芬戈莫德的非免疫抑制效應(yīng)研究進(jìn)展*

韓 冰 綜述,劉 蘇 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院眼科 400010)

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·綜 述·

芬戈莫德的非免疫抑制效應(yīng)研究進(jìn)展*

韓 冰 綜述,劉 蘇△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院眼科 400010)

芬戈莫德； 非免疫抑制效應(yīng)； 中樞神經(jīng)系統(tǒng)

芬戈莫德(FTY720)是一種新型的免疫抑制劑，是從冬蟲夏草(子囊菌亞門赤僵菌)中提取出來的抗菌藥物成分多球殼菌素(ISP-1)經(jīng)過化學(xué)修飾改造而成。關(guān)于FTY720的免疫抑制效應(yīng)一直是研究的熱點(diǎn)，如FTY720在多種器官移植模型及自身免疫病、腫瘤等疾病研究中均顯示了良好的效果[1-3]。2010年9月美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已經(jīng)批準(zhǔn)FTY720作為第1種口服藥用于多發(fā)性硬化(MS)的臨床治療[4]。而關(guān)于FTY720的非免疫抑制效應(yīng)報(bào)道甚少。新的研究發(fā)現(xiàn)FTY720除了強(qiáng)大的免疫抑制效應(yīng)外，還存在其他非免疫抑制效應(yīng)。而這些研究提示FTY720還具有更強(qiáng)大的臨床應(yīng)用前景。本文將對(duì)FTY720的非免疫抑制效應(yīng)做一綜述。

1 FTYY720在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用

1.1 FTY720對(duì)神經(jīng)酰胺合成的抑制 既往對(duì)FTY720的免疫抑制機(jī)制的研究主要是，F(xiàn)TY720在體內(nèi)經(jīng)鞘氨醇激酶2轉(zhuǎn)化成單磷酸酯化合物FTY720-P后發(fā)揮作用。FTY720-P與1-磷酸鞘氨醇(S1P)有高度的同源性。FTY720-P與S1P競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合淋巴細(xì)胞表面S1P1受體，從而導(dǎo)致淋巴細(xì)胞阻滯于次級(jí)淋巴器官，達(dá)到免疫抑制的目的。而Lahiri等[5]發(fā)現(xiàn)，除了上述機(jī)制之外，F(xiàn)TY720還可調(diào)節(jié)神經(jīng)酰胺的合成。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TY720可以通過非競(jìng)爭(zhēng)性抑制?；o酶A和鞘氨醇而抑制神經(jīng)酰胺的合成，并且這種抑制作用是在鞘氨醇高濃度時(shí)發(fā)揮的。為了證明是FTY720還是FTY720-P發(fā)揮抑制作用，他們將FTY720-P與高表達(dá)神經(jīng)酰胺合成酶2(Cers2)的人胚腎細(xì)胞系共同孵育后，并沒有發(fā)現(xiàn)明顯的抑制效果。因此證明是FTY720本身而并非FTY720-P抑制神經(jīng)酰胺合成酶的活性。Chen等[6]在研究光損傷誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜變性中發(fā)現(xiàn)，作為凋亡第2信使的神經(jīng)酰胺在其中發(fā)揮著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，在光損傷動(dòng)物模型中，神經(jīng)酰胺顯著的升高，與光感受器細(xì)胞的凋亡密切相關(guān)，并且用FTY720干預(yù)后，能有效減少神經(jīng)酰胺的合成從而抑制光感受器的凋亡。這些表明FTY720可以通過減少神經(jīng)酰胺合成酶的活性從而減低神經(jīng)酰胺的水平。

1.2 FTY720對(duì)少突膠質(zhì)祖細(xì)胞的保護(hù) FTY720在多發(fā)性硬化(MS)治療中的作用一直是備受肯定的。MS是一種慢性、退行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，其病理特點(diǎn)是軸索退化及少突膠質(zhì)細(xì)胞的死亡。一直以來，大部分治療都是針對(duì)抗感染、免疫抑制等方面。FTY720因?yàn)槠鋸?qiáng)大的免疫抑制作用而用于MS的治療中。Coelho等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在MS中，除了免疫抑制作用之外，F(xiàn)TY720還可以直接作用于少突膠質(zhì)祖細(xì)胞，不僅能提高少突膠質(zhì)細(xì)胞的存活率,也可以促進(jìn)它的成熟。該發(fā)現(xiàn)顯示在MS治療中，除了抗感染及免疫抑制機(jī)制，F(xiàn)TY720還可能存在著其他的機(jī)制。

1.3 FTY720對(duì)酸性鞘磷脂酶的抑制 Dawson等[8]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TY720在0～10 μmol/L濃度范圍時(shí)能夠以劑量依賴的方式抑制溶酶體酸性鞘磷脂酶(ASMase)的活性。用FTY720處理細(xì)胞24 h后發(fā)現(xiàn)，它對(duì)酸性鞘磷脂酶的活性抑制超過80%，而對(duì)中性鞘磷脂酶的活性并沒有影響。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，多球殼菌素及S1P均不能夠抑制ASMase的活性。FFTY720的這種抑制作用與三環(huán)類抗抑郁藥地昔帕明相似。地昔帕明和FTY720處理細(xì)胞都可以降低ASMase的活性，而對(duì)其他溶酶體水解酶沒有明顯的作用。作為一種兩性陽離子藥，地昔帕明是通過干預(yù)酶與晚期胞內(nèi)體和溶酶體內(nèi)膜的結(jié)合而發(fā)揮作用，從而降解細(xì)胞內(nèi)酸性鞘磷脂酶及酸性神經(jīng)酰胺酶，但中性或陰離子藥并沒有這一作用。該研究結(jié)果表明FTY720對(duì)酸性鞘磷脂酶的抑制作用是通過兩性陽離子而發(fā)揮的。

1.4 FTY720與細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)的作用 ICAM-1在周圍神經(jīng)軸索顯微外科術(shù)和糖尿病視網(wǎng)膜病變等模型中均顯示出不良作用。FTY720在MS的臨床治療中顯示出明顯的抗感染作用。而Rau等[9]在將FTY720用于髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白誘發(fā)的視神經(jīng)炎模型時(shí)，發(fā)現(xiàn)FTY720表現(xiàn)出了明顯的抗感染及降低脫髓鞘和軸索損傷作用的同時(shí)并沒有明顯阻止視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGCs)免于凋亡。同時(shí)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在FTY720處理組中出現(xiàn)了ICAM-1水平的上調(diào)。推測(cè)FTY720通過上調(diào)一些神經(jīng)毒性細(xì)胞因子和下調(diào)神經(jīng)保護(hù)性細(xì)胞因子而將視神經(jīng)中的炎性環(huán)境轉(zhuǎn)變成了神經(jīng)毒性環(huán)境，因而沒有有效地阻止RGCs的凋亡。而又有研究表明，ICAM-1與S1P受體引發(fā)的對(duì)T淋巴細(xì)胞的遷移的抑制作用是密切相關(guān)的[10]，說明FTY720與ICAM-1有著潛在的相互作用。

1.5 FTY720對(duì)大麻素CB1受體的拮抗作用 S1P受體和大麻素受體都屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，在體內(nèi)分別調(diào)節(jié)S1P及大麻素的作用。大麻素受體分為CB1和CB2受體。CB1和S1P受體都可以刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中G蛋白的活化。S1P和大麻素受體有著35%的序列同源性，F(xiàn)TY720又與S1P結(jié)構(gòu)的相似性競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合S1P受體，由于這種序列同源性及FTY720在CNS一些炎癥性疾病中的效應(yīng)，Paugh等[11]在探索FTY720與大麻素受體之間可能的相互作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，在表達(dá)CB1細(xì)胞系及小鼠小腦中，F(xiàn)TY720和鞘氨醇都可以以濃度依賴的方式抑制CB1選擇性拮抗劑([3H]SR141716A)和大麻素受體激動(dòng)劑([3H]CP55,940)的結(jié)合。然而對(duì)CB2受體與[3H]CP55,940的結(jié)合卻沒有影響。在表達(dá)CB1受體的CHO細(xì)胞系中，F(xiàn)TY720和鞘氨醇可以通過大麻素激動(dòng)劑WIN55，212-2抑制胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1和2及AKT的活化并且減弱WIN55，212-2刺激的CB1受體的內(nèi)化。并且FTY720和鞘氨醇可以使G蛋白活化中的大麻素興奮劑濃度效應(yīng)曲線右移。這些結(jié)果都表明CB1受體是一個(gè)新的FTY720作用靶點(diǎn)，鞘氨醇是一種內(nèi)源性CB1受體拮抗劑。

1.6 FTY720對(duì)朊病毒病中神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用 朊病毒是一類侵犯人和動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病原體，在朊病毒疾病中其正常形式PrPc轉(zhuǎn)化成錯(cuò)誤折疊形式PrPsc而發(fā)揮病理作用。朊病毒病中神經(jīng)細(xì)胞的死亡機(jī)制之一為凋亡。PrP(106～126)是人工合成朊病毒蛋白肽，它保持著PrPsc的很多特性，因此可以成功地制造朊病毒損傷模型。Moon等[12]研究發(fā)現(xiàn)FTY720-P能夠保護(hù)PrP(106～126)導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞免于死亡，并且發(fā)現(xiàn)FTY720可以通過調(diào)節(jié)JNK蛋白的活化而抑制線粒體功能障礙。用SH-SY5Y細(xì)胞系和不同濃度的FTY720-P共同孵育后添加PrP(106～126)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PrP(106～126)單獨(dú)處理組P-JNK水平是顯著升高的，而FTY720-P處理組P-JNK水平普遍降低，并且這種抑制呈現(xiàn)出劑量依賴性。JNK蛋白可以促進(jìn)Bax蛋白遷移至線粒體及線粒體細(xì)胞色素C的釋放，導(dǎo)致線粒體功能障礙及凋亡。因此推測(cè)，F(xiàn)TY720通過調(diào)節(jié)JNK的磷酸化阻止線粒體功能障礙而對(duì)神經(jīng)細(xì)胞起到保護(hù)作用。這又揭示了FTY720在朊病毒疾病中又一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。

1.7 FTY720對(duì)β淀粉樣多肽的抑制作用 阿爾茲海默病(AD)是慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。AD的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，其典型的病理特征是形成β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積。Takasugi等[13]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TY720可以明顯降低AD中Aβ的產(chǎn)生。在人工培養(yǎng)的原代皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞中，F(xiàn)TY720能夠以劑量依賴的方式明顯的降低β淀粉樣多肽的產(chǎn)生。Doi等[14]在研究AD等神經(jīng)變性疾病時(shí)也發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TY720-P可以減弱Aβ引起的神經(jīng)毒性作用，在這個(gè)過程中顯著提高了腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的水平。BDNF的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)是通過它的受體TrKB實(shí)現(xiàn)時(shí)。在驗(yàn)證FTY720的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)是否是通過提高BDNF實(shí)現(xiàn)時(shí)，他們用TrKB抑制劑及BDNF清除劑來阻斷BDNF-TrKB信號(hào)通路，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TY720-P的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)被完全阻斷了。說明FTY720在減弱Aβ的神經(jīng)毒性作用中是通過升高BDNF的水平實(shí)現(xiàn)的。該研究提示FTY720作為AD等神經(jīng)變性疾病的一種潛在治療手段。

2 FTY720對(duì)消化系統(tǒng)的作用

2.1 FTY720對(duì)丙型肝炎病毒(HCV)復(fù)制的抑制 Amemiya等[15]研究發(fā)現(xiàn)，多球殼菌素可以以劑量依賴的方式抑制HCV的復(fù)制。他們推測(cè)這一作用與多球殼菌素對(duì)絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(SPT)的抑制作用相關(guān)。而Ciesek等[16]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TY720同樣可以抑制HCV的復(fù)制。他們用Luc-Jc1病毒基因組或JFH1復(fù)制子去轉(zhuǎn)染穩(wěn)定表達(dá)HCV核心蛋白的Huh7-Lunet/CD81細(xì)胞，4 h后在細(xì)胞培養(yǎng)基中添加不同濃度的FTY720或多球殼菌素，48 h后用熒光素酶活性分析定量檢測(cè)HCV RNA。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論是2.3 μg/mL的FTY720還是2.9 μg/mL的多球殼菌素，都可以使HCV復(fù)制減少50%。然而在多球殼菌素轉(zhuǎn)化為FTY720的過程中，抑制SPT的能力是消失了的。因此不能解釋其抗病毒活性是通過對(duì)SPT的抑制而實(shí)現(xiàn)的。并且在FTY720和多球殼菌素相同濃度條件下，分別添加了鞘氨醇及鞘磷脂與Luc-Jc1轉(zhuǎn)染的細(xì)胞共同孵育后發(fā)現(xiàn)，只有在鞘氨醇存在下HCV的復(fù)制才能夠被抑制。這一發(fā)現(xiàn)表明多球殼菌素與FTY720抗病毒的活性并不歸因于對(duì)SPT的抑制而是與它們跟鞘氨醇結(jié)構(gòu)相似性相關(guān)。FTY720的這一發(fā)現(xiàn)可以作為潛在的HCV的治療方向。

2.2 FTY720對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞循環(huán)的抑制 最近有新的研究表明FTY720在多種纖維化動(dòng)物模型中顯示了良好的效果，大都通過抑制炎性反應(yīng)和微血管的內(nèi)皮功能障礙[17-18]。Kong等[19]在研究FTY720是否對(duì)肝纖維化有作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，在CCl4誘導(dǎo)的肝臟纖維化模型中，用FTY720預(yù)處理4周后，肝臟纖維化標(biāo)志物α-SMA、Ⅰ型骨膠原及Ⅲ型骨膠原均明顯下降，并且循環(huán)血中骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSC)也明顯下降。眾所周知，肝臟肌成纖維細(xì)胞在肝臟纖維化中發(fā)揮著重要的作用。并且在肝臟纖維化中，BMSC來源的肌成纖維細(xì)胞占著很高的比例。因此推測(cè)，在肝臟纖維化進(jìn)程中，F(xiàn)TY720通過阻止BMSC的循環(huán)而使其產(chǎn)生的肌成纖維細(xì)胞數(shù)量下降，從而緩解肝臟纖維化程度。這又揭示了FTY720的另一個(gè)潛在治療手段。

2.3 FTY720對(duì)瞬時(shí)受體電位離子通道蛋白7(TRPM7)和ANO1的抑制作用 間質(zhì)細(xì)胞Cajal(ICCs)是胃腸道的起搏細(xì)胞，它產(chǎn)生有節(jié)奏的膜電位振幅而形成慢波。在鼠科動(dòng)物小腸中，ICCs起搏的激活主要取決于非選擇性陽離子通道或Cl-通道的周期性激活。瞬時(shí)受體電位離子通道蛋白(TRPM)是位于細(xì)胞膜上的一類重要的陽離子通道家族，在鼠科小腸ICCs起搏活化中，作為針對(duì)非選擇性陽離子通道應(yīng)答起著非常重要的作用。Ca2+激活Cl-通道也參與ICCs中慢波電位的形成，在HEK293細(xì)胞系中編碼ANO1通道的表達(dá)。因此，TRPM和ANO1是潛在的胃腸道蠕動(dòng)障礙治療的新的靶點(diǎn)。Qin等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在穩(wěn)定表達(dá)TRPM7的HEK293細(xì)胞系中，當(dāng)TRPM電位達(dá)到穩(wěn)定水平時(shí)添加FTY720進(jìn)行干預(yù)，1 μmol/L濃度的FTY720可以完全阻斷TRPM的表達(dá)，并且以濃度依賴的方式對(duì)它進(jìn)行抑制。說明TRPM是FTY720的一個(gè)潛在作用靶點(diǎn)。Nam等[21]對(duì)FTY720是否影響ANO1進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TY720明顯降低了ICCs起搏電位的振幅，抑制了TRPM7電流的同時(shí)，也抑制了ANO1在HEK293細(xì)胞系中的表達(dá)。這些結(jié)果提示FTY720在ICCs起搏活化中起到非常重要的作用，它能夠抑制TRPM和ANO1而減弱胃腸道的運(yùn)動(dòng)。

3 FTY720在變態(tài)反應(yīng)性疾病中的作用

花生四烯酸從甘油磷脂的釋放是所有花生酸類生物合成的限速階段。這一過程在體內(nèi)是通過磷脂酶A2(PLA2)介導(dǎo)的。在哮喘等疾病中，花生酸類物質(zhì)起著重要的作用。Payne等[22]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TY720可以明顯抑制胞漿型磷脂酶A2的活性，從而減少花生四烯酸來源的花生酸類、前列腺素D2(PGD2)和半胱氨酸-白三烯(CysLTs)的產(chǎn)生。這對(duì)減少呼吸道炎癥、支氣管高反應(yīng)性、淋巴細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞的參透有著很好的作用。并且這一作用獨(dú)立于FTY720-P和S1P受體。Xin等[23]在研究FTY720在腎小球系膜細(xì)胞中的抗感染效果時(shí)也發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TY720能夠以劑量依賴的方式抑制ⅡA分泌型磷脂酶A2(ⅡA-sPLA2)的分泌及活化，以及由此產(chǎn)生的前列腺素E2。這些發(fā)現(xiàn)提示FTY720除了免疫抑制以外，具有抗感染的另一種潛在的作用機(jī)制。

4 總 結(jié)

綜上所述，F(xiàn)TY720作為新型免疫抑制劑除了免疫抑制效應(yīng)之外，還具有多種非免疫抑制效果，目前的研究大多集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，這些都為拓展FTY720新的藥理作用及臨床治療新靶點(diǎn)提供了新的思路。

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國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81271035/H1205)。

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A

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