不同碘對比劑對甲狀腺功能的影響

萬 程， 趙 衛(wèi)， 羅 罡， 石 瀠

自從1895年發(fā)現(xiàn)X射線以來，對比劑的尋找探索和應(yīng)用也伴隨發(fā)展，至今已走過了100余年的發(fā)展歷程。碘對比劑由于具有含碘量高，對比度強，顯影清晰，體內(nèi)外穩(wěn)定性好，水溶性好，易于吸收和排泄等特點，被廣泛應(yīng)用于臨床。碘對比劑的不良反應(yīng)，目前臨床工作中最為關(guān)注的還是對比劑的腎臟毒性［1］。而對比劑甲狀腺毒性其實在國外很早就有相關(guān)的報道，如Jaffiol等［2］早在20世紀80年代就對20例患者分別使用碘克酸及泛影葡胺，發(fā)現(xiàn)使用碘克酸8 d后rT3會增加，30 d后T3也增加；使用泛影葡胺后2 d T4會下降，8 d后FT4也降低，但改變均不顯著。Shimura等［3］使用泛影葡胺行增強CT，5 h后患者T4水平就明顯升高，但均未對甲狀腺功能發(fā)生變化的機制進行分析。

隨著碘對比劑的不斷發(fā)展，一些研究認為大劑量碘對比劑對甲狀腺功能無影響［4］；而有些研究則認為正常人使用碘對比劑后也可能會引起亞臨床甲狀腺功能紊亂的發(fā)生［5］，或者存在發(fā)展為甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進的危險等［6］。目前相關(guān)研究也并無統(tǒng)一的定論，臨床上對此也尚未得到廣泛的重視。因此，提高對碘對比劑甲狀腺毒性的認識，顯得尤為重要。

1 碘對比劑概述

1.1 碘對比劑的分類

碘對比劑應(yīng)用于血管造影可以追溯到1920年［7］。對比劑是以醫(yī)學(xué)成像為目的將其引入人體內(nèi)，以改變機體局部組織的影像對比度［8］。其發(fā)展從最初的碘比酮到單碘離子型對比劑、二碘離子型對比劑、三碘離子型對比劑，再到目前使用最廣泛的三碘非離子型對比劑。臨床上應(yīng)用的含碘對比劑的基本結(jié)構(gòu)均是含3個碘的苯環(huán) （3－乙酰－2，4，6－三苯甲酸），根據(jù)苯環(huán)的個數(shù)分為單體和雙體；按照是否在溶液中電離出離子分為離子型和非離子型；按照滲透壓分為高滲 （1 400～2 100 mOsm/kg）、次高滲（400～600 mOsm/kg）和等滲對比劑（290 mOsm/kg）［9］。經(jīng)歷了從離子型到非離子型、從高滲到次高滲直至等滲的過程。第1代高滲對比劑為離子型單體，其滲透壓比血漿滲透壓高5～7倍；第2代次高滲對比劑包括非離子型單體和離子型二聚體，其滲透壓與高滲對比劑相比已明顯降低，但仍然是血漿滲透壓的2倍左右；第3代等滲對比劑為非離子型二聚體，其滲透壓與血漿滲透壓相等［10］。雖然各種新型碘對比劑，特別是非離子型碘對比劑的不斷更新，在提高對比劑成像質(zhì)量的同時明顯減少了不良反應(yīng)，但作為三碘苯環(huán)衍生物的理化特性與生物作用，仍可能引起不良反應(yīng)和特異質(zhì)（過敏）反應(yīng)。

1.2 碘對比劑的結(jié)構(gòu)特點

近20年，碘對比劑在CT增強掃描中的應(yīng)用增加了800%，在介入診療中增加了390%［11］。目前，碘對比劑種類劑型繁多，基本結(jié)構(gòu)都是在6個碳原子構(gòu)成的苯環(huán)上結(jié)合3個碘原子，另3個碳原子上則結(jié)合3個親水基團羧基或羥基成為水溶性對比劑。結(jié)合親水性基團為羧基的是離子型碘對比劑，水溶性基團為羥基的是非離子型碘對比劑。羧基結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，易電解為正、負2個離子；羥基結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，不發(fā)生電解分離，因而沒有離子反應(yīng)。如果改變羥基鏈的結(jié)構(gòu)，使2個三碘苯環(huán)單體鏈接成為雙聚體，在對比劑碘含量不變的情況下使分子數(shù)量減少一半，就成為滲透壓與血液幾乎等張的等滲對比劑。苯環(huán)上長鏈穩(wěn)定的羥基鏈基團，可以形成保護外殼，有效屏蔽疏水性碘原子，降低碘對人體的不良作用。

然而，離子型和非離子型碘對比劑在諸多方面的差別很大，其根本原因是由于離子型碘對比劑分子在溶液中被電離成帶正、負電荷的離子。非離子型碘對比劑不被電離，在溶液中呈分子狀態(tài)，不參與機體的代謝反應(yīng)。因此引發(fā)人體反應(yīng)的性質(zhì)和程度差別也很大。但有一點是共同的，為了確保獲得清晰的影像，這些對比劑中碘的含量在280～400 mg/ml。

2 甲狀腺的碘代謝過程

碘是甲狀腺激素的重要組成成分，不僅參與甲狀腺激素的合成，而且也調(diào)節(jié)著甲狀腺的功能。健康成人體內(nèi)約含有15～20 mg碘，其中70%～80%分布在甲狀腺［12］。碘通常是以無機碘（碘化物）的形式在胃和十二指腸中被吸收［13］，依靠基底膜上的跨膜蛋白－鈉碘轉(zhuǎn)運體 （Na+/I－Symporter，NIS）來完成［14］：NIS將甲狀腺細胞頂層的碘轉(zhuǎn)移到濾泡中，甲狀腺過氧化物酶（thyroperoxidase，TPO）和過氧化氫將碘氧化并連接到甲狀腺球蛋白的氨基殘端，成為甲狀腺激素的前體物質(zhì)單碘甲狀腺素（monoiodotyrosine，MIT）和二碘甲狀腺素（diiotyrosine，DIT），經(jīng)過 TPO催化，2個DIT生成甲狀腺素（T4），1個MIT和1個DIT生成三碘甲狀腺原氨酸 （T3），碘分別占T4和T3分子量的65%和59%，通常T3半衰期只有1 d，而T4有1周。TH降解所釋放的碘又回到循環(huán)系統(tǒng)，被甲狀腺重新吸收或由腎臟吸收以尿的形式排出體外。本代謝過程主要是針對血液中呈離子形式的碘，而分子形式的碘是否直接參與甲狀腺的代謝過程目前并不清楚。

碘誘導(dǎo)的甲狀腺功能紊亂并不是由單一因素引起，可見于許多患有潛在甲狀腺疾病、特別是患有結(jié)節(jié)性甲狀腺病患者［15］。 據(jù) Roti等［16］報道，碘相關(guān)性甲狀腺功能亢進在碘缺乏地區(qū)高達1.7%，明顯高于碘充足地區(qū)。另外，老年人、甲狀腺體積增大、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫等也被認為是潛在甲狀腺毒癥的重要危險因素［17］。

3 碘對比劑與甲狀腺

3.1 離子型碘對比劑對甲狀腺的影響

離子型碘對比劑屬于鹽劑，進入血液循環(huán)后容易解離成大量具有顯影作用的含碘根陰離子和不具有顯影功能的陽離子。解離出來的碘離子（I－）被甲狀腺濾泡上皮細胞攝取后，參與甲狀腺素的代謝過程，從而影響甲狀腺的功能，這已得到了廣泛的證實。

離子型碘對比劑進入體內(nèi)大約可解離出約13 500 μg的自由碘［18］，為日常推薦攝入量（150 μg）的90倍左右［19］。而體液中突然的高碘就會擾亂甲狀腺素的正常代謝過程，導(dǎo)致甲狀腺功能減退或者甲狀腺功能亢進癥的發(fā)生［20］。 Yu 等［21］通過對甲狀腺正常的小鼠靜脈注射泛影葡胺，分別于8、15和21 d后測定小鼠甲狀腺的吸碘能力，發(fā)現(xiàn)吸碘率明顯增高。然而，由于離子型碘對比劑的電離作用，使解離出來的游離碘離子（I-）被甲狀腺所攝取，從而導(dǎo)致了甲狀腺功能的變化。因此，臨床上有明確嚴重甲狀腺功能亢進表現(xiàn)的患者以及甲狀腺功能亢進未治愈患者應(yīng)禁忌使用離子型碘對比劑。隨著非離子型碘對比劑的不斷更新，目前離子型碘對比劑幾乎已完全被非離子型碘對比劑所替代。

3.2 非離子型碘對比劑對甲狀腺的影響

從非離子型碘對比劑的分子結(jié)構(gòu)可知，其不屬于鹽劑，進入血液循環(huán)后不發(fā)生離解反應(yīng)，不會產(chǎn)生游離的碘離子（I-），碘元素呈分子狀態(tài)，不能被甲狀腺濾泡上皮所攝取，不參與甲狀腺素的代謝過程。因而認為非離子型碘對比劑對甲狀腺的功能沒有影響，但相關(guān)的研究結(jié)果卻說法不一。

早在20世紀90年代國外對此就進行了相關(guān)研究，如Conn等［22］對平均年齡為65.7歲的73例患者使用非離子型碘對比劑8周后，發(fā)現(xiàn)FT4水平升高，TSH水平降低，而T3無明顯變化，但作者認為這種變化可能與患者自身年齡較大有關(guān)，并未對其發(fā)生機制進行闡述。隨后有報道認為非離子型碘對比劑（碘海醇）不僅對胎兒的甲狀腺功能無明顯影響，而且在密切監(jiān)測甲狀腺功能的情況下，可用于某些患有潛在甲狀腺疾病的患者［23］。 張陳勻等［24］也曾對62例使用非離子型碘對比劑 （優(yōu)維顯Ultravist370）行冠脈造影的患者，行術(shù)前及術(shù)后2周監(jiān)測患者甲狀腺激素水平，對比發(fā)現(xiàn)冠脈造影術(shù)中大劑量碘對比劑對近期甲狀腺功能無影響。

由于非離子型碘對比劑的不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于離子型碘對比劑，從而在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。關(guān)于碘對比劑甲狀腺毒性的研究也不斷深入。有學(xué)者對患有甲狀腺功能亢進癥的貓使用非離子型碘對比劑（碘海醇），發(fā)現(xiàn)碘海醇會干擾甲狀腺對碘的吸收引起亞臨床甲狀腺功能亢進的發(fā)生，但結(jié)果均不顯著［25］，這結(jié)果是否同樣適用于人體值得探討。而在人體內(nèi)應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，單次大劑量的非離子型碘對比劑（如碘海醇）對甲狀腺功能無明顯的影響，但當患者有腎功能不全時，其半衰期的時間就會延長，同時可能會加重對甲狀腺功能的影響［26］。甲狀腺激素水平及其變化的方式根據(jù)研究對象及方法的不同而不同，可表現(xiàn)為亞臨床甲狀腺功能減退癥及亢進癥、以及低T3綜合征等［27］，因此使用非離子型碘對比劑時強調(diào)需要密切監(jiān)測甲狀腺功能變化情況。然而，這與理論上認為非離子型碘對比劑不影響甲狀腺的功能并不相符。

一些研究認為，每100 ml碘普羅胺可降解出0.06 mg游離碘，而其他的碘對比劑降解出游離碘的量在0.18 mg（每100 ml碘海醇）到0.4 mg（每100 ml碘克酸）［28］，從而會影響甲狀腺激素水平。然而，具體的原因及機制并不清楚。另外，人體組織內(nèi)可能存在一種強有力的依賴谷胱甘肽的非酶還原系統(tǒng)，可在40 min內(nèi)將血液中的碘酸根還原成離子碘，從而參與甲狀腺的代謝過程［29］。國內(nèi)一些學(xué)者認為不論碘攝入形式如何，碘攝入濃度>840μg/L時就可能會對甲狀腺產(chǎn)生抑制和破壞作用［30］。因此，相關(guān)指標變化的機制仍需大量的基礎(chǔ)及臨床研究進一步證實。

4 討論

影響甲狀腺功能變化的因素很多，如碘攝入水平、年齡、藥物的使用（如多巴胺、糖皮質(zhì)激素等）、機體的免疫狀態(tài)以及是否合并某些疾病 （如糖尿病、甲狀腺功能紊亂等）等。因此，要觀察碘對比劑對甲狀腺功能的影響需密切監(jiān)測或排除以上相關(guān)因素的干擾。

離子型碘對比劑進入人體后可產(chǎn)生過量的游離碘（I-），可使甲狀腺基底膜上的跨膜蛋白-NIS以及碘的有機化發(fā)生障礙，并可通過Wolff-Chaikoff效應(yīng)以及Jodbasedow效應(yīng)影響甲狀腺激素的合成和分泌。同時，甲狀腺生理、生化的研究證實，甲狀腺只攝取離子碘（I-），而不能攝取非離子形式的碘。因此離子型碘對比劑會影響甲狀腺的功能目前已經(jīng)得到廣泛證實。

非離子型碘對比劑在溶液中不能分解為離子碘（I-），不參與機體的代謝過程，無生物轉(zhuǎn)化，具有水溶性和彌散力強等特性。無論從其分子結(jié)構(gòu)還是甲狀腺的代謝過程來看，非離子型碘對比劑對甲狀腺的功能均不會產(chǎn)生影響。因此認為甲狀腺功能亢進以及未治愈患者不應(yīng)成為非離子型碘對比劑的禁忌證。

而目前對于非離子型碘對比劑的說明書說法不一，有的認為甲狀腺功能亢進癥不是禁忌；而有的注明：未控制癥狀的甲狀腺功能亢進患者為禁忌。這是否是沿用了對離子型碘對比劑的限定，因為趙衛(wèi)等［31-33］對臨床上難于控制的難治性甲狀腺功能亢進行介入治療取得了很好的療效，而這種治療是在甲狀腺動脈內(nèi)注入非離子型碘對比劑的造影導(dǎo)向下進行的。因此，碘對比劑的使用確實值得我們進一步探討研究。

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