心血管疾病與DNA甲基化關(guān)系研究進(jìn)展

李建濤，荊 晶，陳韻岱

解放軍總醫(yī)院 心內(nèi)科，北京 100853

心血管疾病與DNA甲基化關(guān)系研究進(jìn)展

李建濤，荊 晶，陳韻岱

解放軍總醫(yī)院 心內(nèi)科，北京 100853

DNA甲基化是一個(gè)長期、穩(wěn)定的表觀遺傳修飾，可以改變細(xì)胞核內(nèi)DNA與轉(zhuǎn)錄裝置的結(jié)合能力，進(jìn)而調(diào)節(jié)基因信息的表達(dá)。心血管疾病是危害人類健康的主要疾病，其發(fā)生、發(fā)展機(jī)制仍不明確。本文討論了DNA甲基化在動脈粥樣硬化、高血壓病、心力衰竭等疾病發(fā)生、發(fā)展方面的相關(guān)作用機(jī)制。

甲基化；動脈粥樣硬化；高血壓；心力衰竭

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2015-04-10 17:26 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150410.1726.005.html

DNA甲基化是一個(gè)長期、穩(wěn)定、可逆的表觀遺傳修飾，由哺乳動物基因序列中CpG島胞嘧啶的5'碳原子和1個(gè)甲基基團(tuán)共價(jià)結(jié)合形成［1］。其可以改變細(xì)胞核內(nèi)DNA與轉(zhuǎn)錄裝置的結(jié)合能力，進(jìn)而調(diào)節(jié)基因信息的表達(dá)。在細(xì)胞中，DNA甲基化在遺傳印記、X染色體失活及進(jìn)化中起著至關(guān)重要的作用［2-5］。心血管疾病是危害人類健康的主要疾病，其發(fā)生、發(fā)展機(jī)制仍不明確，DNA甲基化有助于我們進(jìn)一步認(rèn)識此類疾病。

1　全基因組甲基化和心血管疾病

研究證實(shí)，全基因組甲基化與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［6-7］。在動脈粥樣硬化斑塊形成過程中，平滑肌細(xì)胞從靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)化為增殖狀態(tài)，生長因子過度表達(dá)，這些特征和腫瘤組織很相似［8-9］。有研究發(fā)現(xiàn)，在人、大鼠和兔子的進(jìn)展性斑塊中全基因組均呈現(xiàn)低甲基化狀態(tài)，這種基因組低甲基化是否促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)展，或者只是平滑肌細(xì)胞增殖的結(jié)果，仍有待研究。目前認(rèn)為，粥樣硬化斑塊中不同的細(xì)胞可能各自呈現(xiàn)獨(dú)特的甲基化方式。Lund等［10］將易于動脈粥樣硬化的Apoe-/-小鼠中主動脈早期粥樣硬化組織與C57BL/6對照鼠中主動脈組織比較，發(fā)現(xiàn)粥樣硬化組織呈現(xiàn)顯著的全基因低甲基化狀態(tài)，并且發(fā)現(xiàn)了其發(fā)生早于動脈任何粥樣硬化的組織學(xué)證據(jù)。Sharma等［11］研究了137例造影證實(shí)的冠心病患者和150例健康人外周血淋巴細(xì)胞的基因組甲基化水平，發(fā)現(xiàn)冠心病患者淋巴細(xì)胞基因組甲基化水平明顯高于健康人。種群、測試的組織細(xì)胞不同，可能是導(dǎo)致結(jié)果不同的原因?？梢哉J(rèn)為，在癌癥和粥樣硬化疾病中，異常DNA甲基化狀態(tài)可能是此類疾病明確發(fā)生的前奏。

同型半胱氨酸血癥是心血管疾病的一個(gè)生物學(xué)標(biāo)記，一些研究發(fā)現(xiàn)，全基因甲基化狀態(tài)與同型半胱氨酸血癥相關(guān)［12］。Castro等［13］的研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，患有血管疾病并且血漿半胱氨酸水平較高的患者白細(xì)胞的全基因甲基化水平明顯下降，這些患者血漿、細(xì)胞內(nèi)同型半胱氨酸的前體S-腺苷同型半胱氨酸水平也明顯升高，后者是DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的強(qiáng)抑制劑［14］。

長核苷酸元件（long interspersed nucleotide element 1，LINE-1）在基因組中高密度存在，含有大量甲基化CpG島，研究證實(shí)其甲基化狀態(tài)與全DNA甲基化明顯相關(guān)［15］，可以作為全基因組甲基化狀態(tài)的替代標(biāo)記。Baccarelli等［16］比較了缺血性心臟病患者和對照組全基因組LINE-1甲基化水平，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞LINE-1低甲基化與缺血性心臟病明顯相關(guān)，在63個(gè)月的隨訪中，LINE-1甲基化水平低的個(gè)體，罹患缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)增加。然而相反的結(jié)果也有報(bào)道，Kim等［17］利用Alu和Juxtacentromeric Satellite2兩個(gè)高度甲基化的重復(fù)元件評價(jià)外周血白細(xì)胞全基因組甲基化水平，發(fā)現(xiàn)在新加坡華人種群中，這些重復(fù)元件的高甲基化狀態(tài)與心血管疾病或其誘發(fā)因素明顯相關(guān)。上述研究入選標(biāo)準(zhǔn)以及對照人群的基線特征不同，用以測量全DNA甲基化的檢測技術(shù)也不相同，均可能會導(dǎo)致結(jié)果的差異。目前結(jié)果不一致的具體原因仍不明確。需要進(jìn)一步研究來明確全基因組甲基化是否與心血管疾病互為因果。

2　特定基因DNA甲基化和心血管疾病

2.1 與動脈粥樣硬化相關(guān)的DNA甲基化 體內(nèi)、體外和流行病學(xué)研究均顯示雌激素受體對心臟的保護(hù)作用。雌激素通過結(jié)合其特異性受體，提高一氧化氮合酶基因表達(dá)，抑制血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖，同時(shí)可以促進(jìn)肝高密度脂蛋白合成，抑制低密度脂蛋白合成，降低循環(huán)中膽固醇水平，從而發(fā)揮保護(hù)心血管的作用，雌激素受體（estrogen receptpr，ESR）屬于核受體家族，其中雌激素受體α（ESR1）和雌激素受體β（ESR2）在心血管疾病中的作用已廣泛研究。Post等［18］發(fā)現(xiàn)，與近端正常的冠脈組織相比，冠狀動脈粥樣硬化斑塊組織ESR1啟動子區(qū)域的甲基化水平明顯升高。而且，在從人主動脈分離并培養(yǎng)的平滑肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，在其增殖期細(xì)胞中ESR1基因DNA甲基化水平也明顯增高［19］。Kim等［20］發(fā)現(xiàn)，在人主動脈粥樣硬化斑塊中ESR2基因甲基化水平明顯增高，同時(shí)ESR2表達(dá)下降。Zaina等［21］高通量微陣序列技術(shù)比較了人主動脈粥樣硬化組織和正常主動脈組織所有的基因甲基化水平，發(fā)現(xiàn)粥樣硬化組織許多基因位點(diǎn)呈高甲基化水平，給出了粥樣硬化組織高甲基化基因位點(diǎn)圖譜。

單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（monocarboxylate transporters，MCTs）葡萄糖無氧酵解生成的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，從而避免乳酸堆積導(dǎo)致細(xì)胞損傷。MCTs的減少或活性降低參與了動脈粥樣硬化病變的形成。Zhu等［22］研究發(fā)現(xiàn)，與收縮型平滑肌細(xì)胞相比，增殖型平滑肌細(xì)胞內(nèi)MCT3水平及其參與乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)功能明顯下降，MCT3第二外顯子區(qū)CpG島的甲基化水平與動脈粥樣硬化病變的數(shù)量和程度明顯相關(guān)，將增殖型平滑肌細(xì)胞與去甲基化試劑共培養(yǎng)后，其MCT3的表達(dá)水平及乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)功能得以恢復(fù)，siRNA介導(dǎo)的特異性MCT3基因敲除可以明顯刺激平滑肌細(xì)胞的增殖。提示MCT3基因甲基化通過抑制MCT3基因的表達(dá)，降低單羧酸的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，進(jìn)而調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞的功能并參與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。脂質(zhì)過氧化酶15-lipoxygenase（ALOX15）在動脈粥樣硬化斑塊中顯著表達(dá)，其基因啟動子區(qū)域CpG島甲基化水平明顯降低，因此導(dǎo)致ALOX15基因表達(dá)明顯升高。Liu等［23］通過體外培養(yǎng)人單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞證實(shí)了該啟動子甲基化對ALOX15基因翻譯的調(diào)控作用。

2.2 與冠心病相關(guān)的DNA甲基化 凝血因子Ⅶ（Coagulation factor Ⅶ，F(xiàn)Ⅶ）在凝血通路中起關(guān)鍵作用，研究證實(shí)血液中FⅦ濃度升高與冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加明顯相關(guān)［24-25］，有研究發(fā)現(xiàn)，與非冠心病對照組相比，冠心病患者外周血單核細(xì)胞FⅦ基因啟動子甲基化水平明顯降低，血漿FⅦ的濃度明顯升高，且這種負(fù)相關(guān)只有F7基因在多態(tài)性位點(diǎn)402G＞A的A1A1狀態(tài)下才存在。

全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association studies，GWAS）已經(jīng)證實(shí)染色體9p21多個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)與冠心病相關(guān)，為了弄清這些多態(tài)性位點(diǎn)與冠心病相關(guān)性的機(jī)制，Zhuang等［26］分析了冠心病及對照人群BAX、BCL-2、TIMP3、p14（ARF）、p15（INK4b）和p16（INK4a）6個(gè)候選基因甲基化水平，發(fā)現(xiàn)p15（INK4b）的DNA甲基化水平升高與冠心病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。GWAS研究證實(shí)，ATP結(jié)合子轉(zhuǎn)運(yùn)體G1（ATP-binding cassette transporter G1，ABCG1）、N-乙酰氨基半乳糖轉(zhuǎn)移酶2（N-acetylgalactosaminyltransferase 2，GALNT2）和羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzyme A reductase，HMGCR）的基因與冠心病相關(guān)，這3個(gè)基因通過控制相應(yīng)的脂質(zhì)代謝途徑影響冠心病的發(fā)生、發(fā)展［27-29］。Ping等［30］研究發(fā)現(xiàn)，ABCG1和GALNT2基因啟動子高甲基化狀態(tài)與冠心病危險(xiǎn)的增加明顯相關(guān)，吸煙和年齡可以影響DNA甲基化水平。

氯吡格雷通過抑制ADP受體P2Y12降低血小板的抑制血小板聚集，從而降低冠心病患者發(fā)生不良事件的概率。Su等［31］研究了P2Y12基因啟動子甲基化與氯吡格雷抵抗的相關(guān)性，通過比較氯吡格雷抵抗患者和非氯吡格雷抵抗患者P2Y12基因啟動子兩個(gè)CpGs序列甲基化水平發(fā)現(xiàn)，CpG1序列甲基化水平與氯吡格雷抵抗負(fù)相關(guān)，其甲基化水平受其他臨床指標(biāo)如AST、LEVF等的影響。

2.3 與高血壓相關(guān)的DNA甲基化 高血壓為多因素疾病，是遺傳易感性和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。高血壓的發(fā)病與交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進(jìn)、腎性水鈉潴留、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常等相關(guān)。在這些可能的機(jī)制中，一些研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)特異基因DNA甲基化對上述的病理生理變化的調(diào)控作用。11β-羥基類固醇脫氫酶-2（11β-hydroxysteroid dehydrogenase-2，11β-HSD-2）能催化皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化為其非活性代謝物可的松，該酶活性降低時(shí)，皮質(zhì)醇濃度升高并與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，從而引起水鈉潴留、血容量增加并導(dǎo)致高血壓。Alikhani-Koopaei等［32］研究發(fā)現(xiàn)，11β-HSD-2基因啟動子及第一外顯子區(qū)的CpG序列甲基化會引起11β-HSD-2表達(dá)下降，導(dǎo)致血壓升高。體外細(xì)胞及大鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，給予DNA甲基化酶抑制劑5-雜氮-2'-脫氧胞苷后11β-HSD-2基因的轉(zhuǎn)錄水平提高，提示11β-HSD-2基因甲基化水平的改變與高血壓的發(fā)病密切相關(guān)。Friso等［33］的研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者外周血單核細(xì)胞中11β-HSD-2基因啟動子甲基化水平升高，11β-HSD-2酶表達(dá)水平下降，參與高血壓的發(fā)生。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）可以催化血管緊張素1轉(zhuǎn)化為血管緊張素2，后者可以使血管強(qiáng)烈收縮、血壓升高，ACE基因啟動子甲基化可以調(diào)控其基因表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)對高血壓的調(diào)控。Rivi è re等［34］的研究證實(shí)，ACE基因啟動子的高甲基化可以抑制其基因轉(zhuǎn)錄，DNA甲基化可以通過對ACE基因轉(zhuǎn)錄的抑制參與高血壓的形成與發(fā)展。

細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因的甲基化也與高血壓的形成密切相關(guān)。Lee等［35］研究了Na+-K+-2Cl-轉(zhuǎn)運(yùn)體基因啟動子甲基化與高血壓的關(guān)系。通過比較自發(fā)性高血壓大鼠和正常對照大鼠該轉(zhuǎn)運(yùn)體基因啟動子甲基化狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)自發(fā)性高血壓大鼠該啟動子區(qū)域呈現(xiàn)明顯的低甲基化狀態(tài)，轉(zhuǎn)運(yùn)體基因表達(dá)增加，從而更加肯定了高血壓疾病中DNA甲基化的調(diào)控作用。

2.4 與心力衰竭相關(guān)的DNA甲基化 為了探索甲基化在心力衰竭中基因調(diào)控作用，Movassagh等［36］通過高通量微陣列測序技術(shù)比較了人心力衰竭及正常心臟左心室組織全基因甲基化特征，在心力衰竭心臟組織中3個(gè)血管生長因子的表達(dá)受基因甲基化調(diào)控。在心力衰竭左心室組織中，血小板/內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1（Platelet/endothelial cell adhesion molecule 1，PECAM1）表達(dá)減少與其基因啟動子高甲基化明顯相關(guān)，血管生成抑制素結(jié)合蛋白2（angiomotin like 2，AMOTL2）表達(dá)減少與其基因啟動子低甲基化狀態(tài)明顯相關(guān)，RhoGTP酶激活蛋白（24Rho GTPase activating protein 24，ARHGAP24）表達(dá)明顯升高與其基因高甲基化狀態(tài)明顯相關(guān)。

心力衰竭時(shí)心肌收縮力下降，心排血量不能滿足機(jī)體代謝需要。心臟負(fù)荷增高時(shí)常以心肌肥厚為主要的代償機(jī)制，導(dǎo)致心肌順應(yīng)性差，舒張功能降低，心室舒張末壓升高。Xiao等［37］給雄性成年大鼠靜脈注射去甲腎上腺素4周，其中部分大鼠最后6 d同時(shí)給予5-氮-2'-脫氧胞苷，取出大鼠心臟，進(jìn)行左心室形態(tài)、功能及分子檢測，發(fā)現(xiàn)注射去甲腎上腺素可以導(dǎo)致大鼠血壓升高，基因組甲基化水平升高，左心室肥厚及系列蛋白表達(dá)發(fā)生變化，給予5-氮-2'-脫氧胞苷抑制甲基化水平后，蛋白表達(dá)變化恢復(fù)，心臟肥大及心力衰竭得以部分糾正。證實(shí)甲基化參與了心力衰竭的病理生理過程。

3　結(jié)語

一些研究已經(jīng)證實(shí)DNA甲基化與心血管疾病的相關(guān)性，并試圖探討DNA甲基化參與心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制。由于其檢測方法、目標(biāo)人群不同，所檢測的DNA組織來源不同，目前研究結(jié)果也不盡相同。相信隨著更多相關(guān)研究的開展，將會有更多與心血管疾病相關(guān)甲基化調(diào)控機(jī)制得到闡明。隨著對DNA甲基化研究的深入，我們對心血管疾病發(fā)病機(jī)制將會有進(jìn)一步了解，為其預(yù)防和治療提供新的思路和靶點(diǎn)。

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Advances in association of DNA methylation with cardiovascular disease

LI Jiantao， JING Jing， CHEN Yundai
Department of Cardiology， Chinese PLA General Hospital， Beijing 100853， China
Corresponding author: CHEN Yundai. Email: cyundai301@126.com

DNA methylation is a long-term and stable epigenetic modification of genes， which can regulate the expression of gene through changing the ability of DNA in combining with transcription apparatus. Cardiovascular diseases are the main diseases that endanger human's health， up to now the pathogenesis of cardiovascular diseases is still not clear. This review focuses on the role of DNA methylation in major cardiovascular diseases such as hypertension， coronary artery disease， heart failure and so on， which will help us to understand such diseases and will lead to new approaches to the prevention and clinical treatment of them.

methylation； atherosclerosis； hypertention； heart failure

R 394

A

2095-5227（2015）07-0748-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.07.028

2015-03-19

國家科技部支撐計(jì)劃項(xiàng)目（2011BAI11B14）

Supported by the National Key Technology R&D Program（2011BAI11B14）

李建濤，男，在讀博士，醫(yī)師。研究方向：相關(guān)基因甲基化與動脈粥樣硬化病變進(jìn)展。Email: qingkong791119@126.com

陳韻岱，女，博士，主任醫(yī)師，主任。Email: cyundai301 @126.com