失重或模擬失重對(duì)骨形成影響的研究進(jìn)展

徐 沁，張麗君，王永春，張 舒，閆 銘第四軍醫(yī)大學(xué) 學(xué)員一旅，陜西西安 700；第四軍醫(yī)大學(xué) 航空航天醫(yī)學(xué)系，陜西西安 700；西京醫(yī)院 骨科，陜西西安 700

失重或模擬失重對(duì)骨形成影響的研究進(jìn)展

徐 沁1，張麗君1，王永春2，張 舒2，閆 銘3
1第四軍醫(yī)大學(xué) 學(xué)員一旅，陜西西安 710032；2第四軍醫(yī)大學(xué) 航空航天醫(yī)學(xué)系，陜西西安 710032；3西京醫(yī)院 骨科，陜西西安 710032

隨著航天事業(yè)的飛速發(fā)展，航空旅游甚至太空移民將不再是幻想，太空失重環(huán)境對(duì)人體健康影響的研究也顯得越發(fā)重要。中長期飛行的失重環(huán)境會(huì)對(duì)機(jī)體多個(gè)器官系統(tǒng)產(chǎn)生影響，其中以心血管系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)影響最明顯。本文根據(jù)近年來國內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域的研究，主要就微重力環(huán)境對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞增殖分化及成骨細(xì)胞形成、周期及功能等方面的影響作一簡要綜述。

失重；骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞；成骨細(xì)胞

正常人體骨骼系統(tǒng)的維持依靠成骨細(xì)胞的骨形成和破骨細(xì)胞的骨吸收。成骨細(xì)胞由骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化而來，其被礦化骨基質(zhì)包埋后成為骨細(xì)胞，骨細(xì)胞在骨小管內(nèi)相互連接并與表面的成骨細(xì)胞相連，形成類似于神經(jīng)細(xì)胞的連接網(wǎng)絡(luò)[1]。破骨細(xì)胞來源于造血干細(xì)胞，主要負(fù)責(zé)溶解骨[2]。成骨細(xì)胞是骨形成的效應(yīng)細(xì)胞，同時(shí)參與調(diào)控破骨細(xì)胞的分化成熟，故目前認(rèn)為成骨細(xì)胞在骨重建機(jī)制中處于中心地位。本文將從微重力對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞增殖、分化及成骨細(xì)胞的形態(tài)、信號(hào)通路、周期、分化的影響來陳述骨形成的機(jī)制。

1 微重力對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的影響

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞是一種多能干細(xì)胞，能自我更新且具有多向分化潛能[3]。正常重力下，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可分化為包括成骨細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞，但在微重力的作用下，其增殖被抑制且表現(xiàn)出脂肪分化傾向，從而阻礙其向成骨細(xì)胞分化，使骨形成減少[4]。

1.1 微重力對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖活性的影響 一般認(rèn)為，微重力可使骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖速度減慢，Huang等[5]的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這一觀點(diǎn)。Shi等[6]的實(shí)驗(yàn)則表明，這是由于強(qiáng)磁重力場下人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(human bone mesenchymal stem cell，hMSC)骨架被破壞，最終死亡。但在王南丁等[3]的實(shí)驗(yàn)中，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖速度不降反升，干細(xì)胞標(biāo)記物Oct4和SSEA4表達(dá)較高，細(xì)胞保持未分化狀態(tài)。分析二者的實(shí)驗(yàn)，所用細(xì)胞來源不同，微重力處理時(shí)間也不相同，Huang等處理時(shí)間更長。由于失重對(duì)細(xì)胞而言是一種應(yīng)激反應(yīng)，可能在短期內(nèi)hMSC的增殖活性代償性增高，但其增殖速度無論是升高還是降低，hMSC向成骨細(xì)胞分化的數(shù)量均降低，抑制骨形成。

1.2 微重力對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化的影響 微重力條件下骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化增加，向成骨細(xì)胞分化減少。正常重力下，機(jī)械負(fù)荷作用于與細(xì)胞表面整合素結(jié)合的細(xì)胞外基質(zhì)，激活黏著斑激酶，之后激活MEK/ ERK通路，增強(qiáng)Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(Runx2)活性，該因子的活性與成骨細(xì)胞的形成、分化相關(guān)。相對(duì)的，p38MAPK的磷酸化可以活化過氧化物酶體增殖激活受體(peroxisome proliferator-activated receptorγ2，PPARγ2)。PPARγ2和其他一些與脂肪細(xì)胞形成相關(guān)的蛋白質(zhì)的高表達(dá)則會(huì)抑制Runx2的表達(dá)[4]。微重力首先作用于細(xì)胞骨架和(或)細(xì)胞形態(tài)，進(jìn)而改變細(xì)胞內(nèi)部信號(hào)傳導(dǎo)通路并最終影響細(xì)胞的基因表達(dá)[4]。研究發(fā)現(xiàn)，微重力條件下，hMSC的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)和堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)活性下降，Runx2和膠原Ⅰ等成骨標(biāo)志基因水平降低，p38MAPK活性和PPARγ2 mRNA水平升高，促進(jìn)脂肪酶、油脂形成[4-5,7-8]。此外，黃國平等[4]提出，除p38MAPK活化可使PPARγ2 mRNA水平升高外，微重力環(huán)境可能通過另一條未知通路使PPARγ2 mRNA水平升高。

通過以上實(shí)驗(yàn)可以發(fā)現(xiàn)，微重力不僅對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞本身增殖、分化活性有影響，同時(shí)改變了其正常的分化方向，抑制骨形成，但具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

2 微重力對(duì)成骨細(xì)胞的影響

失重抑制成骨細(xì)胞增殖、分化，使其凋亡增加，微觀上表現(xiàn)在分化相關(guān)基因表達(dá)下降，膠原Ⅰ蛋白、骨鈣蛋白和骨骼生長因子含量減少。

2.1 微重力對(duì)成骨細(xì)胞形態(tài)的影響 成骨細(xì)胞的骨架系統(tǒng)對(duì)重力變化較為敏感，與hMSC類似，微重力環(huán)境可誘導(dǎo)成骨細(xì)胞骨架系統(tǒng)解聚重排[9]。在短期空間飛行中即可觀察到成骨細(xì)胞形態(tài)發(fā)生明顯改變，如細(xì)胞變圓變大、形態(tài)不規(guī)則、核異常、細(xì)胞骨架變細(xì)、微絨毛分布改變和細(xì)胞膜表面功能區(qū)分布集中不均勻，孔道增多等[10]。這可能與模擬失重條件下整合素α2、整合素α5、整合素β1的mRNA表達(dá)明顯下降有關(guān)[11]。重力通過細(xì)胞外基質(zhì)-整合素-細(xì)胞骨架系統(tǒng)作用于成骨細(xì)胞，整合素表達(dá)降低意味著力學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)為化學(xué)信號(hào)的效率降低，可使細(xì)胞骨架及離子通道發(fā)生改變，出現(xiàn)形態(tài)異常。

2.2 微重力對(duì)成骨細(xì)胞信號(hào)通路的影響 在細(xì)胞骨架的形成過程中，鈣離子通道發(fā)揮了很大作用，游離鈣離子與鈣調(diào)蛋白結(jié)合，激活下游分子肌球蛋白輕鏈激酶(myosin light chain kinase，MLCK)和鈣調(diào)蛋白依賴激酶Ⅱ(calcium dependent protein kinaseⅡ，CaMKⅡ)，二者均可與鈣調(diào)蛋白結(jié)合，活化的MLCK與鈣調(diào)蛋白結(jié)合則可促進(jìn)細(xì)胞骨架微絲的形成[12]。孫中洋等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，失重可降低細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子的濃度。羅明志等[12]用Western blot檢測顯示，模擬失重環(huán)境下，鈣調(diào)蛋白的表達(dá)和CaMKⅡ活性下降，但MLCK的表達(dá)不受影響，提示失重可能通過抑制Ca2+、鈣調(diào)蛋白和CaMKⅡ信號(hào)使微絲解體。王脈桃等[14]在模擬微重力的環(huán)境中觀察到內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性下調(diào)，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)活性升高，細(xì)胞內(nèi)NO含量升高，對(duì)細(xì)胞造成損傷，推測其與Ca2+通道被抑制有關(guān)。值得一提的是，胡澤兵等[15]用分子生物技術(shù)找出了在模擬失重條件下具有潛在調(diào)控作用的5種內(nèi)含子miR-335-5P、miR-335-3P、miR-511-5P、miR-5114、miR-511，這幾種內(nèi)含子與細(xì)胞多種基本生物功能及MAPK、Focal adhesion、ErbB等多種信號(hào)通路有關(guān)，可以預(yù)測成骨細(xì)胞相關(guān)功能的改變。信號(hào)通路對(duì)成骨細(xì)胞發(fā)揮功能至關(guān)重要，故對(duì)微重力條件下信號(hào)通路改變機(jī)制的研究具有重要意義，能為防治骨丟失提供研究靶點(diǎn)。

2.3 微重力對(duì)成骨細(xì)胞分化的影響 微重力條件下成骨細(xì)胞分化能力降低。成骨細(xì)胞的分化過程包括增殖、細(xì)胞外基質(zhì)成熟和胞外基質(zhì)礦化3個(gè)階段，Ⅰ型膠原、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、骨鈣蛋白(osteocalcin，OCN)分別是這3個(gè)不同分化階段的產(chǎn)物[16]。戴鐘銓等[17]發(fā)現(xiàn)，在微重力環(huán)境培養(yǎng)24 h、48 h后，Ⅰ型膠原的表達(dá)升高。Ⅰ型膠原能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，其含量增多表面上看應(yīng)該促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，但卻與實(shí)際情況不符，對(duì)此，戴鐘銓等認(rèn)為，這是由于微重力環(huán)境下細(xì)胞外成熟膠原減少，細(xì)胞內(nèi)代償性表達(dá)Ⅰ型膠原蛋白，由于過度代償消耗自身物質(zhì)反而使成骨細(xì)胞活性下降，從而抑制成骨細(xì)胞分化。王脈桃等[16]觀察到模擬微重力下成骨細(xì)胞中ALP及OCN降低。

研究發(fā)現(xiàn)，在體外培養(yǎng)成骨細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中，OGP能促進(jìn)成骨細(xì)胞樣細(xì)胞增殖，提高ALP的活性，增加細(xì)胞膠原合成、分泌和鈣鹽沉積，提高骨量和骨密度，促進(jìn)成骨[18-19]。劉俊麗等[20]的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，回轉(zhuǎn)微重力條件下，成骨細(xì)胞分泌的ALP和骨橋素(osteopontin，OPN)減少，而加入OGP活性片段OGP10-14的細(xì)胞組分泌的ALP和OPN增加，表明OGP10-14可促進(jìn)失重環(huán)境下成骨細(xì)胞的增殖和分化，抑制骨丟失。其機(jī)制與OGP10-14可促進(jìn)成骨細(xì)胞Runx2的表達(dá)有關(guān)[21]。但在6 d 的實(shí)際太空飛行實(shí)驗(yàn)后，有人觀察到ALP表達(dá)及活性增高[10]，有可能是細(xì)胞的一種代償反應(yīng)。僅有ALP活性增高可使成骨細(xì)胞分化，但無法使其礦化[11]，這可能是ALP升高未使骨丟失改善的原因。胰島素樣生長因子1可促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，抑制凋亡[22]。蘇嘉霖等[22]推測模擬失重可能通過影響胰島素樣生長因子1 mRNA進(jìn)而影響成骨細(xì)胞分化。

2.4 微重力對(duì)成骨細(xì)胞周期的影響 研究表明，模擬失重條件下G1期細(xì)胞顯著增多，而S期與G2 + M期細(xì)胞顯著減少。而且隨著作用時(shí)間的增加，G1期細(xì)胞數(shù)量的變化趨勢(shì)不是很明顯，但始終顯著高于正常重力下的細(xì)胞，而S期與G2 + M期細(xì)胞數(shù)量一直顯著低于正常重力下的細(xì)胞[23]。通過對(duì)細(xì)胞周期變化機(jī)制的進(jìn)一步探討，研究人員發(fā)現(xiàn)，在成骨細(xì)胞的分裂過程中，微重力沒有改變細(xì)胞周期蛋白D和E的含量，在細(xì)胞周期分裂早期時(shí)，相關(guān)的重要分子也都沒有改變，在S期和G2 + M期的細(xì)胞中，只有細(xì)胞周期蛋白A和B的含量顯著降低，并進(jìn)一步影響細(xì)胞周期的變化，有學(xué)者認(rèn)為，該變化可能是微重力導(dǎo)致細(xì)胞周期變化的主要機(jī)制[24]。微重力條件下，阻礙成骨細(xì)胞周期進(jìn)程的因素還與肌動(dòng)蛋白骨架相關(guān)多種基因、胰島素樣生長因子、表皮生長因子、堿性胰島素樣生長因子等的表達(dá)下降及細(xì)胞代謝功能的降低有關(guān)[23]。很多人推測失重環(huán)境下成骨細(xì)胞的生長周期存在阻滯點(diǎn)，但目前關(guān)于細(xì)胞周期阻滯點(diǎn)在哪里尚未得出一致結(jié)論。王攀等[24]、孟芮等[25]認(rèn)為，阻滯點(diǎn)在S期。鄭紅霞等[26]證實(shí)S期阻滯點(diǎn)是由于微重力使細(xì)胞微管系統(tǒng)受損，紡錘體異常概率增加。而張曉鈾等卻認(rèn)為，細(xì)胞阻滯點(diǎn)在G0/G1期。其差異可能與所用細(xì)胞系不同有關(guān)。失重不僅作用于成骨細(xì)胞，機(jī)體所有組織細(xì)胞都處于失重狀態(tài)。孟芮等[25]使用失重后的骨細(xì)胞培養(yǎng)基使成骨細(xì)胞越過細(xì)胞周期阻滯點(diǎn)，提示失重條件下骨細(xì)胞促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖。

3 結(jié)語

失重可通過抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和成骨細(xì)胞的增殖、分化及促進(jìn)破骨細(xì)胞成熟分化而抑制骨形成，造成骨質(zhì)丟失。目前的研究側(cè)重于失重對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞分化及成骨細(xì)胞的影響，而對(duì)破骨細(xì)胞的研究較少，有人聲稱這是由于破骨細(xì)胞幾乎不發(fā)揮作用。但Nabavi等[27]在微重力環(huán)境下觀察到更多由破骨細(xì)胞引起的骨吸收陷窩，表明破骨細(xì)胞也發(fā)揮著重要的作用。目前的研究證實(shí)，微重力下人前破骨細(xì)胞的數(shù)量及其向破骨細(xì)胞的分化增加[28]，成熟破骨細(xì)胞的數(shù)量也有提升[15]，其機(jī)制可能涉及破骨細(xì)胞成熟的基因表達(dá)增多[15]、轉(zhuǎn)移生長因子β2(transforming growth factor beta 2，TGF-β2)表達(dá)減少，抑制成骨細(xì)胞增殖分化和促進(jìn)破骨細(xì)胞的增殖[29]、分化[30]等。

總之，失重環(huán)境可影響人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，使代謝系統(tǒng)改變，造成骨量減少、骨質(zhì)疏松、軟組織損傷及骨折愈合延遲等不良后果[31]。隨著對(duì)微重力條件下骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞等增殖、分化等研究的深入，將有助于我們更好地理解失重對(duì)骨組織的影響并積極尋找應(yīng)對(duì)措施，從而改善宇航員持續(xù)性骨丟失的現(xiàn)狀。

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Advances in effects of weightlessness or simulated weightlessness on bone formation

XU Qin1, ZHANG Lijun1, WANG Yongchun2, ZHANG Shu2, YAN Ming3
1The First Cadet Brigade, Fourth Military Medical University, Xi'an 710032, Shaanxi Province, China;2Department of Aerospace Biodynamics, Fourth Military Medical University, Xi'an 710032, Shaanxi Province, China;3Department of Orthopaedics, Xijing Hospital; Xi'an 710032, Shaanxi Province, China

YAN Ming. Email: yanming@fmmu.edu.cn

With the rapid development of aerospace, travelling or even living in space is no longer a fantasy. Thus, the researches about the influences induced by weightlessness on human body have become more and more important. Weightless environment during long term space flight can make great influences on organs and systems of human, especially on cardiovascular system and skeletal system. This review will illustrate the influences on proliferation and differentiation of mesenchymal stem cells and formation, cell cycle, and function of osteoblast induced by weightlessness based on the national and international researches in related fields in recent years.

weightlessness bone; mesenchymal stem cells; osteoblast

R 852.22

A

2095-5227(2015)03-0291-03

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.03.025

時(shí)間：2014-11-05 10:46

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20141105.1046.004.html

2014-09-01

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81301581；81372130)

Supported by the National Natural Science Foundation of China(81301581; 81372130)

徐沁，女，在讀本科。Email: 736325408@qq.com

閆銘，博士，講師。Email: yanming@fmmu.edu.cn