直腸癌高分辨MRI臨床研究相關(guān)進(jìn)展

庫(kù)雷志，馬明平，包強(qiáng)，俞順

直腸癌高分辨MRI臨床研究相關(guān)進(jìn)展

庫(kù)雷志，馬明平，包強(qiáng)，俞順

【摘要】高分辨力MRI能較清晰顯示直腸癌及周?chē)M織的解剖結(jié)構(gòu)，根據(jù)腫瘤大小、腸壁及浸潤(rùn)深度、局部及遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況對(duì)直腸癌進(jìn)行T分期、N分期、M分期，對(duì)直腸癌直腸系膜全切除術(shù)后環(huán)周切緣狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，運(yùn)用擴(kuò)散加權(quán)成像、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI、體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)等新技術(shù)評(píng)估直腸癌新輔助放化療療效、預(yù)后等，指導(dǎo)臨床醫(yī)生選擇合理的治療方案，降低患者術(shù)后的復(fù)發(fā)率，提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。本文就目前高分辨力MRI在直腸癌中的臨床研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述。

【關(guān)鍵詞】直腸腫瘤；高分辨力；磁共振成像

作者單位：350003 福州，福建中醫(yī)藥大學(xué)（庫(kù)雷志）；350001 福州，福建中醫(yī)藥大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院放射科（馬明平、包強(qiáng)、俞順）

結(jié)直腸癌是人類(lèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，年累積人數(shù)約100萬(wàn)，年死亡人數(shù)近50萬(wàn)［1］。在美國(guó)，結(jié)直腸癌是男性繼前列腺和肺癌之后第三常見(jiàn)腫瘤，是女性繼乳腺癌之后第二常見(jiàn)腫瘤，且有三分之一的結(jié)直腸癌發(fā)生在直腸［2］。在我國(guó)，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率有逐年增高的趨勢(shì)，發(fā)病年齡也明顯提前，目前發(fā)病率已居惡性腫瘤第4位，成為威脅我國(guó)人民健康和影響生活質(zhì)量的主要疾病之一［3］。直腸癌局部侵犯是影響直腸癌治療方案選擇和預(yù)后的重要因素，準(zhǔn)確分期對(duì)選擇治療方案、療效評(píng)估及預(yù)后判斷十分重要［4-5］。高分辨力MRI可獲得高質(zhì)量的T2WI圖像，多方位顯示直腸腫瘤、直腸系膜筋膜和鄰近器官，有效評(píng)估腫瘤與直腸系膜筋膜的關(guān)系，是直腸癌診斷與分期較有效的非侵襲性檢查手段［6］。本文就近年來(lái)高分辨力MRI最新技術(shù)在直腸癌臨床研究的相關(guān)進(jìn)展作簡(jiǎn)要綜述。

MRI在直腸癌患者T分期中的臨床應(yīng)用

高空間分辨力MRI T2WI可以清楚地顯示直腸壁三層結(jié)構(gòu)，即黏膜層、黏膜下層和肌層，故可以較準(zhǔn)確地判斷直腸癌在腸壁的浸潤(rùn)深度。蔡香然等［7］應(yīng)用相位陣列體線圈高分辨力MRI顯示T分期的整體準(zhǔn)確度為86%，對(duì)T1和T2期分期的準(zhǔn)確度為89%，對(duì)T3期分期的準(zhǔn)確度為80%，對(duì)T4期分期的準(zhǔn)確度為100%。Zhang等［8］報(bào)道3D動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI對(duì)直腸癌T分期的準(zhǔn)確度為92.1%。但因MRI成像對(duì)組織纖維化、炎癥反應(yīng)、水腫形成及纖維中殘留腫瘤組織等鑒別診斷存在一定困難，故常對(duì)直腸癌患者T分期過(guò)高或過(guò)低估計(jì)［9］。Martens等［10］根據(jù)自由水和腫瘤大分子結(jié)合水中氫質(zhì)子在磁場(chǎng)中特性不同，運(yùn)用磁化傳遞（magnetisation transfer，MT）磁共振成像發(fā)現(xiàn)纖維化組織平均磁化傳遞率（magnetisation transfer ration，MTR）為37.7%，顯著高于腫瘤組織的29.6%、正常直腸壁的30.3%及水腫直腸壁的18.2%，且根據(jù)MTR在診斷直腸癌患者纖維化受試者特性曲線（receiver operating characteristic，ROC）下面積為0.96，敏感度為88%，特異度為90%，因此MTMRI檢查技術(shù)在區(qū)分放化療后殘余腫瘤與纖維化、炎癥水腫方面有一定價(jià)值。

MRI對(duì)判斷直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值

實(shí)體腫瘤是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是決定預(yù)后和是否化療的最重要因素之一，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌根治術(shù)后無(wú)需化療，預(yù)后尚好，其5年生存率約為75%［11］。MRI評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有不同標(biāo)準(zhǔn)，有的以淋巴結(jié)大小為標(biāo)準(zhǔn).有的將淋巴結(jié)輪廓不規(guī)則和信號(hào)不均勻?yàn)榕袆e標(biāo)準(zhǔn)，有的通過(guò)對(duì)淋巴結(jié)的表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）值測(cè)定來(lái)判斷良、惡性淋巴結(jié)［12］。Brown等［13］以淋巴結(jié)直徑＞5mm為閾值，診斷敏感度、特異度和準(zhǔn)確度分別可達(dá)81%、68%和58%。de Bondt等［14］報(bào)道，直腸癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的平均ADC值為0.78× 10-3mm2/s，良性病變?yōu)?.24×10-3mm2/s，顯示惡性淋巴結(jié)ADC值明顯低于良性淋巴結(jié)。謝偉等［15］以Gd-DTPA為對(duì)比劑，觀察T2WI系膜內(nèi)等信號(hào)淋巴結(jié)的強(qiáng)化表現(xiàn)，依強(qiáng)化程度分為輕度強(qiáng)化、中度強(qiáng)化及重度強(qiáng)化，發(fā)現(xiàn)輕度強(qiáng)化組診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度（77.27%）、特異度（71.43%）、準(zhǔn)確度（77.78%）、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（85.00%）和陰性預(yù)測(cè)值（68.75%）均高于另外兩組，這對(duì)預(yù)測(cè)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有一定價(jià)值。Lambregts等［16］采用釓磷維塞鈉行增強(qiáng)MRI檢查，發(fā)現(xiàn)良性淋巴結(jié)顯著強(qiáng)化，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)強(qiáng)化不明顯，并且強(qiáng)化淋巴結(jié)可通過(guò)化學(xué)位移影響周?chē)馨徒Y(jié)，根據(jù)這兩個(gè)特征釓磷維塞鈉MRI增強(qiáng)掃描對(duì)直腸癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)有較高的診斷價(jià)值。Heijnen等［17］通過(guò)前瞻性研究證實(shí)了釓磷維塞對(duì)比增強(qiáng)MRI掃描對(duì)直腸癌的淋巴結(jié)（再）分期具有很好的診斷效能且更有利于患者個(gè)體化治療方案的選擇。Koh等［18］采用超小超順磁性氧化鐵（ultrasmall superparamagnetic iron oxide，USPIO）作為淋巴結(jié)靶向MRI對(duì)比劑，根據(jù)T2WI信號(hào)特點(diǎn)將淋巴結(jié)分為4類(lèi):均勻低信號(hào)、中心低信號(hào)、偏心高信號(hào)和均勻高信號(hào)，研究發(fā)現(xiàn)96%的非癌性淋巴結(jié)呈均勻低信號(hào)或中心低信號(hào)，中心低信號(hào)淋巴結(jié)比均勻低信號(hào)淋巴結(jié)更常見(jiàn)于反應(yīng)性淋巴結(jié)增生，其陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為67%；95%的偏心高信號(hào)和均勻高信號(hào)淋巴結(jié)見(jiàn)于直徑1mm以上的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)。

MRI在直腸癌M分期中的臨床應(yīng)用

滑動(dòng)多層（slidingmulti-slice，SMS）技術(shù)是軸位連續(xù)進(jìn)床式

（continuously moving table，CMT）MR中間插頁(yè)多層采集技術(shù)。它能夠在不損失圖像質(zhì)量的同時(shí)最小化視野（field-ofview，F(xiàn)OV），允許任意數(shù)目的軸位層面的無(wú)縫采集，可以在腹部和盆腔獲得和常規(guī)靜止MRI類(lèi)似的圖像質(zhì)量。Ludwig等［19］研究顯示SMS與MSCT對(duì)于肝轉(zhuǎn)移灶的偵測(cè)一致性非常好，Kappa值為0.975；對(duì)于轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的偵測(cè)有中等一致性，Kappa值為0.5；但對(duì)于骨病灶的偵測(cè)SMS遠(yuǎn)優(yōu)于MSCT。因此，SMS能為腫瘤的分期提供重要信息。

MRI對(duì)直腸癌直腸系膜全切除術(shù)后環(huán)周切緣狀態(tài)的評(píng)估

直腸系膜筋膜是直腸與周?chē)徑鞴僦g的重要屏障，可有效防止直腸炎癥或腫瘤等病變向其它腹膜外間隙擴(kuò)散，對(duì)阻止腫瘤的局部浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有重要意義［20］。全直腸系膜切除（total mesorectal excision，TME）術(shù)前評(píng)估主要包括3個(gè)方面:①系膜筋膜是否受累；②筋膜外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況；③腫瘤下緣與肛緣的準(zhǔn)確距離［21］。MRI能清楚顯示系膜筋膜結(jié)構(gòu)，并精確測(cè)量腫瘤與系膜筋膜的距離，對(duì)判斷TME術(shù)后環(huán)周切緣（circumferential resection margin，CRM）是否為陽(yáng)性準(zhǔn)確率很高。蔡香然等［7］研究顯示高分辨力MRI對(duì)CRM陽(yáng)性預(yù)測(cè)的敏感度為92.3%，特異度為82.2%，準(zhǔn)確度為90.0%。Trakarnsanga等［22］研究顯示高級(jí)別直腸癌在新輔助放化療后行TME術(shù)，CRM≤1mm被認(rèn)為切緣陽(yáng)性，是局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，CRM≤2mm是腫瘤病理和淋巴結(jié)分期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)相關(guān)。Beets-Tan等［23］在MRI上測(cè)量腫瘤、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)及癌結(jié)節(jié)的外緣與直腸系膜筋膜的最短距離，距離≤5mm記為CRM（+），＞5mm則記為CRM（-），此標(biāo)準(zhǔn)與病理上癌細(xì)胞距直腸系膜筋膜≤1mm具有高度相關(guān)性。

動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振在評(píng)估直腸癌療效及預(yù)后中的臨床價(jià)值

最近一項(xiàng)研究顯示動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)（dynamic contrast enhanced，DCE）MRI測(cè)量腫瘤微血管的異質(zhì)性可以作為預(yù)測(cè)和判斷直腸癌預(yù)后的標(biāo)志［24］，腫瘤DCE-MRI可通過(guò)多種方法進(jìn)行定性、半定量和定量分析。定性分析主要是對(duì)掃描圖像進(jìn)行直接評(píng)估，直觀、簡(jiǎn)便，但有較大的主觀性，適于腫瘤的篩查。半定量分析基于時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線通過(guò)多種指標(biāo)對(duì)組織強(qiáng)化進(jìn)行分析，如起始強(qiáng)化時(shí)間、強(qiáng)化曲線的平均和初始上升梯度、峰值時(shí)間、最大信號(hào)強(qiáng)度、對(duì)比劑濃度下積分面積等，是目前應(yīng)用最為廣泛的分析方法。定量分析利用擬合多種已知的藥代動(dòng)力學(xué)模型（如Tofts模型等）為基礎(chǔ)，基于時(shí)間-濃度曲線計(jì)算出一系列參數(shù)，如對(duì)比劑容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)（Ktrans）、體積百分?jǐn)?shù)（Ve）和速率常數(shù)（Kep），三者之間的關(guān)系為Kep=Ktrans/Ve。這些定量的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)直接反應(yīng)組織生理學(xué)信息，因此在腫瘤代謝評(píng)估方面受到越來(lái)越多研究者的關(guān)注［25］。Hirashima等［26］研究顯示DCE-MRI的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Ktrans和Kep在1周時(shí)即能預(yù)測(cè)FOLFIRI聯(lián)合貝伐單抗治療肝轉(zhuǎn)移性大腸癌（colorectal cancer，CRC）的治療效果，與疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）相關(guān)。De Bruyne等［27］評(píng)估DCE-MRI和FDG-PET/CT預(yù)測(cè)貝伐單抗聯(lián)合化療治療潛在可切除肝轉(zhuǎn)移CRC療效的研究結(jié)果表明，治療后Ktrans（DCE-MRI預(yù)測(cè)參數(shù)）降低40%以上、治療后將低的SUVmax（PET預(yù)測(cè)指標(biāo)）是療效預(yù)測(cè)因子。Hong等［28］通過(guò)研究DCE-MRI的4個(gè)半定量參數(shù)斜率（slope，SLP）、峰值時(shí)間（time to peak，Tp）、快速期強(qiáng)化程度（enhanced rise，Erise）、最大強(qiáng)化值（enhanced maximum，Emax）與直腸癌T分期、N分期、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤新生血管通微血管計(jì)數(shù)（microvessel counts，MVC）、微血管面積估計(jì)（microvessel area，MVA）、分子生物學(xué)因素原癌基因K-ras突變及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microstatalite instability，MSI）等預(yù)后因素的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)Erise與N分期、Tp與組織學(xué)分級(jí)、MVA與SLP 和Erise、MCV與Emax有相關(guān)性，但這些半定量參數(shù)與T分期、K-ras突變和MSI無(wú)明顯相關(guān)性，通過(guò)這些半定量參數(shù)分析，可以反映腫瘤的微循環(huán)，為直腸癌患者提供有價(jià)值的預(yù)后信息。Alberda等［29］研究發(fā)現(xiàn)DCE-MRI對(duì)直腸癌放化療后淋巴結(jié)再分期有一定價(jià)值，但對(duì)腫瘤T分期、CRM判斷及腫瘤是否完全緩解等無(wú)明顯優(yōu)越性。而Gollub等［30］研究發(fā)現(xiàn)DCEMRI參數(shù)Ktrans、kep與環(huán)周切緣負(fù)相關(guān)，而Ktrans、kep、Ve、AUC與總生存期、腫瘤再?gòu)?fù)發(fā)時(shí)間無(wú)顯著相關(guān)性，這將為個(gè)體化治療提供相關(guān)信息。

DWI、ADC及IVIM在直腸癌診斷及放化療療效預(yù)測(cè)中的臨床應(yīng)用

1.擴(kuò)散加權(quán)成像

擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）是一種MRI功能成像技術(shù)，通過(guò)反映水分子運(yùn)動(dòng)來(lái)了解病變內(nèi)部結(jié)構(gòu)變化，包括細(xì)胞密度、細(xì)胞膜完整性、細(xì)胞壞死等。ADC值主要反映細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞間隙內(nèi)及血管內(nèi)水分子擴(kuò)散，與細(xì)胞密度、細(xì)胞內(nèi)外體積比及細(xì)胞膜完整性相關(guān)，由于不同組織水分子擴(kuò)散不完全一樣，因此行DWI檢查、測(cè)量ADC值不僅可用于直腸癌的診斷，同時(shí)還能根據(jù)放化療前、中、后ADC值的改變來(lái)預(yù)測(cè)術(shù)前放化療療效［31］。Akashi等［32］研究發(fā)現(xiàn)不同組織病理學(xué)分級(jí)的直腸癌患者腫瘤平均ADC值不同，不同癌胚抗原（carcino-embrynic artigen，CEA）水平、T分期、N分期、直腸系膜筋膜（mesorectal fascia，MRF）狀況、淋巴結(jié)血管受累情況、局部復(fù)發(fā)率的患者腫瘤平均ADC值沒(méi)有明顯差異。ADC值與直腸癌不同分化程度有明顯相關(guān)性，ADC值可以作為侵襲性腫瘤的生物影像標(biāo)記，但不能單獨(dú)作為反映直腸癌生物學(xué)特性的影像學(xué)指標(biāo)。Curvo-Semedo等［33］對(duì)局部晚期直腸癌新輔助放化療腫瘤達(dá)完全緩解后用DWI、ADC值和DWI聯(lián)合常規(guī)T2WI測(cè)量腫瘤體積改變，發(fā)現(xiàn)新輔助放化療后DWI測(cè)量腫瘤體積比常規(guī)T2WI測(cè)量體積改變具有更好的診斷價(jià)值，DWI測(cè)量腫瘤體積與DWI+T2WI準(zhǔn)確性相當(dāng)，在放化療前行DWI測(cè)量腫瘤體積和ADC值較可靠。Genovesi等［34］研究28例局部晚期直腸癌（locally advanced rectal cancer，LARC）在新輔助放化療（chemoradiotherapy，CRT）8周后，用T2WI計(jì)算腫瘤體積（tumor volume，TV）和DWI計(jì)算ADC值，發(fā)現(xiàn)病理完全緩解（comlete response，CR）患者ADC值增加明顯高于病理非完全緩解（non-CR）患者，CR患者腫瘤體積（TV）減少與non-CR患者無(wú)明顯差異，據(jù)此，依據(jù)ADC值改變鑒別CR與non-CR的準(zhǔn)確率明顯高于依據(jù)TV改變鑒別CR與non-CR。

2.體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)

體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)（intravoxel incoherent motion，IVIM）采

用多個(gè)包含低b值的DWI進(jìn)行圖像采集，通過(guò)雙指數(shù)模型得到灌注分?jǐn)?shù)（f）、單純擴(kuò)散系數(shù)（D）和微循環(huán)擴(kuò)散系數(shù)（D＊）等量化參數(shù)，可對(duì)水分子擴(kuò)散和微循環(huán)灌注進(jìn)行分離，從而更精確地對(duì)組織擴(kuò)散系數(shù)和微循環(huán)灌注信息進(jìn)行量化分析。B?uerle等［35］研究顯示沒(méi)有接受過(guò)放化療直腸癌的D值、f值與血管面積分?jǐn)?shù)分別呈負(fù)相關(guān)與正相關(guān)，表明D值與血管相對(duì)豐富的活躍腫瘤組織有關(guān)。Ganten等［36］應(yīng)用IVIM技術(shù)對(duì)18例直腸癌患者放化療前（1周內(nèi)）、中（放化療后第2周）、后（手術(shù)前1～4天）三個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行DWI掃描，得到的D值分別為（0.94± 0.12）×10-3、（1.18±0.13）×10-3和（1.24±0.14）× 10-3mm2/s，呈明顯增高趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而f值改變不大，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，初步研究顯示灌注效應(yīng)對(duì)直腸癌放化療前后的影響較小。但這些研究的樣本量較小，更多的直腸癌IVIM參數(shù)特性有待大樣本的研究。

MRI分子成像在直腸癌中的臨床應(yīng)用價(jià)值

MR分子成像是利用MRI技術(shù)并借助對(duì)比劑生化特征，直接或間接反映活體條件下生物細(xì)胞內(nèi)的正?；虿±頎顟B(tài)下的分子運(yùn)動(dòng)過(guò)程，其核心是分子探針制備［37］。MRI分子探針是以納米材料為基礎(chǔ)合成的一系列復(fù)合物，現(xiàn)常用的有以釓或錳螯合物、氧化鐵為基礎(chǔ)的分子探針。由于釓螯合物與大分子抗體或蛋白質(zhì)結(jié)合后不能被腎臟濾過(guò)和排除，在體內(nèi)長(zhǎng)期滯留后可導(dǎo)致腎纖維化等不良反應(yīng)，而錳螯合物在高濃度時(shí)有生物毒性，故以大小不同的超順磁性氧化鐵（superparamagnetic iron oxide，SPIO）顆粒為基礎(chǔ)的MRI分子探針應(yīng)用更廣［38-39］。最近有研究顯示SPIO類(lèi)分子探針在細(xì)胞示蹤、基因標(biāo)記、腫瘤靶向成像、炎性成像中均顯示出獨(dú)特價(jià)值［40］。王濱等［41］研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)MRI大分子對(duì)比劑在腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）內(nèi)會(huì)向血管外轉(zhuǎn)運(yùn)的現(xiàn)象，可定量評(píng)估ECM的完整性。張琨等［42］采用攜帶納米鐵顆粒的抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）分子探針將腫瘤血管生成的評(píng)價(jià)發(fā)展到受體水平，為腫瘤血管生成的診斷與抗血管生成的治療提供了新的思路。因此進(jìn)一步對(duì)直腸癌磁共振功能和分子成像進(jìn)行深入研究，將為臨床更好地診斷和治療直腸癌提供新思路與新方法。

盡管高分辨力MRI在直腸癌患者手術(shù)前后新輔助放化療T分期、N分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移判斷、術(shù)后環(huán)周切緣評(píng)估、放化療療效評(píng)估等方面具有明顯的優(yōu)越性，然而在對(duì)殘留腫瘤組織與纖維組織、炎癥、水腫鑒別、局部陽(yáng)性轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的檢出率和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)的界定、術(shù)后環(huán)周切緣狀態(tài)的陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)判斷、放化療療效的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性等方面還需要進(jìn)一步深入研究。隨著MRI擴(kuò)散成像、灌注成像、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描及分子功能影像學(xué)新技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，將為解決上述問(wèn)題提供新的途經(jīng)和方法。

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收稿日期:（2014-08-06修回日期:2014-09-19）

通訊作者：馬明平，E-mail:15859043670@qq.com

作者簡(jiǎn)介：庫(kù)雷志（1985-），男，湖北武漢人，碩士研究生，主要從事影像診斷工作。

DOI:10.13609/j.cnki.1000-0313.2015.05.023

【中圖分類(lèi)號(hào)】R735.3；R445.2

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1000-0313（2015）05-0603-04