宮腔鏡檢查在體外受精種植失敗中的應(yīng)用進(jìn)展*

馬海蘭，何雪明，王 巍，藍(lán)雪琴

(桂平市人民醫(yī)院，廣西 桂平，537200)

近年，不孕癥已成為世界性生殖健康問題，育齡婦女不孕癥發(fā)病率高達(dá)8%～10%，并呈逐年上升趨勢［1］。隨著人類輔助生殖技術(shù)的快速發(fā)展，體外受精-胚胎移植技術(shù)(in vitro fertilization-embryo transplantation/intracytoplasmic sperm injection，IVF/ICSI-ET)已成為治療不孕癥的重要方式，而胚胎質(zhì)量、子宮內(nèi)膜容受性及宮腔內(nèi)環(huán)境是影響胚胎著床、臨床妊娠結(jié)局的關(guān)鍵因素。研究結(jié)果表明［2］，IVF/ICSI-ET 種植失敗患者宮腔及內(nèi)膜異常發(fā)生率為84.38%，包括宮腔畸形、宮腔粘連、子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜發(fā)育不良及黏膜下肌瘤等，認(rèn)為宮腔內(nèi)病變是導(dǎo)致體外受精胚胎種植失敗的主要病因。隨著宮腔鏡技術(shù)的不斷發(fā)展成熟，宮腔鏡子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)已成為診斷胚胎種植失敗患者宮腔內(nèi)微小病變的金標(biāo)準(zhǔn)［3］，具有直觀、診斷準(zhǔn)確、可即診即治等優(yōu)點。因此，對IVF/ICSI-ET 胚胎種植失敗的患者，在下周期IVF/ICSI-ET 或凍融胚胎移植術(shù)(frozen-thawed embryo transfer，F(xiàn)ET)治療前行宮腔鏡子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)檢查與治療，可有效改善子宮內(nèi)膜容受性，提高胚胎種植率與臨床妊娠率。

1 體外受精種植失敗與子宮內(nèi)膜容受性

在人類輔助生殖技術(shù)中，影響IVF/ICSI-ET 種植成功最關(guān)鍵的因素為胚胎質(zhì)量、子宮內(nèi)膜容受性及宮腔內(nèi)環(huán)境。目前，大多數(shù)生殖醫(yī)學(xué)中心助孕治療患者均有可供移植的優(yōu)質(zhì)胚胎，但妊娠率卻始終徘徊在30%～40%，這可能與宮腔內(nèi)隱性微小病變直接影響宮腔內(nèi)環(huán)境有關(guān)。在IVF/ICSI-ET 助孕過程中，胚胎植入是復(fù)雜的過程，包括胚胎在子宮內(nèi)膜的定位、粘附、入侵等過程，成功植入不僅取決于胚胎質(zhì)量，而且取決于子宮內(nèi)膜的容受性。子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜處于一種允許囊胚定植、黏附、侵入并使內(nèi)膜間質(zhì)發(fā)生改變從而適合胚胎著床的狀態(tài)。胚胎植入處于良好容受狀態(tài)的宮腔，是一個涉及解剖、免疫、局部因子及生化等多方面影響因素的復(fù)雜過程，良好的內(nèi)膜、高質(zhì)量的胚胎及兩者的同步性是取得助孕成功的關(guān)鍵。而子宮內(nèi)膜作為胚胎種植與發(fā)育的“土壤”，更是保證胚胎移植成功著床的關(guān)鍵，胚胎發(fā)育必須與子宮內(nèi)膜的改變同步才能發(fā)生植入，不健全的子宮內(nèi)膜容受性會直接影響胚胎的著床與妊娠。李紅英等［4］的研究認(rèn)為，在IVF/ICSI-ET 種植失敗患者中，宮腔內(nèi)病變因素約占50%，患者雖然移植了優(yōu)質(zhì)胚胎，但其臨床妊娠率始終徘徊在30%～40%，原因與宮腔內(nèi)隱性微小病變影響宮腔內(nèi)環(huán)境有關(guān)。子宮內(nèi)膜病變?nèi)鐑?nèi)膜息肉、黏膜下肌瘤、宮腔粘連等均可降低內(nèi)膜的容受性，宮腔內(nèi)異?？芍苯痈蓴_胚胎種植及妊娠繼續(xù)，導(dǎo)致不孕及流產(chǎn)。表明子宮內(nèi)膜容受性在其中起著至關(guān)重要的作用，如存在宮腔內(nèi)病變則會對容受過程產(chǎn)生負(fù)面影響，進(jìn)而影響IVF/ICSI-ET 妊娠結(jié)局。因此，在排除胚胎質(zhì)量差的情況下，子宮內(nèi)膜容受性在體外受精胚胎種植過程中發(fā)揮極其重要的作用。

2 宮腔鏡子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)與子宮內(nèi)膜容受性

臨床上預(yù)測子宮內(nèi)膜容受性的指標(biāo)有超聲檢查指標(biāo)(子宮形態(tài)、子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜運(yùn)動及血流參數(shù)等)、形態(tài)學(xué)指標(biāo)(胞飲突)、激素及生物活性分子、雌孕激素、人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)、整合素、白血病抑制因子(leukaemia inhibitory factor，LIF)等。改善子宮內(nèi)膜容受性的方法包括藥物治療、手術(shù)治療及選擇性全胚冷凍移植。目前學(xué)者們［5］普遍認(rèn)為，IVF/ICSI-ET 種植失敗后最重要的干預(yù)措施之一是行宮腔鏡子宮內(nèi)膜微創(chuàng)手術(shù)，可全面清晰地檢查內(nèi)膜及宮腔情況，如子宮內(nèi)膜下肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉行內(nèi)膜活檢等，有效改善反復(fù)種植失敗患者的再次妊娠成功率。早期有學(xué)者提出機(jī)械性搔刮子宮內(nèi)膜可促進(jìn)內(nèi)膜蛻膜化，提高子宮內(nèi)膜容受性，但此技術(shù)是在盲視下操作，風(fēng)險高。Raziel 等［6］曾對120 例行ICSI-ET(卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射-胚胎移植)治療反復(fù)種植失敗患者行子宮內(nèi)膜搔刮術(shù)，術(shù)后胚胎著床率及妊娠率雖有所提高，但傳統(tǒng)機(jī)械性搔刮刺激是在盲視下操作，范圍廣且風(fēng)險性大，容易對子宮內(nèi)膜造成過度損傷，并且容易忽略了發(fā)育不良的子宮內(nèi)膜，妊娠率雖有提高但往往很難達(dá)到預(yù)期效果。夏恩蘭［7］的研究認(rèn)為，由于宮腔鏡能直視子宮內(nèi)景，對大多數(shù)子宮內(nèi)疾病可迅速做出精確定位診斷，與其他傳統(tǒng)方法相比，檢出的子宮內(nèi)異常率可由28.9%提高至70%，尤其傳統(tǒng)方法無法檢測到的異?？山?jīng)宮腔鏡子宮內(nèi)膜手術(shù)得到及時診治。宮腔鏡子宮內(nèi)膜手術(shù)是微創(chuàng)診療技術(shù)，可直視了解宮腔內(nèi)有無解剖異常及微小病變，并對宮腔病變進(jìn)行微創(chuàng)處理，同時還可根據(jù)子宮內(nèi)膜血管分布、腺體開口情況判定子宮內(nèi)膜容受性;通過促進(jìn)子宮內(nèi)膜雌激素受體、孕激素受體的表達(dá)，改善子宮內(nèi)膜對卵巢性激素反應(yīng)的敏感性，使子宮內(nèi)膜厚度增加，分泌反應(yīng)增強(qiáng);同時可增強(qiáng)LIF、血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，刺激螺旋微小血管增生，豐富子宮內(nèi)膜血流，使子宮內(nèi)膜向適宜胚胎黏附的狀態(tài)轉(zhuǎn)換，改善子宮內(nèi)膜容受性，為胚胎著床提供良好條件。覃桂榮等［8］也認(rèn)為，宮腔鏡子宮內(nèi)膜手術(shù)可改善子宮內(nèi)膜容受性的超聲學(xué)指標(biāo)與形態(tài)學(xué)指標(biāo)，包括子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜血流分布情況、子宮內(nèi)膜類型及胞飲突等。Bosteels 等［9］的研究也發(fā)現(xiàn)，宮腔鏡檢查治療過程中，子宮內(nèi)膜由于受膨?qū)m液的沖刷，宮腔機(jī)械性、均勻地擴(kuò)張可能會使內(nèi)膜某些基因表達(dá)發(fā)生短時改變，促進(jìn)內(nèi)膜釋放出更利于胚胎種植的細(xì)胞因子與生長因子，從而利于胚胎的著床、提高妊娠率。針對以上研究結(jié)果，目前滑瑋等［10］研究后解釋為:(1)對增殖期的內(nèi)膜造成局部損傷后可誘導(dǎo)內(nèi)膜蛻膜化，改善胚胎著床環(huán)境;(2)造成內(nèi)膜局部損傷這一過程涉及各種生長因子與細(xì)胞因子的分泌，如VEGF、LIF 等，這些因子可促使創(chuàng)傷愈合，對于胚胎著床具有至關(guān)重要的作用;(3)局部內(nèi)膜損傷可導(dǎo)致組織在功能與結(jié)構(gòu)方面發(fā)生變化，如胞飲突的成熟及甾體受體的下調(diào)等。以上研究結(jié)果表明，宮腔鏡子宮內(nèi)膜手術(shù)可:(1)機(jī)械性清除不規(guī)則增生，去除局部病灶;(2)促進(jìn)內(nèi)膜螺旋小動脈生成及子宮內(nèi)膜血管化;(3)促進(jìn)上皮及基質(zhì)細(xì)胞增生與分化;(4)調(diào)節(jié)毛細(xì)血管舒縮活動，提高子宮內(nèi)膜血流量;(5)促進(jìn)基質(zhì)水腫與蛻膜化，利于粘附、植入。

3 宮腔鏡子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)在體外受精種植失敗中的應(yīng)用價值

近年有研究表明［11］，宮腔鏡下局部內(nèi)膜損傷可改善IVF/ICSI-ET 種植失敗患者的妊娠結(jié)局。國內(nèi)研究［12-13］也認(rèn)為，對于不孕癥患者尤其有過IVF-ET 種植失敗病史的患者，準(zhǔn)備行IVF-ET 術(shù)前，常規(guī)行宮腔鏡子宮內(nèi)膜手術(shù)是非常必要的，以準(zhǔn)確、清晰地診斷宮腔內(nèi)微小占位、子宮內(nèi)膜形態(tài)學(xué)異常等宮腔內(nèi)病變，鏡下可準(zhǔn)確定位活檢，提高診斷的準(zhǔn)確性，并對確診的病變進(jìn)行積極處理，有助于及時了解胚胎種植失敗后的宮腔內(nèi)原因，提高妊娠成功率。李素春等［14］的研究發(fā)現(xiàn)，種植窗口期行宮腔鏡子宮內(nèi)膜手術(shù)能反映子宮內(nèi)膜腺體及血管的發(fā)育水平，不僅可對子宮內(nèi)膜容受性進(jìn)行評價，而且可對子宮內(nèi)膜病變進(jìn)行及時微創(chuàng)處理，刺激子宮內(nèi)膜再生，具備較好的辨識性與高度準(zhǔn)確性，對IVF/ICSI-ET 種植失敗患者子宮內(nèi)膜容受性及妊娠結(jié)局均有積極的預(yù)測作用，有效改善了胚胎著床率及妊娠成功率。陳玉清等［15］的研究結(jié)果顯示，宮腔鏡檢查組宮腔內(nèi)異常患者病變處理后再次助孕臨床妊娠率高于鏡檢宮腔內(nèi)無異?；颊?45.71%vs.29.85%，P=0.024)，認(rèn)為宮腔內(nèi)形態(tài)異常者宮腔內(nèi)病變是導(dǎo)致助孕失敗的主要原因。由此表明宮腔鏡子宮內(nèi)膜手術(shù)具有:(1)宮腔鏡直視下應(yīng)用微型活檢鉗摘除宮腔內(nèi)贅生物、微型剪分離粘連至恢復(fù)正常宮腔形態(tài);(2)避免使用電切環(huán)導(dǎo)致的熱幅射對子宮內(nèi)膜的進(jìn)一步損傷及加重子宮內(nèi)膜粘連;(3)避免使用電切環(huán)產(chǎn)熱產(chǎn)氣導(dǎo)致的空氣栓塞;(4)不用住院，門診即可完成，而且操作定位準(zhǔn)確、快速、損傷小、安全、患者痛苦少等，容易被患者接受。因此，對IVF/ICSI-ET種植失敗患者，在下周期IVF/ICSI-ET 或FET 治療前行宮腔鏡子宮內(nèi)膜手術(shù)對改善子宮內(nèi)膜容受性、提高胚胎種植率及臨床妊娠率具有重要的臨床意義。

4 宮腔鏡子宮內(nèi)膜手術(shù)的主要技術(shù)流程

4.1 體外受精種植失敗患者病因篩查在我院生殖醫(yī)學(xué)中心行IVF/ICSI-ET 治療，至少移植失敗1 次，要求繼續(xù)下一個周期IVF/ICSI-ET 或FET 治療的患者進(jìn)行病因篩查，經(jīng)陰道B 超檢查排除明顯雙側(cè)輸卵管積水、胚胎質(zhì)量差的患者，告知其行宮腔鏡子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)的必要性，同時充分知情告知患者技術(shù)實施過程中可能存在的風(fēng)險及經(jīng)濟(jì)費(fèi)用并簽署知情同意書，術(shù)前進(jìn)行相關(guān)檢查排除禁忌證后行宮腔鏡子宮內(nèi)膜手術(shù)。

4.2 宮腔鏡子宮內(nèi)膜手術(shù)于月經(jīng)干凈后3 ～7 d 進(jìn)行，宮腔鏡采用硬管式內(nèi)窺鏡。常規(guī)消毒后以0.9%生理鹽水作為膨?qū)m介質(zhì)，壓力維持在120 ～140 mmHg，采用靜脈全身麻醉。膨?qū)m后依次觀察宮頸管、宮底、雙側(cè)宮角、宮頸四壁及輸卵管開口處，注意宮腔形態(tài)。對于宮腔形態(tài)異常患者先搔刮宮腔，搔刮宮腔仍刮除不去的贅生物，在宮腔鏡直視下應(yīng)用微型活檢鉗摘除宮腔贅生物，并將贅生物組織標(biāo)本送病理檢查;宮腔粘連患者，在宮腔鏡應(yīng)用微型剪分離粘連至恢復(fù)正常宮腔形態(tài);宮腔畸形(縱隔子宮)患者，行子宮縱隔切除術(shù)。術(shù)后予以補(bǔ)佳樂、黃體酮膠囊人工周期1 ～2 個月。慢性子宮內(nèi)膜炎、子宮腔粘連，根據(jù)嚴(yán)重程度行盆腔理療1 ～3 個月。

4.3 IVF/ICSI-ET 助孕術(shù)于宮腔鏡診治后1 ～2 個月實施IVF/ICSI-ET 或助孕治療，按照我中心IVF/ICSI-ET 技術(shù)操作手冊，進(jìn)行長方案或短方案的控制性超排卵、B 超引導(dǎo)下陰道穿刺取卵、配子處理、胚胎培養(yǎng)及胚胎移植。男性患者均于取卵日當(dāng)天取精，根據(jù)精液質(zhì)量選擇體外受精方法。培養(yǎng)2 ～3 d 后選擇2 ～3 枚Ⅰ～Ⅱ級胚胎在B 超引導(dǎo)下移植于宮腔內(nèi)，移植后常規(guī)予以黃體支持。

4.4 臨床妊娠判定標(biāo)準(zhǔn)移植后14 d HCG ＞25 mIU/ml 確定為生化妊娠;移植后28 d 陰道B 超探查宮腔內(nèi)見孕囊及原始胎心搏動，診斷臨床妊娠。

4.5 注意事項(1)術(shù)中可能出現(xiàn)子宮出血多;(2)由于牽拉子宮可能出現(xiàn)心率減慢;(3)部分患者粘連嚴(yán)重可能導(dǎo)致手術(shù)時間延長;(4)此手術(shù)為侵入性操作，患者有宮腔感染的風(fēng)險。針對以上情況，應(yīng)做好患者術(shù)前相關(guān)檢查，排除禁忌證，制定好術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后可能出現(xiàn)意外情況的應(yīng)急預(yù)案，嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作流程進(jìn)行操作，嚴(yán)格無菌操作。

5 宮腔鏡子宮內(nèi)膜手術(shù)可有效改善體外受精胚胎種植成功率

IVF/ICSI-ET 助孕治療能否獲得妊娠成功，除需要高質(zhì)量胚胎外還需具備良好容受狀態(tài)的宮腔環(huán)境，即子宮內(nèi)膜容受性。對于IVF/ICSI-ET 助孕治療失敗患者，行宮腔鏡檢查可有效提高臨床妊娠率。對于宮腔內(nèi)良性病變?nèi)鐚m腔輕度粘連、子宮內(nèi)膜息肉、子宮黏膜下肌瘤，檢查的同時可進(jìn)行治療，恢復(fù)宮腔正常形態(tài)，改善宮腔內(nèi)環(huán)境;對于子宮內(nèi)膜炎等異常，可在宮腔鏡直視下有針對性地采取治療，以改善子宮內(nèi)膜的血液循環(huán)、宮腔內(nèi)胚胎著床環(huán)境，從而提高胚胎著床率與臨床妊娠率。胡肖玲等［2］為IVF/ICSI-ET 治療失敗的患者行宮腔鏡檢查，發(fā)現(xiàn)宮腔及內(nèi)膜異常發(fā)生率為84.38%，包括宮腔畸形、宮腔粘連、子宮內(nèi)膜息肉、黏膜下肌瘤及子宮內(nèi)膜發(fā)育不良等，應(yīng)用宮腔鏡對宮腔內(nèi)病變進(jìn)行有效診治后，再次接受IVF/ICSI-ET 或FET 治療后臨床妊娠率可達(dá)43.75%。陳琰等［16］的研究結(jié)果也表明，對于IVF/ICSI-ET助孕失敗患者，經(jīng)宮腔鏡檢查及治療后再次行胚胎移植臨床妊娠率顯著大于未經(jīng)宮腔鏡檢查組。表明宮腔鏡手術(shù)可提高胚胎種植率，改善IVF/ICSI-ET 妊娠結(jié)局。因此，對胚胎移植失敗者而言，再次IVF/ICSI-ET 治療前行宮腔鏡檢查對改善子宮內(nèi)膜容受性、提高胚胎種植率具有重要的臨床價值。

6 宮腔鏡手術(shù)在體外受精種植失敗中的應(yīng)用進(jìn)展

IVF/ICSI-ET 及其相關(guān)輔助生殖技術(shù)的妊娠成功率與患者年齡、胚胎質(zhì)量、子宮內(nèi)膜容受性及宮腔內(nèi)環(huán)境等諸多因素有關(guān)。宮腔異?？筛蓴_胚胎種植及妊娠繼續(xù)，導(dǎo)致不孕及流產(chǎn)。如何提高患者臨床妊娠率，一直是生殖醫(yī)學(xué)臨床關(guān)注的問題。目前國內(nèi)外研究均認(rèn)為，在種植失敗患者中宮腔病變因素占50%左右，患者雖然移植了優(yōu)質(zhì)胚胎，其臨床妊娠率始終在30%～40%，可能與患者因妊娠、流產(chǎn)、刮宮等增加了宮腔及子宮內(nèi)膜受創(chuàng)傷及感染的幾率有關(guān)。過去在輔助生殖技術(shù)中，子宮輸卵管造影與超聲應(yīng)用廣泛，近年，隨著宮腔鏡技術(shù)的日漸成熟與發(fā)展，宮腔鏡作為一種微創(chuàng)診療手術(shù)，已被廣泛應(yīng)用于人類輔助生殖臨床。宮腔鏡下可直視子宮內(nèi)景，對大多數(shù)子宮內(nèi)疾病可迅速做出精確診斷，較其他傳統(tǒng)方法檢出的子宮內(nèi)異常率由28.9%提高至70%，尤其傳統(tǒng)方法無法檢測到的異常，經(jīng)宮腔鏡可得到診治。國內(nèi)外文獻(xiàn)報道，對IVF/ICSI-ET 治療失敗的患者行宮腔鏡檢查，發(fā)現(xiàn)宮腔及內(nèi)膜異常的發(fā)生率為84.38%，包括宮腔粘連、宮腔畸形、黏膜下肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉及子宮內(nèi)膜發(fā)育不良等，在應(yīng)用宮腔鏡子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)有效處理宮腔病變后再次接受IVF/ICSI-ET 治療或FET 治療的臨床妊娠率可達(dá)50%。

綜上所述，宮腔鏡檢查在IVF/ICSI-ET 治療中發(fā)揮著不可忽視的作用，它是一種微創(chuàng)診療技術(shù)，具有快速、簡單、準(zhǔn)確、損傷小、痛苦少的優(yōu)點，對于IVF/ICSI-ET 種植失敗患者再次行IVF/ICSI-ET 治療前行宮腔鏡檢查，可有效改善子宮內(nèi)膜環(huán)境，利于胚胎著床，提高胚胎種植率及臨床妊娠率，降低治療經(jīng)濟(jì)費(fèi)用。目前未見有關(guān)副作用的報道，是安全、有效、經(jīng)濟(jì)、簡便、可行的方法。

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