鐵超載誘導(dǎo)心肌細(xì)胞損傷機(jī)制的研究進(jìn)展

楊育超，楊忠明，武 雪，王曄玲

（1.吉林大學(xué)第一醫(yī)院心血管疾病診療中心，吉林 長(zhǎng)春 130021；2.吉林省人民醫(yī)院營(yíng)養(yǎng)科，吉林 長(zhǎng)春 130021；3.吉林大學(xué)第一醫(yī)院老年病科，吉林 長(zhǎng)春 130021）

鐵是人體必需的微量元素之一，其通過催化、氧化和還原反應(yīng)參與電子傳遞、細(xì)胞呼吸、能量代謝和解毒等許多重要生理過程，是多種酶類的重要組成部分，對(duì)維持細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育和代謝起重要作用。鐵具有生物活性作用，主要是由于鐵作為過渡金屬元素，容易發(fā)生氧化還原反應(yīng)。近年來鐵超載獲得越來越多的重視。在生理的條件下，鐵的運(yùn)輸是高度保守的，并通過負(fù)反饋機(jī)制保持穩(wěn)定。然而在臨床條件下，鐵代謝會(huì)被干擾導(dǎo)致鐵超載，鐵超載的主要成因包括原發(fā)鐵超載和繼發(fā)鐵超載，前者是主要由遺傳性血色素沉著癥基因 （hereditary hemochromatosis gene，HFE）突變所致的一種常染色體隱性遺傳疾病，后者與膳食結(jié)構(gòu)不合理、不適當(dāng)補(bǔ)血、補(bǔ)鐵以及丙型肝炎有關(guān)聯(lián)。鐵超載不僅增加血色素沉著癥、心肌梗死等慢性病的患病危險(xiǎn)，同時(shí)也可引發(fā)心臟、肝臟和腎組織在內(nèi)的多臟器廣泛損傷［1－3］。鑒于鐵超載在心血管疾病中的介導(dǎo)作用，本文作者就鐵超載對(duì)心肌細(xì)胞損傷機(jī)制作一綜述。

1 正常心肌細(xì)胞鐵代謝的特點(diǎn)

在人體中，鐵經(jīng)小腸吸收進(jìn)入循環(huán)，主要儲(chǔ)存于肝臟和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，部分鐵在骨髓的網(wǎng)織紅細(xì)胞中合成血紅素。巨噬細(xì)胞可通過吞噬衰老的紅細(xì)胞而獲得鐵，并將鐵一部分儲(chǔ)存于細(xì)胞內(nèi)，而另一部分從細(xì)胞釋放進(jìn)入循環(huán)，再次用于血紅素的合成。在血液中，鐵與轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin，Tf）結(jié)合，Tf是一種運(yùn)輸?shù)鞍祝軘y帶血漿及細(xì)胞外液的鐵以供應(yīng)組織的需要，是機(jī)體組織之間唯一的鐵生理攜帶者。與其他運(yùn)輸?shù)鞍撞煌琓f在釋放鐵時(shí)仍保持本身的結(jié)構(gòu)不會(huì)喪失，是真正的鐵攜帶者，因此其循環(huán)量與血漿鐵的循環(huán)量無關(guān)聯(lián)。血漿Tf濃度由肝內(nèi)鐵蛋白的調(diào)節(jié)，鐵缺乏時(shí)Tf水平升高，鐵超載時(shí)Tf水平降低。

轉(zhuǎn)鐵蛋白受體 （transferrin receptor，TfR）是一種細(xì)胞膜受體，是細(xì)胞鐵吸收的決定因素。不僅提供結(jié)合鐵進(jìn)入細(xì)胞的通道，而且在細(xì)胞內(nèi)的鐵釋放中起關(guān)鍵作用。單基因的TfR已被識(shí)別，其完整的結(jié)構(gòu)也已清楚。該基因定位于3號(hào)染色體長(zhǎng)臂遠(yuǎn)端一區(qū)，相對(duì)分子質(zhì)量為185000。TfR是跨膜糖蛋白二聚體，由2個(gè)相同的亞單位組成，并由1個(gè)二硫鍵連接。TfR能結(jié)合2個(gè)Tf分子，如果Tf是雙鐵的，這個(gè)受體就能攜帶共4個(gè)結(jié)合的鐵原子。TfR對(duì)鐵的親和力取決于Tf所結(jié)合的鐵原子數(shù)量及pH值。心肌細(xì)胞可以通過與血液中的Tf結(jié)合，在細(xì)胞膜通過Tf／TfR介導(dǎo)的內(nèi)吞過程進(jìn)入細(xì)胞。溶酶體中的蛋白酶可以使細(xì)胞表面的TfR釋放三價(jià)鐵進(jìn)入酸性的溶酶體中。在溶酶體內(nèi)，三價(jià)鐵被還原為二價(jià)鐵，繼而轉(zhuǎn)運(yùn)至進(jìn)入自由鐵池，一部分鐵進(jìn)入線粒體參與血紅素的合成，其余的合成鐵蛋白儲(chǔ)存于細(xì)胞內(nèi)［4］。

心肌細(xì)胞還可以通過非TfR介導(dǎo)方式吸收鐵，其機(jī)制可能與L型Ca2＋通道和二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)子1（divalent metal transporter 1，DMT1）有關(guān)聯(lián)。DMT mRNA中有鐵反應(yīng)元件 （iron responsive element，IRE）結(jié)構(gòu)，其與鐵調(diào)節(jié)蛋白 （iron regulatory protein，IRP）有很高的親和力。IRE／IRP復(fù)合物可通過改變其空間結(jié)構(gòu)或者蛋白水解酶的降解作用，從而改變活性進(jìn)而達(dá)到調(diào)節(jié)細(xì)胞的鐵攝取、儲(chǔ)存及輸出功能，維持細(xì)胞的鐵穩(wěn)態(tài)［5］。IRE／IRP復(fù)合物調(diào)節(jié)鐵代謝中除了受細(xì)胞內(nèi)鐵濃度影響，還受到其他特殊刺激物的影響。氧化應(yīng)激、一氧化氮、低氧和細(xì)胞磷酸化狀態(tài)等均可影響結(jié)合鐵的親和力。

2 鐵超載與心肌細(xì)胞的代謝

2.1 鐵超載與心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷 鐵超載使血清Tf飽和度增加，導(dǎo)致血液里未與Tf結(jié)合的鐵增加，當(dāng)細(xì)胞中鐵超過了Tf的儲(chǔ)存能力，產(chǎn)生的游離鐵會(huì)抑制超氧化物歧化酶 （superoxide dismutase，SOD）和過氧化氫酶的活性。鐵的生物毒性作用主要是催化氧自由基、過氧化物、單線態(tài)氧、過氧化氫等活性氧自由基 （reactive oxygen species，ROS）生成，胞質(zhì)中出現(xiàn)大量的對(duì)組織有高度毒性的自由基，這些自由基還會(huì)增加脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸的過氧化和破壞，不僅導(dǎo)致了細(xì)胞的損傷還導(dǎo)致了抗氧化物質(zhì)的大量消耗［6－7］，而且進(jìn)一步加重氧化應(yīng)激損傷。慢性鐵過載可通過損傷線粒體DNA （mtDNA）影響細(xì)胞呼吸功能。Gao等［8］發(fā)現(xiàn)：細(xì)胞經(jīng)高鐵處理后，失去了完整的mtDNA，在鐵超載相關(guān)疾病中，細(xì)胞和組織的長(zhǎng)期、慢性損傷與鐵誘發(fā)線粒體ROS升高有關(guān)聯(lián)，并最終引起mtDNA累積性損害和線粒體呼吸鏈酶功能下降。因此，慢性鐵過載可引起線粒體呼吸功能障礙并導(dǎo)致心肌的慢性損害。

2.2 鐵超載與脂質(zhì)過氧化 鐵離子是一種脂質(zhì)氧化的催化劑，產(chǎn)生過氧化自由基及終產(chǎn)物丙二醛 （malonaldehyde，MDA），自由基攻擊細(xì)胞膜上膜脂的不飽和鏈，啟動(dòng)脂質(zhì)過氧化。Crist等［9］發(fā)現(xiàn)：低密度脂蛋白 （low density lipoprotein，LDL）在ROS作用下，可以成為氧化LDL（ox－LDL）。也有報(bào)道［10］顯示：ROS可以促進(jìn)主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞對(duì)LDL的氧化作用。而ox－LDL在動(dòng)脈粥樣硬化過程中起重要作用，有可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞的損傷。肝臟是鐵和脂質(zhì)代謝的重要部位，鐵超載時(shí)能誘導(dǎo)肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，間接影響脂質(zhì)代謝，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝的紊亂和過氧化。大量研究［11－12］表明：鐵超載導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化可以導(dǎo)致DNA的錯(cuò)譯和損傷，同時(shí)還抑制了DNA的修復(fù)過程，并且該過程與鐵的水平有關(guān)聯(lián)。國(guó)內(nèi)外報(bào)道［12－14］顯示：動(dòng)脈硬化斑塊中存在著鐵離子，同時(shí)鐵在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。

2.3 鐵超載與胰島素抵抗 鐵超載對(duì)肝細(xì)胞和胰島細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷導(dǎo)致了胰島素抵抗。發(fā)生胰島素抵抗時(shí)，胰島素的抗脂解作用減弱，血中游離脂肪酸 （free fatty acid，F(xiàn)FA）升高，導(dǎo)致肝臟中FFA水平升高，甘油三酯（triglyceride，TG）合成的限速酶肝臟脂酰輔酶A活性及其 mRNA 水平升高，導(dǎo)致 TG 水平升高［15－16］。有研究［17］表明：鐵蛋白水平與胰島素抵抗呈正相關(guān)關(guān)系，支持了鐵超載與胰島素抵抗有關(guān)聯(lián)的觀點(diǎn)。Kok等［18－19］研究證實(shí)：發(fā)生胰島素抵抗時(shí)，機(jī)體葡萄糖攝取利用能力降低，心肌能量供應(yīng)效率下降造成心肌損傷；同時(shí)還導(dǎo)致TG和血清總膽固醇 （total cholesterol，TC）等脂滴顆粒在心肌細(xì)胞中聚積增多，形成高脂血癥而損傷心肌細(xì)胞。

總之，鐵超載通過氧化產(chǎn)物的直接損傷作用、誘導(dǎo)胰島素抵抗產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化等效應(yīng)導(dǎo)致了心肌細(xì)胞的損傷和動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生，表現(xiàn)出對(duì)心臟的毒性并且成為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［20］。

3 鐵超載對(duì)心肌細(xì)胞興奮－收縮耦聯(lián)及電生理的影響

研究［7，21］表明：二價(jià)鐵離子通過心臟L－型鈣離子通道（cardiac L－type Ca2＋channels，LTCC）滲透至心肌細(xì)胞，控制心臟興奮收縮耦聯(lián)，在這一過程中，隨著二價(jià)鐵離子的不斷聚集，鐵離子內(nèi)流與鈣離子內(nèi)流產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)，從而導(dǎo)致L型鈣電流 （ICa－L）不斷變?。?2－23］，引起心肌細(xì)胞收縮功能障礙。此外，鐵超載介導(dǎo)的氧化應(yīng)激能從多個(gè)方面影響心肌細(xì)胞的電生理活動(dòng)和舒張收縮活動(dòng)。研究［24－28］表明：鐵超載氧化應(yīng)激損傷導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡是心肌纖維化的重要因素，心肌細(xì)胞的減少連同心肌間質(zhì)性纖維化的增多會(huì)影響心肌興奮－收縮偶聯(lián)的調(diào)節(jié)功能，繼而對(duì)心肌的收縮和舒張功能造成損傷。同時(shí)，有研究［24］顯示：竇房結(jié)和房室結(jié)傳導(dǎo)疾病也可能是由于該處的鐵沉積以及其導(dǎo)致的間質(zhì)纖維化產(chǎn)生的。隨著氧化損傷的加劇，由于蛋白質(zhì)的氧化或脂質(zhì)過氧化［30－32］，肌漿網(wǎng) （SR）中的Ca2＋通過利阿諾定受體 （RyR）的滲漏不斷增多，肌漿網(wǎng)Ca2＋－ATP酶的功能被抑制，Na＋－Ca2＋交換體的活動(dòng)增強(qiáng)［30］，LTCC活動(dòng)減少，而Na＋和K＋的流動(dòng)可能增強(qiáng)也可能受到抑制。這會(huì)導(dǎo)致心肌收縮的Ca2＋峰值降低，心肌舒張的Ca2＋峰值升高，損傷鐵超載心肌病患者心臟收縮和舒張功能，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的心律失常，甚至猝死等［33］。

Laurita等［34］在鐵超載的小鼠模型中觀察到鐵超載對(duì)心肌電生理的整體作用：QRS延長(zhǎng)伴傳導(dǎo)速度減慢、心動(dòng)過緩和PR期延長(zhǎng)伴二度房室傳導(dǎo)阻滯，表明鐵超載和氧化損傷導(dǎo)致的離子通道、電壓門控通道的功能改變可引起心律不齊。

4 鐵超載誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡的機(jī)制

細(xì)胞凋亡是受基因調(diào)控的、自發(fā)性的細(xì)胞程序性死亡，與細(xì)胞增殖一起維持細(xì)胞群生長(zhǎng)消亡平衡。鐵過載引起組織損傷可能與其激活細(xì)胞凋亡信號(hào)有關(guān)聯(lián)。Wang等［2］發(fā)現(xiàn)：鐵超載與心肌細(xì)胞的凋亡和纖維化有著密切的關(guān)系。鐵超載時(shí)磷酸化絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶 （serine／threonine protein kinases，AKT）表達(dá)下調(diào)，AKT是細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的中樞位點(diǎn)，其在細(xì)胞代謝反應(yīng)、細(xì)胞生存、增殖、生長(zhǎng)和分化等過程中起重要作用。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是AKT下游的重要信號(hào)因子，AKT可以直接或間接地磷酸化mTOR，從而激活mTOR。通常認(rèn)為mTOR是通過磷酸化激活其下游2個(gè)主要調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)翻譯的信號(hào)分子－真核生物啟動(dòng)因子4E結(jié)合蛋白 （4E－BP1）和p70核糖體蛋白激酶 （P70S6K）而發(fā)揮其作用的。也有報(bào)道［6－7］顯示：ROS介導(dǎo)的 AKT／mTOR／P70S6K信號(hào)通路激活可以抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞增殖。

鐵超載與蛋白激酶AKT活性減退、凋亡前體調(diào)節(jié)蛋白Bad去磷酸化、Bax／Bcl－2比值增加有關(guān)聯(lián)，上述變化引起下游Caspase－9和凋亡蛋白Caspase－3活性增加、細(xì)胞骨架α－胞襯蛋白 （α－fodrin）碎片增加、心肌膜不 連續(xù) 性和TUNEL（核DNA碎片）陽性細(xì)胞增加，導(dǎo)致DNA的裂解和細(xì)胞膜完整性的破壞，這將引起心肌纖維化。鐵螯合劑可減弱胱天蛋白酶信號(hào)活性、減少α－胞襯蛋白碎片和增加細(xì)胞膜完整性而減少心肌纖維化，這也提示Caspase信號(hào)活性在鐵超載誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡過程中起一定作用。

5 鐵超載相關(guān)心臟疾病

缺血再灌注損傷發(fā)生于短暫缺血的組織，器官再灌注將引起二次損傷，導(dǎo)致大量組織壞死。在短暫的缺血之后，器官功能紊亂可能出現(xiàn)在再灌注的多個(gè)階段，隨之逐漸恢復(fù)。既往實(shí)驗(yàn)［35］證明：在缺血再灌注模型中，缺血再灌注動(dòng)物心肌細(xì)胞鐵和TfR表達(dá)水平高于假手術(shù)動(dòng)物，表明鐵在缺血再灌注損傷中產(chǎn)生影響。

研究［36－37］表明：原發(fā)性血色病導(dǎo)致的鐵在心外膜、心室壁和其他組織均有沉積，而β地中海貧血等需要輸血治療的疾病均易導(dǎo)致鐵超載。鐵超載誘導(dǎo)的心功能障礙和肺動(dòng)脈高壓成為了這類患者的主要死亡病因［38］。同時(shí)，用于治療腫瘤的蒽環(huán)類藥物有明顯的劑量依賴心臟毒性作用［39］。心肌細(xì)胞鐵沉積可能是通過線粒體損傷導(dǎo)致的，也有觀點(diǎn)認(rèn)為是蒽環(huán)類物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與鐵形成復(fù)合物，進(jìn)一步產(chǎn)生氧化應(yīng)激引起心肌細(xì)胞損傷和心臟毒性作用。

動(dòng)脈粥樣硬化已經(jīng)成為引起心血管事件的主要因素［20］，鐵超載可通過氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化等方面導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化［6，9，12］。同時(shí)由于鐵超載導(dǎo)致的胰島素抵抗及脂質(zhì)代謝異常也在動(dòng)脈粥樣硬化起到了一定的作用［17］。

6 結(jié) 語

鐵超載致心肌細(xì)胞損傷已經(jīng)成為鐵超載的研究熱點(diǎn)，大量研究［12，20，33］均表明：在各類心血管疾病中均存在鐵超載。同時(shí)輸血治療和高鐵食物的大量攝入均可導(dǎo)致鐵超載的產(chǎn)生。

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