糖尿病與幽門螺桿菌的研究進(jìn)展

孫 麗 (天津市海河醫(yī)院內(nèi)科，天津 300350)

自從1984年幽門螺桿菌被Warren和Marshal發(fā)現(xiàn)以來［1］，幽門螺桿菌已經(jīng)顯示出一個世界范圍內(nèi)的流行。據(jù)估計，世界人口一半以上的人群中存在幽門螺桿菌感染［2］。發(fā)展中國家比發(fā)達(dá)國家有更高的感染率，它不僅與胃腸疾病有關(guān)，而且也影響到胃腸外疾?。?］。因此，幽門螺桿菌的研究成為胃腸疾病領(lǐng)域中的熱點話題。隨著近年來的研究，它與糖尿病的關(guān)系也逐漸引起了人們的重視。這也許為今后糖尿病的預(yù)防及治療提供新的方向和治療手段。

1 幽門螺桿菌感染與糖尿病關(guān)系

在糖尿病患者中幽門螺桿菌的發(fā)病率增高，最早的研究來自于匈牙利［4］。此后，越來越多的研究陸續(xù)出現(xiàn)，Bener A等［5］對210名糖尿病患者和210名非糖尿病受試者研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病幽門螺桿菌感染發(fā)病率明顯高于非糖尿病患者，且在肥胖的糖尿病患者群中幽門螺桿菌感染的發(fā)病率更高。Devrajani BR等［6］進(jìn)行病例對照研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者較非糖尿病患者感染幽門螺桿菌幾率更高，空腹血糖越高其感染幾率越大。提示糖尿病是幽門螺桿菌感染的一個危險因素。來自伊朗一個橫斷面研究發(fā)現(xiàn)［7］，從消化科入組的80例胃腸功能紊亂的患者，均進(jìn)行胃鏡檢查并從胃竇部取組織進(jìn)行幽門螺桿菌組織病理檢查，同時測量空腹血糖，結(jié)果顯示糖尿病患者幽門螺桿菌的患病率顯著高于非糖尿病患者。El－Eshmawy MM等研究發(fā)現(xiàn)［8］，1型糖尿病患者幽門螺桿菌血清陽性率顯著高于健康對照組，提示幽門螺旋桿菌感染在1型糖尿病的發(fā)展中可能被視為一個環(huán)境誘因。建議對年輕的1型糖尿病患者應(yīng)進(jìn)行幽門螺旋桿菌感染的篩查。另一項對198名兒童及青年的1型糖尿病患者進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染的發(fā)病率為24.3%，合并幽門螺桿菌感染的患者糖化血紅蛋白水平更高［9］。美國的一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)［10］，糖化血紅蛋白的增高與幽門螺桿菌感染有關(guān)，且與肥胖有協(xié)同作用。提示幽門螺桿菌在糖耐量受損中起了重要作用。然而也有的研究得出了陰性的結(jié)果，Ciortescu I等［11］研究發(fā)現(xiàn)幽門螺旋桿菌感染在糖尿病患者和非糖尿病患者之間并無顯著差異，而感染幽門螺桿菌與未感染幽門螺桿菌的糖尿病患者糖化血紅蛋白之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，幽門螺桿菌在糖尿病患者中似乎沒有影響血糖狀態(tài)。Oluyemi A等［12］的一項橫斷面研究，對比了100名2型糖尿病患者和非糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病患者和對照組之間幽門螺桿菌的感染率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示2型糖尿病不是幽門螺桿菌感染的獨立危險因素。

上述的研究大都為樣本量相對較小的橫斷面研究或病例對照研究，2012年美國學(xué)者Jeon在Diabetes Care發(fā)表了一項前瞻性的隊列研究［13］，該前瞻性隊列研究納入1998～1999年間782例年齡60歲以上無糖尿病的研究對象隨訪10年。結(jié)果顯示，納入研究時單純皰疹病毒－1、水痘病毒、巨細(xì)胞病毒、剛地弓形蟲血清抗體陽性與糖尿病發(fā)病風(fēng)險無關(guān);幽門螺桿菌血清抗體陽性的研究對象糖尿病發(fā)病風(fēng)險為血清抗體陰性者的2.7倍，以胰島素抵抗、C－反應(yīng)蛋白(CRP)和白細(xì)胞介素－6水平等為控制變量分析后結(jié)果無改變。提示幽門螺桿菌感染與糖尿病風(fēng)險增高相關(guān)，因為該研究為前瞻性隊列研究，對病因的推斷證據(jù)級別更高。所以有可能通過抗生素以及胃腸治療方案預(yù)防糖尿病的發(fā)生。

目前，對于幽門螺桿菌感染增加糖尿病發(fā)病率的具體機制尚不明確，大多數(shù)研究推論，HP感染者中存在著慢性炎癥和自身免疫反應(yīng)，而2型糖尿病也與免疫、炎性反應(yīng)關(guān)系密切，可能為HP增加糖尿病發(fā)病率的主要原因。

2 幽門螺桿菌與胰島素抵抗及代謝綜合征的關(guān)系

近年來的研究發(fā)現(xiàn)HP感染是胰島素抵抗的獨立危險因素，胰島素抵抗是糖尿病重要的發(fā)病機制，代謝綜合征是一組以胰島素抵抗為核心的臨床疾病的總稱，近年來研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗是一種慢性低水平的炎癥狀態(tài)，炎癥可能通過引起胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致糖尿?。?4］。也有報道認(rèn)為，炎性反應(yīng)機制參與了胰島素抵抗、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，氧化應(yīng)激，并將胰島素抵抗、胰島B細(xì)胞功能減退與代謝綜合征及心血管并發(fā)癥聯(lián)系在一起，認(rèn)為炎癥為其共同土壤［15］。在代謝綜合征的個體CRP、腫瘤壞死因子(TNF－α)、IL－6等多種炎性反應(yīng)因子水平升高，也支持該觀點［16］。而幽門螺桿菌感染特別是毒力菌株感染可通過胃的局部感染，釋放內(nèi)毒素入血，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞長期釋放炎性反應(yīng)因子，使TNF－α、IL－6、CRP增加，可能為導(dǎo)致胰島素抵抗的重要原因［17－18］。

Rahman MA［19］等首次在人群研究中證實了幽門螺旋桿菌感染的患者平均空腹血糖水平均較非感染者顯著升高，而衡量胰島素抵抗的HOMA－IR(穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù))也明顯高于正常對照組。提示幽門螺桿菌感染可導(dǎo)致胰島素抵抗，惡化葡萄糖耐量。日本一項1 598人參加的橫斷面調(diào)查［20］，結(jié)果顯示，幽門螺旋菌血清學(xué)陽性在胰島素抵抗組(HOMA－IR≥2.5)明顯高于非胰島素抵抗組(HOMA－IR＜2.5)(39.4%vs 28.7%，P=0.027)。韓國的一項研究［21］，總計納入健康成人5 889名，在調(diào)整了年齡、性別、吸煙、飲酒和經(jīng)濟狀況后，發(fā)現(xiàn)與幽門螺桿菌血清學(xué)陽性的人相比較，幽門螺桿菌組織學(xué)陽性的人群與代謝綜合征有更強烈的關(guān)聯(lián)性。Gen R等［22］進(jìn)行的一項前瞻性開放標(biāo)簽的單中心研究，88名幽門螺桿菌感染的患者和71名非幽門螺桿菌感染患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)合并幽門螺桿菌感染的患者HOMA－IR、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)和CRP水平與對照組相比明顯增高，隨后進(jìn)行了幽門螺桿菌的根除治療，六周后根除率為53.4%，對根除治療成功的患者再次復(fù)查上述指標(biāo)均較此前明顯降低。本研究顯示了根除幽門螺桿菌在改善胰島素抵抗、脂質(zhì)異常和慢性炎性反應(yīng)中的益處。表明幽門螺桿菌根除也許在預(yù)防冠心病和代謝綜合征的發(fā)生方面起到重要作用。

3 幽門螺桿菌與糖尿病并發(fā)癥關(guān)系

幽門螺桿菌感染與糖尿病的并發(fā)癥之間的研究也是近年來的研究熱點，Spinetti N等［23］動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，長期的幽門螺桿菌感染使鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠死亡率增加。提示如果同樣的現(xiàn)象也出現(xiàn)在人類身上，可能導(dǎo)致干預(yù)糖尿病措施的改變。Agrawal RP等［24］進(jìn)行一個橫斷面病例對照研究發(fā)現(xiàn)，與不伴有幽門螺桿菌感染的糖尿病患者相比，合并幽門螺桿菌感染的糖尿病患者其胃腸道并發(fā)癥［25］、冠心病、糖尿病視網(wǎng)膜病變和腎病的發(fā)病率更高。而其他并發(fā)癥如周圍性血管疾病、腦血管疾病不顯著。Ohnishi M等對130個糖尿病患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染的患病率為53.8%，并用脈搏波傳導(dǎo)速度(pulse wave velocity，PWV)評價動脈僵硬度，結(jié)果顯示合并幽門螺桿菌感染的糖尿病患者PWV明顯升高。Tanriverdi O［26］在93例糖尿病患者參與的研究中，探討幽門螺桿菌感染與糖尿病微量白蛋白尿之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染的比例為56.98%，其中幽門螺桿菌感染的患者微量白蛋白尿比非感染患者明顯增高。提示幽門螺桿菌感染可能加快了糖尿病腎病的進(jìn)展。Hamed SA等［27］研究發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染在糖尿病患者中更常見，且與動脈粥樣硬化和缺血性腦卒中相關(guān)?？赡芘c幽門螺桿菌感染后炎性反應(yīng)因子水平的升高有關(guān)。Demir M等［28］對141名糖尿病患者和142名非糖尿病患者對照研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌感染在兩組間無顯著差異性，而在幽門螺桿菌感染的糖尿病患者中其周圍神經(jīng)病變的發(fā)病率更高。Gulcelik NE等［29］對78名糖尿病患者和71名非糖尿病患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者與對照組相比幽門螺桿菌患病率明顯增高(75.6%vs 46%，P＜0.05)。其中糖尿病合并心血管自主神經(jīng)病變的患者與無心血管自主神經(jīng)病變的患者相比幽門螺桿菌感染的發(fā)病率更高(90.6%vs 44.0%，P＜0.05)。

4 根除幽門螺桿菌與糖尿病

面對糖尿病患者高的幽門螺桿菌感染率以及所導(dǎo)致的危害，醫(yī)學(xué)界也對糖尿病患者清除幽門螺桿菌做了大量的研究，Demir M等［30］進(jìn)行的一項隨機對照研究，應(yīng)用兩種不同幽門螺桿菌根除方案，在糖尿病患者和非糖尿病患者中間比較，結(jié)果顯示與非糖尿病患者相比，糖尿病患者幽門螺桿菌根除率更低。Sargyn M等［31］應(yīng)用奧美拉唑20 mg，2次/d，克拉霉素500 mg，2次/d，和阿莫西林1 000 mg，2次/d，10 d方案對幽門螺桿菌感染的糖尿病患者和非糖尿病患者進(jìn)行根除治療，結(jié)果在糖尿病患者中幽門螺桿菌的根除率為50%，而非糖尿病患者根除率為85%。Ataseven H等［32］研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用14 d的序貫療法對糖尿病合并幽門螺桿菌感染的患者進(jìn)行根除治療，方案為先服用泮托拉唑40 mg 2次/d、阿莫西林1 000 mg 2次/d 7 d，接下來7 d服用泮托拉唑40 mg，2次/d、甲硝唑500 mg，2次/d和四環(huán)素500 mg，4次/d。應(yīng)用意向性分析結(jié)果令人失望，其幽門螺桿菌的根除率只有57.9%，提示在合并幽門螺桿菌感染的2型糖尿病患者中需要找到更好的抗生素組合。Demir M等［33］應(yīng)用包括泮托拉唑40 mg，2次/d、枸櫞酸鉍400 mg，2次/d，四環(huán)素500 mg，2次/d和甲硝唑500 mg，2次/d的四聯(lián)療法對合并幽門螺桿菌感染的糖尿病患者進(jìn)行14 d治療，意向性分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)其幽門螺桿菌的根除率達(dá)到81%。而以泮托拉唑40 mg，2次/d、克拉霉素500 mg，2次/d和阿莫西林1 000 mg，2次/d的14 d療法其幽門螺桿菌的根除率只有51%。

糖尿病合并幽門螺桿菌感染對根除治療反應(yīng)低，分析其原可能是糖尿病患者容易合并其他部位的感染，而頻繁使用抗生素造成細(xì)菌耐藥。此外，糖尿病微血管病變也會引起抗生素吸收減少，達(dá)不到有效血藥濃度，也導(dǎo)致根除率的下降。所以，今后有必要進(jìn)行更多的研究來探求更有效的糖尿病患者幽門螺桿菌根除方案。

5 展望

流行病學(xué)調(diào)查，我國人群中的幽門螺桿菌感染率仍然很高，成人中感染率達(dá)到40%～60%［34］。如果隨著今后更多的高質(zhì)量的隊列研究證實幽門螺桿菌感染與糖尿病確實有關(guān)，那么這將對今后的研究非常重要，因為幽門螺桿菌感染是可以治療的，有可能將根除幽門螺桿菌作為預(yù)防和治療糖尿病的一種新的手段。

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