糖尿病性黃斑水腫的治療

邵 娜 綜述 張 晗 審校

（山東大學(xué)第二醫(yī)院，山東 濟(jì)南250033）

糖尿病黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR）患者視力下降最常見、最主要的原因，其發(fā)病機(jī)制與血－視網(wǎng)膜屏障破壞，使視網(wǎng)膜血管滲漏增加，血液中的液體和血漿成分滲透進(jìn)入黃斑區(qū)視網(wǎng)膜組織內(nèi)使其增厚有關(guān)。而引起視網(wǎng)膜滲漏的主要因子是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelia growth factor，VEGF）［1－2］。目前，DME 已成為 DR 患者視力 完全喪失的主要原因。因此 ，DME的有效治療非常重要。本文將DME的最新治療進(jìn)展作一綜述。

1 激光光凝治療

激光治療黃斑水腫的機(jī)制：經(jīng)眼底熒光血管造影（fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA）明確滲漏的位置后，通過(guò)激光的熱效應(yīng)準(zhǔn)確的封閉視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的滲漏點(diǎn)，恢復(fù)血－視網(wǎng)膜屏障，阻斷黃斑區(qū)視網(wǎng)膜液體滲漏。此外激光還能破壞缺氧區(qū)域的部分光感受器，從而使需氧部位的氧供增加。視網(wǎng)膜氧需求下降可使視網(wǎng)膜小動(dòng)脈收縮并有效防止新生血管形成，延緩黃斑水腫的發(fā)展［3］。激光治療可使50%左右的DR患者在3a內(nèi)避免視力進(jìn)一步損失，而且激光治療的長(zhǎng)效性也在長(zhǎng)達(dá)3a的大樣本隨訪中得以顯現(xiàn)，激光可明顯減輕黃斑中心凹厚度（CMT），但是視力改變不明顯［4］。Palanker等［5］臨床觀察發(fā)現(xiàn)，對(duì)于嚴(yán)重的非增殖糖尿病視網(wǎng)膜病變（NPDR）及增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變（PDR）患者行全視網(wǎng)膜光凝可使致盲率下降50%～60%。Sabti等［6］對(duì)于黃斑區(qū)格柵樣光凝治療黃斑水腫的研究發(fā)現(xiàn)，格柵樣光凝可明顯減少黃斑區(qū)視網(wǎng)膜滲出，減輕黃斑水腫。近來(lái)氪黃激光成為治療DME的熱點(diǎn)。因葉黃素多集中在黃斑區(qū)內(nèi)外叢狀層，而黃光的選擇可避免損傷內(nèi)外叢狀層。且黃光穿透性好，不會(huì)導(dǎo)致晶體損傷。聯(lián)合輕度黃斑格柵樣光凝及微脈沖激光可將損傷降到最低。但是，激光光凝治療也存在許多缺點(diǎn)，它是一種破壞視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的治療方式，有治療后視力下降、玻璃體積血、視野缺損、黃斑水腫加重等安全隱患。

2 球內(nèi)注藥

2．1 玻璃體腔注入曲安奈德（TA）

TA為長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，有強(qiáng)大的抗炎作用，可降低視網(wǎng)膜變形細(xì)胞或內(nèi)皮系統(tǒng)消除顆粒型抗原，抑制新生血管生成、抑制細(xì)胞增生的作用。研究認(rèn)為，球內(nèi)注入TA可在短期內(nèi)減輕黃斑水腫，但當(dāng)治療＞3a時(shí)，激光光凝保護(hù)視力的能力高于玻璃體腔注入TA。玻璃體腔注入TA可并發(fā)白內(nèi)障及青光眼。

2．2 球內(nèi)注射抗VEGF藥物

抗VEGF藥物為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外大量臨床試驗(yàn)已證實(shí)其治療DME的有效性和安全性。VEGF抑制劑通過(guò)拮抗VEGF與VEGFR的結(jié)合，使血管通透性降低，還能促進(jìn)黃斑區(qū)滲液的吸收，抑制新生血管形成［7］。目前常用的抗VEGF藥物主要有2種，雷珠單抗（商品名Lucentis）和貝伐單抗（商品名Avastin）。另外還有近來(lái)研究的新型抗VEGF藥物阿柏西普（VTE），熱度和成熟度尚不如Lucentis和Avastin。

2．2．1 Avastin Avastin 是 人 源 化 的 全 長(zhǎng) 抗VEGF的重組單克隆抗體，能結(jié)合VEGF的所有亞型，阻止 VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞的 VEGFR－1和VEGFR－2結(jié)合，通過(guò)拮抗作用使內(nèi)源性的VEGF生物活性失效。美國(guó)國(guó)家眼科研究所已進(jìn)行了2a的CATT研究［8］，結(jié)果顯示：在治療 DME中，Avastin與Lucentis療效相當(dāng)，對(duì)于視力保護(hù)方面差異不大，但總體花費(fèi)明顯比Lucentis低。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究表明，球內(nèi)注射Avastin后CMT明顯降低，視力明顯提高［9］。

2．2．2 Lucentis Lucentis是一種人源化鼠抗VEGF抗體衍生的單克隆抗體片段，它的分子量比較小，玻璃體內(nèi)的生物利用度高，對(duì)視網(wǎng)膜有較好的穿透性，且經(jīng)過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性選擇，它的親和力是全長(zhǎng)抗體親和力的5～20倍，達(dá)到延長(zhǎng)療效的目的，是被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于眼病治療的唯一抗VEGF藥物。2012年中國(guó)食品與藥品監(jiān)管部門也正式批準(zhǔn)Lucentis在我國(guó)上市。其經(jīng)玻璃體腔注藥的給藥方式和整體安全性、有效性已得到了廣泛證實(shí)。國(guó)外大量臨床試驗(yàn)如RESOLVE研究了Lucentis治療DME的隨機(jī)、雙盲、假注射對(duì)照試驗(yàn)，RISE和RIDE研究了Lucentis治療DME的臨床三期安全性和有效性，READ－2對(duì)比研究了Lucentis與激光光凝治療DME的效果。RESTORE對(duì)比研究了Lucentis單獨(dú)或聯(lián)合激光光凝治療DME的效果等等。在RISE和RIDE研究中，IP［10］等觀察患者病情變化，發(fā)現(xiàn)假注射組和Lucentis治療組發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜進(jìn)展的累計(jì)概率分別為33．8%和11．2%～11．5%，且 Lucentis治療能迅速降低黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度（CRT），降低DME患者DR進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，并能有效的改善視力。Puche［11］，Schmidt等［12］臨床研究以表明玻璃體腔注射Lucentis可有效抑制黃斑水腫，減輕視網(wǎng)膜厚度，改善視力等。國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究表明，球內(nèi)注射Lucentis后CRT對(duì)比治療前有明顯降低，最佳矯正視力（BCVA）明顯優(yōu)于治療前［13］。Lucentis與Avastin均為抗VEGF類藥物，學(xué)者曾比較了兩者對(duì)DME的療效，發(fā)現(xiàn)兩者都對(duì)DME有效，且在改善BCVA方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在減少黃斑中央視網(wǎng)膜厚度方面Lucentis更為有效。

2．2．3 VTE VTE是一種可溶性融合蛋白，結(jié)合VEGF受體的配體結(jié)合元素來(lái)自細(xì)胞外的組件和IgG的Fc部分融合。這種蛋白質(zhì)包含了人類所有的氨基酸序列，最大限度地減少潛在的人類患者的免疫原性。目前該藥已完成臨床試驗(yàn)。研究表明：?jiǎn)慰寺】贵wLucentis的VEGF受體結(jié)合能力與Avastin相當(dāng)，VTE有更強(qiáng)結(jié)合VEGF受體的能力，且因其半衰期長(zhǎng)，球內(nèi)注射次數(shù)較Lucentis和Avastin明顯減少。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，從基線到發(fā)生最大改變的時(shí)間出現(xiàn)在球內(nèi)注射后6周，如CMT平均降低115．4μm，黃斑區(qū)體積平均減小1μm3，BCVA平均提高了6．8個(gè)字母，未見嚴(yán)重不良事件發(fā)生。研究還進(jìn)一步比較了球內(nèi)注射VTE與黃斑區(qū)格柵樣光凝的效果，歷時(shí)24周的結(jié)果顯示：球內(nèi)注射VTE組比黃斑區(qū)格柵樣光凝組在視力提高方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最近的一項(xiàng)研究，對(duì)15項(xiàng)不同抗VEGF類藥物治療DME的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，比較Lucentis、Avastin及VTE等藥物的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)4種藥物對(duì)DME患者的視力都有改善，且療效相當(dāng)［14］。國(guó)內(nèi)尚缺少對(duì)VTE與其他抗VEGF藥物在治療DME方面的對(duì)比研究，故VTE是否優(yōu)于Lucentis和Avastin尚無(wú)定論，需要進(jìn)一步大樣本的對(duì)比研究予以明確。

但近期卻有新的研究表明球內(nèi)注入Avastin在減少新生血管的同時(shí)，有增加視網(wǎng)膜增殖膜的危險(xiǎn)。有文獻(xiàn)報(bào)道，3．2%的患者在注射 Avastin后5～32d視網(wǎng)膜增殖加重導(dǎo)致牽拉性視網(wǎng)膜脫離的加重或造成新的牽拉性視網(wǎng)膜脫離。故推薦在玻璃體內(nèi)注射Avastin 4d后立即施行玻璃體切割術(shù)。有學(xué)者提出結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissue growth factor，CTGF）與 VEGF水平間存在動(dòng)態(tài)平衡即“angio－fibrotic switch”血管化－纖維化開關(guān)，該平衡的打亂可能成為血管生成－纖維增生的始動(dòng)因素。CTGF是眼內(nèi)重要的促纖維化因子，當(dāng)VEGF活性降低時(shí)CTGF活性升高，CTGF／VEGF比值升高，PDR向纖維化方向發(fā)展?，F(xiàn)在已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了這個(gè)理論［15］。他們?cè)O(shè)計(jì)了雙向干預(yù)實(shí)驗(yàn)，向糖尿病大鼠球內(nèi)分別注射VEGF抑制劑Lucentis和由人類RNA聚合酶啟動(dòng)子U6驅(qū)動(dòng)的非病毒表達(dá)載體攜帶的anti－CTGF shRNA。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Lucentis在明顯降低視網(wǎng)膜VEGF水平的同時(shí)CTGF mRNA升高，而CTGF shRNA顯著降低糖尿病視網(wǎng)膜CTGF和VEGF mRNA水平。重要的是，雙向干預(yù)比單項(xiàng)干預(yù)更能改善視網(wǎng)膜微血管超微結(jié)構(gòu)，并且為糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療開辟了新的治療方法，是當(dāng)前對(duì)DR抗VEGF治療形態(tài)的有效補(bǔ)充。

3 手術(shù)治療

手術(shù)治療主要用于難治性黃斑水腫，尤其光凝治療后黃斑水腫持續(xù)不退，玻璃體后皮質(zhì)皺縮，視網(wǎng)膜牽拉，黃斑區(qū)有大量硬性滲出者［16］。目前主要的手術(shù)方法有玻璃體切割術(shù)、視網(wǎng)膜內(nèi)界膜剝除術(shù)、囊腫切除術(shù)及聯(lián)合手術(shù)等。視網(wǎng)膜內(nèi)界膜是視網(wǎng)膜最內(nèi)層的無(wú)結(jié)構(gòu)均質(zhì)膜，是視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮與玻璃體后皮質(zhì)的交界面，在某些情況下可以為炎性因子及炎性細(xì)胞增殖提供支架。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)玻璃體切割后剝下的增生膜進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測(cè)VEGF和PEDF在增殖膜中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)增殖膜中VEGF呈陽(yáng)性表達(dá)［17］。行玻璃體切割聯(lián)合視網(wǎng)膜內(nèi)界膜剝除術(shù)后的患者，3個(gè)月后視力明顯提高，黃斑水腫明顯消退，預(yù)后明顯優(yōu)于單獨(dú)行玻璃體切割術(shù)的患者［18］。且陶黎明教授認(rèn)為玻璃體切割聯(lián)合剝膜可以徹底清除玻璃體腔內(nèi)殘留的色素上皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞等，炎性因子、細(xì)胞和介質(zhì)失去了附著并增殖的基礎(chǔ)，可預(yù)防繼發(fā)性視網(wǎng)膜前膜的產(chǎn)生，有利于視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的恢復(fù)。此理論亦有國(guó)外實(shí)驗(yàn)支持。部分研究認(rèn)為，手術(shù)明顯改善CMT，但視力的改變BCVA在任何隨訪時(shí)間點(diǎn)上均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。隨著后節(jié)手術(shù)技巧的提高，玻璃體切割聯(lián)合視網(wǎng)膜內(nèi)界膜剝除目前已成為解除黃斑水腫的經(jīng)典方法。

4 聯(lián)合治療

針對(duì)DR的不同分期，聯(lián)合治療亦有不同方案。NPDR黃斑水腫的聯(lián)合治療有玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯(lián)合TA或聯(lián)合眼底激光光凝治療，針對(duì)NPDR合并黃斑前膜的聯(lián)合治療為玻璃體切割聯(lián)合視網(wǎng)膜內(nèi)界膜剝除術(shù)，對(duì)于PDR的聯(lián)合治療為玻璃體切割聯(lián)合球內(nèi)注入TA或抗VEGF藥物聯(lián)合眼底激光光凝治療。國(guó)內(nèi)大量研究均表明，聯(lián)合治療比單純治療獲得的遠(yuǎn)期效果更明顯可靠。

4．1 抗VEGF聯(lián)合TA玻璃體腔注射

陶繼偉等用循證醫(yī)學(xué)方法檢索美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書館、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘、循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)Avastin聯(lián)合TA與單獨(dú)注射Avastin抗治療DME短期療效的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCTs）文獻(xiàn)進(jìn)行二次分析，分析的療效指標(biāo)為BCVA及CMT。分析顯示：Avastin聯(lián)合TA玻璃體腔內(nèi)注射在治療DME、減輕黃斑水腫方面的效果要明顯優(yōu)于單獨(dú)注射Avastin組，但兩種方法在改善BCVA方面無(wú)明顯差異［19］。

4．2 抗VEGF藥物玻璃體腔注射聯(lián)合眼底激光光凝治療

研究分別比較單純光凝、玻璃體腔注入Lucentis聯(lián)合光凝、玻璃體腔注入Avastin聯(lián)合光凝的效果，顯示聯(lián)合治療組中抗VEGF藥物能明顯減輕視網(wǎng)膜水腫、降低光凝所需能量，從而減輕光凝對(duì)視網(wǎng)膜的損傷并減少并發(fā)癥，從而保護(hù)視網(wǎng)膜功能，且聯(lián)合光凝能延遲視網(wǎng)膜新生血管（RNV）的復(fù)發(fā)時(shí)間。另外Lucentis與Avastin相比、Lucentis能更快促進(jìn)RNV消退［20］。

4．3 抗VEGF藥物玻璃體腔注射聯(lián)合玻璃體切割術(shù)

大量研究已證實(shí)，玻璃體切割術(shù)前先于玻璃體內(nèi)注入抗VEGF藥物可減輕黃斑水腫及術(shù)中出血的概率。但亦有研究［15］表明，球內(nèi)注入抗VEGF藥物可破壞VEGF／CTGF的動(dòng)態(tài)平衡，導(dǎo)致視網(wǎng)膜和玻璃體的增殖。所以玻璃體腔注入抗VEGF藥物后何時(shí)行玻璃體切割術(shù)是一個(gè)值得探討的問(wèn)題。近來(lái)有不少學(xué)者研究了玻璃體切割術(shù)前何時(shí)球內(nèi)注入VEGF藥物最佳。劉艷等經(jīng)過(guò)臨床研究認(rèn)為：注射Lucentis后7～10d行玻璃體切割術(shù)療效最佳。在這個(gè)時(shí)間段行玻璃體切割術(shù)能有效節(jié)約手術(shù)時(shí)間、提高術(shù)后視力、減少術(shù)后并發(fā)癥。Yeoh等認(rèn)為玻璃體腔內(nèi)注入Avastin后的2周內(nèi)實(shí)施玻璃體切割手術(shù)，既能減少術(shù)中出血，又能避免視網(wǎng)膜增殖。因研究的樣本數(shù)較小，手術(shù)時(shí)機(jī)的把握還需要進(jìn)一步展開隨機(jī)大樣本的對(duì)比研究。

5 展望

DME是影響糖尿病患者視力的最常見原因。如何治療DME是人們面臨的比較棘手的問(wèn)題。視網(wǎng)膜激光光凝（黃斑區(qū)格柵樣光凝）治療黃斑水腫是比較經(jīng)典的方法，雖然是破壞性的治療方式，亦有增加黃斑水腫的概率，但從整體上看療效確切，多數(shù)學(xué)者都予以肯定。球內(nèi)注藥雖然有感染導(dǎo)致眼內(nèi)炎、白內(nèi)障、青光眼等并發(fā)癥，但能使藥物迅速到達(dá)玻璃體及視網(wǎng)膜，眼部治療濃度高且全身副作用小，從大量的臨床實(shí)踐和研究中療效值得肯定。尤其是近年來(lái)抗VEGF藥物的出現(xiàn)，對(duì)于DME的治療變得柳暗花明，經(jīng)過(guò)大量的實(shí)踐和研究，抗VEGF在消除黃斑水腫及新生血管方面有獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)。然而最新的研究發(fā)現(xiàn)VEGF被抑制可導(dǎo)致CTGF表達(dá)增加，從而使視網(wǎng)膜及玻璃體進(jìn)入增殖狀態(tài)，有增加牽拉性視網(wǎng)膜脫離的危險(xiǎn)。提醒我們要以辯證的態(tài)度面對(duì)球內(nèi)注射抗VEGF藥物。當(dāng)然，CTGF又讓我們看到了研究的新方向，如果能研究出抗CTGF藥物，球內(nèi)注射這種藥物可抑制玻璃體及視網(wǎng)膜增殖。如果此方法可行，那么同時(shí)應(yīng)用兩種藥物球內(nèi)注射即可抑制黃斑水腫及新生血管形成，又可避免玻璃體及視網(wǎng)膜增殖。糖尿病視網(wǎng)膜病變患者復(fù)明的希望便不再是奢望。

［1］ 刑愛敏．重組人源化IgG1－K單克隆抗體 Ranibizumab［J］．藥學(xué)進(jìn)展，2012，36（11）：522．

［2］ Gupta N，Mansoor S，Sharma A，et，al．Diabetic retinopathy and VEGF［J］．Open Ophthalmol J，2013，7（1）：4－10．

［3］ Mitchell P，Bandello F，Schmidt－Erfurth U，et al．The RESTORE study；ranibizumab monotherapy or combined with laser versus laser monotherapy for diabetic macular edama［J］．Ophthalmology，2011，118（4）：615－625．

［4］ Takatsuna Y，Yamamoto S，Nakamura Y，et al．Long－term therapeutic efficacy og the subthreshold micropulse diode laser photocoagulation for diabetic macular edema［J］．Jpn J Ophthalmol，2011，5（5）：365－369．

［5］ Palanker D，Blumenkranz M S．Panretihal phltocoagnlation for proliferative diabetic retinopathy［J］．Am J Ophthalmol，2012，153（4）：780－781．

［6］ Sabti K A，Ranizada S．Endoscope－assisted pars plana vitrectomy in severe ocular trauma［J］．Br J Ophthalmol，2012，96（111）：1399－1403．

［7］ Li X，Xu G，Wang Y，et al．Safety and efficacy of conbercept in neovascular age－related macular degeneration：results from a 12－month randomized phase 2study：AURORA study［J］．Ophthalmology，2014，121（9）：1740－1747．

［8］ CATT Research Group．Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age－related macular degeneration［J］．N Engl J Med，2011，364（20）：1897－1908．

［9］ 錢彤，黎曉新．玻璃體腔注射貝伐單抗治療糖尿病黃斑水腫的療效觀察［J］．眼科研究，2009，27（2）：118－121．

［10］Ip M S，Domalpally A，Hopkins J J，et al．Long－term dffects of ranibizrmab on diabetic retinopathy reverity and progression［J］．Arch Ophthalmol，2012，130（9）：1145－1152．

［11］Puche N，Glacet A，Mimoun G，et al．Intravitreal ranibizumab for macular edema secondary to retinal vein ocusion：a retro－spective study of 34eyes［J］．Acta Ophthalmolo，2012，90（4）：357－361．

［12］Schmidt－Erfurth U，Lang G E，Holz F G，et al．Three－year outcomes of individualized ranibizumab treatment in patients with diabetic macular edema：the RESTORE extension study［J］．Ophthalmology，2014，121（5）：1045－1053．

［13］姜虎林，韓旭巍．玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合黃斑格柵樣光凝治療糖尿病黃斑水腫［J］．國(guó)際眼科雜志，2014，14（7）：1253－1256．

［14］O＇Malley P G．Comparative effectiveness of anti－growth factor therapies for diabetic macular edema：summary of primary findings and conclusions［J］．Arch Inter Med，2012，172（13）：1014－1015．

［15］Hu B，Zhang Y，Zeng Q．Intravitreal injection of ranibizumab and CTGF shRNA improves retinal gene expression and microvessel ultrastructure in a rodent model of diabetes［J］．Int J Mol Sci，2014，15 （1）：1606．

［16］Lima－Gomez V，Mijangos－Medina L F，Hemandez－Orgaz J J，et al．Efficacy of citeorretinal surgery to inproce best corrected visual acuity in diabetics with retinopathy［J］．Cir Cir，2012，80（6）：490－495．

［17］胡博杰，曾勍．Avastin玻璃體腔注射后糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)錾ぶ屑?xì)胞因子的變化［J］．中華眼科實(shí)驗(yàn)雜志，2013，31（1）：55－59．

［18］Gentile R C，Milman T，Eliott D，et al．Taut internal limiting membrane causing diffuse diabetic macular edema after vitrectomy：vlinicopathological correlation［J］．Ophthalmologica，2011，226（2）：64－70．

［19］陶繼偉，陳君虹．貝伐單抗聯(lián)合曲安奈德與單獨(dú)貝伐單抗玻璃體腔內(nèi)注射治療糖尿病性黃斑水腫的Meta分析［J］．中華實(shí)驗(yàn)眼科雜志，2014，32（1）：63－67．

［20］陳靜，賴銘瑩．抗VEGF藥物聯(lián)合激光光凝治療糖尿病性黃斑水腫觀察研究［J］．中國(guó)實(shí)用眼科雜志，2014，32 （6）：693－697．