益生菌輔助治療幽門螺桿菌感染的研究進展

郭廣安，孫方利，吳軍，付信娟

(青島大學醫(yī)學院附屬海慈醫(yī)療集團消化內(nèi)科,山東 青島 266033)

?

·綜述·

益生菌輔助治療幽門螺桿菌感染的研究進展

郭廣安，孫方利，吳軍，付信娟

(青島大學醫(yī)學院附屬海慈醫(yī)療集團消化內(nèi)科,山東 青島 266033)

胃幽門螺桿菌(H.pylori)感染與消化性潰瘍、慢性胃炎、胃癌、胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤等上消化道疾病密切相關(guān)，根除H.pylori是治療上述疾病的有效手段。但近年來抗生素的耐藥率越來越高，H.pylori根除率逐年下降，聯(lián)合應(yīng)用抗生素還會產(chǎn)生抗生素相關(guān)的一些不良反應(yīng)，也降低了病人的依從性。多種益生菌在體內(nèi)外均具有拮抗H.pylori的作用，在傳統(tǒng)根除H.pylori方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合益生菌制劑可提高H.pylori根除率，同時還可降低不良反應(yīng)發(fā)生率、減輕胃黏膜的炎癥反應(yīng)。本文就近年來益生菌制劑在輔助治療H.pylori感染中的研究進展及其臨床應(yīng)用做一綜述。

幽門螺桿菌；益生菌；治療；根除率

人胃黏膜幽門螺桿菌(H.pylori)感染是消化性潰瘍、慢性胃炎、胃癌、胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤等上消化道疾病主要的致病因素，因此，根除H.pylori也是治療和預防上述疾病的重要手段。但近年來隨著抗生素的廣泛使用，H.pylori的耐藥率逐年升高[1-3]，相應(yīng)的根除率也逐年下降。隨著微生態(tài)學的興起和發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)多種人體益生菌在體內(nèi)外具有拮抗H.pylori的作用，聯(lián)合應(yīng)用益生菌制劑不僅可提高H.pylori的根除率，同時還可降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，提高病人的治療依從性。因此，益生菌輔助治療H.pylori感染成為當今H.pylori根除治療方面研究的熱點。目前，益生菌拮抗H.pylori的研究大多集中于抗酸性較強的乳酸菌屬的益生菌，臨床常用的有雙歧桿菌、乳酸桿菌、嗜酸乳桿菌等。

1 益生菌抑制H.pylori的機制

1.1 抑制H.pylori定植

H.pylori定植是其致病的關(guān)鍵，而其黏附于胃黏膜上皮細胞表面是其定植的前提條件。已有研究結(jié)果顯示，H.pylori黏附是由菌體表面的黏附素與胃黏膜上皮細胞表面的特異性受體相結(jié)合的復雜過程，益生菌可通過與H.pylori競爭胃黏膜上皮細胞表面的結(jié)合位點抑制H.pylori的黏附。有研究顯示，羅伊乳桿菌和H.pylori都能與糖脂結(jié)合蛋白結(jié)合，提示羅伊乳桿菌可與H.pylori競爭結(jié)合胃黏膜上皮細胞表面的糖脂蛋白結(jié)合位點，從而競爭性地抑制H.pylori的黏附[4-5]。CHEN等[6]將植物乳桿菌和加氏乳桿菌與H.pylori共同培養(yǎng)，瓊脂平板擴散試驗結(jié)果顯示，上述兩種乳桿菌可降低H.pylori的活力，抑制H.pylori黏附于胃黏膜上皮細胞。

1.2 代謝產(chǎn)生抗H.pylori物質(zhì)

益生菌可代謝產(chǎn)生短鏈脂肪酸、有機酸(乳酸、醋酸、乙酸等)以及某些細菌素(乳酸菌素、乳酸鏈球菌肽、桿菌素等),對H.pylori具有抑制或殺傷作用。MIDOLO等[7]采用平板打孔法，觀察了嗜酸乳桿菌和干酪乳桿菌代謝產(chǎn)生的乳酸對H.pyloriNCTC11637菌株生長的抑制作用，結(jié)果顯示上述兩種細菌對H.pylori的抑制作用與代謝產(chǎn)生的乳酸濃度呈正相關(guān)，并量化了乳酸濃度與抑制H.pylori效應(yīng)之間的量效關(guān)系。TSAI等[8]研究顯示，腸球菌TM39菌株對H.pylori具有拮抗作用，該菌除可代謝產(chǎn)生乳酸抑制尿素酶活性外，還可合成分泌一種耐熱、耐蛋白酶的抗菌素從而發(fā)揮拮抗作用。

1.3 抑制尿素酶活性

H.pylori可代謝產(chǎn)生尿素酶，排泌到胞外后分解周圍的尿素產(chǎn)生氨，中和周圍的酸性環(huán)境，這是H.pylori能在胃黏膜表面定植及長期存在的重要原因。益生菌代謝產(chǎn)生的乳酸、醋酸、乙酸、鹽酸等酸性物質(zhì)可降低尿素酶的活性，使其產(chǎn)氨減少，則H.pylori周圍的pH降低，從而起到抑制H.pylori的作用。AIBA等[9]研究表明，唾液乳桿菌能代謝產(chǎn)生大量乳酸，抑制H.pylori尿素酶的活性，對H.pylori產(chǎn)生一定的抑制作用。

1.4 黏膜屏障

益生菌代謝產(chǎn)生的有機酸、細菌素、蛋白酶等物質(zhì)參與形成一個抗病原微生物的化學屏障，對H.pylori的黏附和生長起到一定的抑制作用。此外，益生菌還可與H.pylori競爭營養(yǎng)物質(zhì)及結(jié)合位點，形成一道黏膜表面的生物學屏障，在一定程度上也抑制了H.pylori的生長繁殖。

1.5 免疫調(diào)節(jié)

H.pylori感染時可通過釋放多種炎癥遞質(zhì)引起胃黏膜的炎癥反應(yīng)，常見的炎癥介質(zhì)有IL-6、IL-8、IL-17、TGF-β1等，其在胃黏膜組織中的水平與炎癥的嚴重程度呈正比[10]。益生菌可通過調(diào)節(jié)抗炎細胞因子的分泌來調(diào)節(jié)宿主免疫細胞的活性，從而減輕胃黏膜炎癥細胞的浸潤和黏膜的炎癥程度。TAMURA等[11]將H.pylori、MKN45細胞、格氏乳桿菌共培養(yǎng)，結(jié)果顯示格氏乳桿菌可降低H.pylori誘導的IL-8的產(chǎn)生，而經(jīng)處理滅活的格氏乳桿菌卻沒有此作用。趙東等[12]的研究結(jié)果表明，益生菌聯(lián)合標準三聯(lián)方案可提高H.pylori感染小鼠胃黏膜H.pylori根除率，降低炎癥因子IL-8、IFN-γ的水平，減輕胃黏膜炎癥細胞的浸潤，并可促進抗炎因子IL-4、IL-10的生成。

2 益生菌抑制H.pylori的體內(nèi)外試驗

HSIEH等[13]從發(fā)酵乳以及健康志愿者的糞便、陰道中分離出乳酸桿菌，并通過瓊脂平板擴散法篩選出6種具有拮抗H.pylori的菌株，體外實驗結(jié)果顯示，約氏乳桿菌MH-68、唾液乳桿菌subsp、唾液乳桿菌AP-32均具有較強的抗H.pylori作用，可抑制H.pylori定植于胃黏膜上皮細胞，并可減少炎癥趨化因子表達和淋巴細胞浸潤，應(yīng)用上述益生菌可減輕胃黏膜的炎癥并可降低H.pylori感染的風險。SGOURAS等[14]研究了干酪乳桿菌對H.pylori感染小鼠的療效，結(jié)果顯示，給予干酪乳桿菌的治療組小鼠的胃內(nèi)H.pylori定植密度較H.pylori感染未治療組明顯下降，并且治療組小鼠胃黏膜的炎癥和活動性隨著觀察時間的延長也有所減輕。IMASE等[15]給H.pylori陽性的病人服用羅伊乳桿菌4周后，病人胃H.pylori定植密度及尿素酶的活性降低。斯慶圖娜拉等[16]將嗜酸乳桿菌培養(yǎng)上清液加入H.pylori的培養(yǎng)基中，通過計數(shù)H.pylori菌落數(shù)和測定抑菌環(huán)大小及尿素酶活性來評價嗜酸乳桿菌對H.pylori的抑制作用，結(jié)果顯示嗜酸乳桿菌L4和L6菌株對H.pylori具有較明顯的抑制作用。

3 益生菌輔助根除H.pylori的臨床試驗研究

BEKAR等[17]通過隨機雙盲法將82例H.pylori陽性的消化不良病人分為實驗組和對照組，實驗組按標準劑量給予蘭索拉唑+阿莫西林+克拉霉素三聯(lián)方案和含有益生菌的酸奶治療，對照組給予三聯(lián)方案和安慰劑治療，結(jié)果兩組H.pylori的根除率分別是78.2%和50.0%，實驗組H.pylori根除率明顯高于對照組，并且實驗組不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組明顯降低。DU等[18]將H.pylori陽性的病人隨機分為3組，奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素(OAC)方案組按標準劑量給藥7 d，POAC方案組先給予嗜酸乳桿菌14 d再給予三聯(lián)方案7 d，OACP方案組標準三聯(lián)方案治療7 d后給予嗜酸乳桿菌14 d，停藥4周后復查3組呼氣試驗，結(jié)果3組H.pylori根除率分別為61.5%、81.6%、82.4%，POAC方案組和OACP方案組與OAC方案組相比H.pylori根除率明顯提高。SONG等[19]將991例H.pylori陽性病人隨機分為3組，分別給予三聯(lián)方案治療7 d、三聯(lián)方案治療7 d+益生菌治療4周、三聯(lián)方案治療7 d+胃黏膜保護劑治療4周，治療結(jié)束后4周復查13C呼氣試驗，結(jié)果上述3組病人H.pylori根除率分別為71.6%、80.0%、82.1%，三聯(lián)方案加益生菌療法與單純?nèi)?lián)方案相比H.pylori根除率明顯提高，差異有統(tǒng)計學意義，且加益生菌組的不良反應(yīng)發(fā)生率較單純?nèi)?lián)方案組明顯降低。以上結(jié)果說明，根除H.pylori治療過程中加用益生菌可明顯提高H.pylori根除率，并可降低不良反應(yīng)發(fā)生率，提高病人的治療依從性。

4 益生菌輔助根除H.pylori的臨床應(yīng)用

鑒于近年來在益生菌抑制H.pylori方面研究的深入以及取得的成效，2012年歐洲的Maastricht Ⅳ共識以及我國2012年井岡山共識均提到益生菌可試用于輔助治療H.pylori感染[20-21]。盡管近幾年國內(nèi)外有大量研究證實，益生菌輔助三聯(lián)方案治療可提高H.pylori根除率并降低不良反應(yīng)發(fā)生率，但目前在益生菌輔助治療H.pylori感染的臨床應(yīng)用方面還存在諸多問題。

4.1 選用何種益生菌制劑

研究表明，并非所有的益生菌都有抗H.pylori的作用，對于菌種的選擇目前還未形成統(tǒng)一的認識，大多數(shù)益生菌輔助治療H.pylori感染的研究集中于抗酸性較強的乳酸菌屬的益生菌，并且研究也證實乳酸菌屬的益生菌相對于其他菌種來說具有更好的抗H.pylori作用。對于益生菌來說是選擇一種還是兩種或兩種以上菌種的混合制劑，目前還缺乏有力的試驗證據(jù),尚需進一步研究。有人提出選用混合制劑較單一菌種制劑效果好[22]，這可能與多個菌種產(chǎn)生的協(xié)同作用有關(guān)。目前，臨床可選用的益生菌制劑為腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，服用后在腸道發(fā)揮微生態(tài)調(diào)節(jié)作用，目前還未出現(xiàn)專門針對輔助根除H.pylori的制劑；并且對于腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑影響胃內(nèi)H.pylori機制尚需進一步研究。

4.2 益生菌的使用方法

臨床常用的益生菌制劑需達到一定劑量之后才能定植于胃腸道，有效發(fā)揮微生態(tài)調(diào)節(jié)作用，但輔助根除H.pylori所需要的細菌量尚需進一步研究。臨床常用的益生菌多在根除H.pylori所選用的抗生素的殺菌范圍內(nèi)，若同時服用就會有一部分益生菌被抗生素所破壞，從而影響輔助根除H.pylori的效果。建議若抗生素與益生菌聯(lián)用應(yīng)間隔3 h以上。為避免抗生素對益生菌的影響，有學者讓病人先服用一段時間益生菌然后再進行三聯(lián)方案根除治療，結(jié)果顯示能提高H.pylori根除率，其機制可能是因為先用益生菌預處理可降低H.pylori定植密度，從而使之更易被抗生素殺滅。目前，對于益生菌的應(yīng)用療程還沒有一致的意見，有研究報道服用益生菌2～4周均可提高根除率，但延長服藥時間也會降低病人依從性并加重病人的經(jīng)濟負擔。

4.3 用于首次治療還是補救治療

目前，多數(shù)國內(nèi)外關(guān)于益生菌輔助根除H.pylori的研究集中于首次根除治療的病人。首次根除失敗不僅會增加病人的經(jīng)濟及精神負擔，也會使繼發(fā)耐藥的發(fā)生率增加，因此益生菌用于首次根除的病人可能是更佳的選擇。YOON等[23]將337例首次根除失敗的病人隨機分為治療組和對照組，治療組給予三聯(lián)方案和含有嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、雙歧桿菌的酸奶治療，對照組給予三聯(lián)方案治療，結(jié)果顯示兩組H.pylori根除率及不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無顯著性。

綜上所述，隨著近年來抗生素的廣泛使用，H.pylori的耐藥問題日趨嚴重，根除率也逐年下降。益生菌可增強黏膜屏障、調(diào)節(jié)腸道菌群及減輕不良反應(yīng)，提高病人治療的依從性，可輔助用于H.pylori的根除治療。但目前關(guān)于益生菌在臨床應(yīng)用方面存在諸多問題，尚需更多的臨床研究以提供更加有說服力的循證證據(jù)。

[1] 侯中英,蘇艷華,姜曼,等. 乳酸桿菌在治療幽門螺桿菌感染中的臨床應(yīng)用[J]. 青島大學醫(yī)學院學報, 2013,49(5):465-467.

[2] SONG Z, ZHOU L, WANG Y, et al. A study to explore Hp antibiotic resistance and efficacy of eradication therapy in china (multi-center, nation-vide, randomized, control study) (abstract)[J]. Helicobacter, 2011,16:117-118.

[3] SUN Q J, LIANG X, ZHENG Q, et al. Resistance of helicobacter pylori to antibiotics from 2000 to 2009 in Shanghai[J]. World Journal of Gastroenterology: WJG, 2010,16(40):5118-5121.

[4] SAKARYA S, GUNAY N. Saccharomyces boulardii expresses neuraminidase activity selective for α2, 3-linked sialic acid that decreases Helicobacter pylori adhesion to host cells[J]. APMIS, 2014, 122(10):941-950.

[5] FAN H Y, WU X B, YU F, et al. Oral immunization with recombinant Lactobacillus acidophilus expressing the adhesin hp0410 of Helicobacter pylori induces mucosal and systemic immune responses[J]. Clinical and Vaccine Immunology, 2014,21(2):126-132.

[6] CHEN X H, LIU X M, TIAN F W, et al. Antagonistic activities of lactobacilli against Helicobacter pylori growth and infection in human gastric epithelial cells[J]. Journal of Food Science, 2012,77(1):M9-M14.

[7] MIDOLO P D, LAMBERT J R, HULL R, et al. In vitro inhibition of Helicobacter pylori NCTC 11637 by organic acids and lactic acid bacteria[J]. The Journal of Applied Bacteriology, 1995,79(4):475-479.

[8] TSAI C C, HUANG L F, LIN C C, et al. Antagonistic activity against Helicobacter pylori infection in vitro by a strain of Enterococcus faecium TM39[J]. International Journal of Food Microbiology, 2004,96(1):1-12.

[9] AIBA Y, SUZUKI N, KABIR A M, et al. Lactic acid-mediated suppression of Helicobacter pylori by the oral administration of Lactobacillus salivarius as a probiotic in a gnotobiotic murine model[J]. The American Journal of Gastroenterology, 1998,93(11):2097-2101.

[10]馬健,王濤,馬春紅,等. 慢性胃炎病人 IL-17,IL-6 和 TGF-β1 的表達及意義[J]. 齊魯醫(yī)學雜志, 2013,28:139-144.

[11]TAMURA A, KUMAI H, NAKAMICHI N, et al. Suppression of Helicobacter pylo-induced interleukin-8 production in vitro and within the gastric mucosa by a live Lactobacillus strain[J]. J Gastroenterol Hepatol,2006,21:1399-1406.

[12]趙東,徐桂芳,鄒曉平. 益生菌對感染幽門螺桿菌的C57BL/6小鼠胃黏膜IL-8、IFN-γ以及IL-4、IL-10的調(diào)節(jié)效應(yīng)[J]. 胃腸病學, 2012,17(5):271-275.

[13]HSIEH P S, TSAI Y C, CHEN Y C, et al. Eradication of helicobacter pylori infection by the probiotic strains lactobacillus johnsonii MH-68 and L. salivarius ssp. salicinius AP-32[J]. Helicobacter, 2012,17(6):466-477.

[14]SGOURAS D, MARAGKOUDAKIS P, PETRAKI K, et al. In vitro and in vivo inhibition of Helicobacter pylori by Lactobacillus casei strain Shirota[J]. Applied and Environmental Microbiology, 2004,70(1):518-526.

[15]IMASE K, TANAKA A, TOKUNAGA K, et al. Lactobacillus reuteri tablets suppress Helicobacter pylori infection—a double-blind randomised placebo-controlled cross-over clinical study[J]. Kansenshogaku Zasshi, 2007,81(4):387-393.

[16]斯慶圖娜拉,王江濱,李巖,等. 嗜酸乳桿菌對甲硝唑耐藥幽門螺桿菌的抑制作用[J]. 世界華人消化雜志, 2010,18(30):3231-3235.

[17]BEKAR O, YILMAZ Y, GULTEN M. Kefir improves the efficacy and tolerability of triple therapy in eradicating Helicobacter pylori[J]. Journal of Medicinal Food, 2011,14(4):344-347.

[18]DU Y Q, SU T, FAN J G, et al. Adjuvant probiotics improve the eradication effect of triple therapy for Helicobacter pylori infection[J]. World Journal of Gastroenterology: WJG, 2012,18(43):6302-6307.

[19]SONG M J, PARK D I, PARK J H, et al. The effect of pro-biotics and mucoprotective agents on PPI-based triple therapy for eradication of Helicobacter pylori[J]. Helicobacter, 2010,15(3):206-213.

[20]MALFERTHEINER P, MEGRAUD F, O'MORAIN C A, et al. Management of helicobacter pylori infection—the Maastricht Ⅳ/Florence consensus report[J]. Gut, 2012,61(5):646-664.

[21]中華醫(yī)學會消化病學分會幽門螺桿菌學組-全國幽門螺桿菌研究協(xié)作組,劉文忠,謝勇,等. 第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告[J]. 中華消化雜志, 2012,32(10):655-661.

[22]CHAPMAN C M, GIBSON G R, ROWLAND I. Health benefits of probiotics: are mixtures more effective than single strains[J]? European Journal of Nutrition, 2011,50(1):1-17.

[23]YOON H, KIM N, KIM J Y, et al. Effects of multistrain probiotic-containing yogurt on second-line triple therapy for Helicobacter pylori infection[J]. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2011,26(1):44-48.

(本文編輯 黃建鄉(xiāng))

作者書寫文內(nèi)標題須知

本刊文內(nèi)標題序號使用阿拉伯數(shù)字順序編碼，左頂格書寫。標題一般可分為3～4級，即：1，2，3……；1.1，1.2，1.3……；1.1.1，1.1.2，1.1.3……；1.1.1.1，1.1.1.2，1.1.1.3…….第5級標題可用(1)或①.1，2級標題均單獨占行。請作者來稿時遵照執(zhí)行。

2014-11-15；

2015-04-13

郭廣安(1987-)，男，碩士研究生。

孫方利(1964-)，男，主任醫(yī)師，碩士生導師。

R573.9

A

1008-0341(2015)04-0499-03