應(yīng)的驗(yàn)證。

    [1]藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)[S]

    [2]何國(guó)強(qiáng),陳躍武,馬義嶺.制藥工藝驗(yàn)證實(shí)施手冊(cè)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2012

    [3]M anufacture of steri le active pharmaceut ical ingredients[S]

    [4]G B18278—2000醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌確認(rèn)和常規(guī)控制要求工業(yè)濕熱滅菌[S]

    [5]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司藥品認(rèn)證管理中心.藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2003

    Interpretation in Reaching Requirements in 2010 Edition GMP for Equipment for Production of API

    Zhang Zhifeng Huang Shuguang He Yunlong
    (Austar Pharmaceutical Equipment(Shijiazhuang)Co,Ltd.HebeiShijiazhuang 050000)

    From the respects of summary of key process equipment,production design of the way to meet the requirement in 2010 edition GMP in the production of APIwas discussed in thisarticle.

    API;equipment;sterile;GMP

    2014-06-20

    張志峰(1981—),男,河北石家莊人,工程師,研究方向:原料藥的生產(chǎn)研究、質(zhì)量管理。

    黃曙光(1983—),男,河北邯鄲人,工程師,研究方向:無(wú)菌原料藥驗(yàn)證與GMP符合性。

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