多學(xué)科綜合治療模式下直腸癌的放射治療

肖林 高遠(yuǎn)紅 綜述

（中山大學(xué)腫瘤防治中心放射治療科 廣東廣州 510060）

直腸癌的放療模式經(jīng)歷了從術(shù)后放療→術(shù)后同期放化療→術(shù)前同期放化療的轉(zhuǎn)變，放射治療技術(shù)亦經(jīng)歷了從二維到三維、粗放到精準(zhǔn)放療的過渡。下面就放療靶區(qū)與劑量、正常組織的保護(hù)、放射治療新技術(shù)的應(yīng)用三方面進(jìn)行闡述。

1 直腸癌放療靶區(qū)與劑量

直腸癌綜合治療后局部復(fù)發(fā)方式對(duì)放療靶區(qū)設(shè)計(jì)具有重要指導(dǎo)價(jià)值。Roels S等［1］等基于2005年以前報(bào)道的資料發(fā)現(xiàn)經(jīng)綜合治療后盆腔原發(fā)灶易復(fù)發(fā)的部位依次是：骶前區(qū)（22%）、盆腔側(cè)壁（6%）、盆腔前部／臟器（5%）及盆腔下部／會(huì)陰三角（4%），其在所有復(fù)發(fā)部位中所占比例分別為49%、21%、17%及12%，吻合口復(fù)發(fā)在所有復(fù)發(fā)部位中所占比例為10%～21%；常見區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)部位依次為：直腸系膜區(qū)（46%）、直腸上動(dòng)脈／腸系膜下動(dòng)脈區(qū)（28%）、盆腔側(cè)壁區(qū)／髂內(nèi)血管區(qū)（13%）、髂外血管區(qū)（4%）、腹股溝區(qū)（1%），而其在陽性淋巴結(jié)中所占比例依次為：87%、56%、27%、9%。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：T病變的早晚與區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)相關(guān)：T1／2病變復(fù)發(fā)率約5%、T3（14%）、T4（15%）；T病變的部位亦與區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)相關(guān)：上、中段直腸癌病變者發(fā)生率約5%，而下段病變則約13%。鑒于此，作者認(rèn)為直腸癌的臨床靶區(qū)包括：①原發(fā)灶、骶前區(qū)、直腸系膜及系膜淋巴結(jié)區(qū)；②盆腔側(cè)壁區(qū)；③若腫瘤中心距肛緣6cm以內(nèi)擬行保肛術(shù)者或肛提肌受侵者需包括肛門三角區(qū)（肛門括約肌復(fù)合體／坐骨直腸窩）；④若腫瘤距肛緣＜10cm時(shí)需包括閉孔淋巴結(jié)；⑤往前侵犯的T4病變需包括髂外淋巴結(jié)；⑥僅在腫瘤侵犯陰道下1／3或肛門內(nèi)／外括約肌受侵時(shí)才包括腹股溝淋巴結(jié)?？紤]腸系膜下動(dòng)脈或髂總動(dòng)脈區(qū)淋巴結(jié)受累為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性疾病，即使積極治療根治幾率亦很少，作者不推薦擴(kuò)大野照射此區(qū)，更不提倡腹主動(dòng)脈旁野照射。

Leibold T等［2］指出：新輔助放化療后直腸癌患者中31%仍合并盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中直腸系膜區(qū)77%，腸系膜下動(dòng)脈／直腸上動(dòng)脈區(qū)及結(jié)腸旁區(qū)58%，18%的復(fù)發(fā)部位位于射野上界以上區(qū)域（L5／S1區(qū)）。該研究是基于所有患者均行常規(guī)3野照射技術(shù)及TME根治手術(shù)，似乎對(duì)常規(guī)射野的上界定義提出了挑戰(zhàn)。然而Syk E［3］等卻發(fā)現(xiàn)：行新輔助放化療后所有患者的復(fù)發(fā)部位均在照射野內(nèi)，75%者位于S1-S2以下盆腔區(qū)域，據(jù)此作者建議臨床靶區(qū)的上界可進(jìn)一步降低。相似觀點(diǎn)亦來自Yu TK［4］等的研究：行新輔助放化療及根治性手術(shù)后患者，其局部區(qū)域復(fù)發(fā)部位65%在射野內(nèi)、16%在射野邊緣、19%射野外復(fù)發(fā)，野內(nèi)復(fù)發(fā)中，56%在低位盆腔（髖臼以下平面）、22%在骶前區(qū)（骶骨前2cm區(qū)域）、15%在中盆腔區(qū)（髖臼以上至骶髂關(guān)節(jié)以下水平）、7%在上盆腔區(qū)（骶髂關(guān)節(jié)以上水平）。另外，綜合治療后淋巴結(jié)區(qū)域轉(zhuǎn)移亦與腫瘤直徑大?。ā? cm）、腸壁浸潤(rùn)深度（≥固有肌層）、pT及pN分級(jí)等相關(guān)［4、5］，在靶區(qū)設(shè)計(jì)時(shí)均需考慮此相關(guān)因素。

最近，RTOG推薦了一就IMRT治療模式下臨床靶區(qū)勾畫指南［6］：對(duì)于所有直腸癌病變患者，均需常規(guī)包括直腸周圍淋巴結(jié)區(qū)、骶前區(qū)及髂內(nèi)區(qū)，至于髂外淋巴結(jié)區(qū)與腹股溝區(qū)是否包括仍存在爭(zhēng)議，前者建議適于侵犯泌尿生殖道或腸道的T4病變，后者則適于侵犯肛管者。該指南正接受始于2008年開展的Ⅱ期臨床試驗(yàn)-RTOG0822的驗(yàn)證。

NCCN指南中指出［7］：直腸癌的放療靶區(qū)需包括腫瘤／瘤床周圍2～5cm邊界、骶前區(qū)及髂內(nèi)淋巴結(jié)區(qū)；對(duì)于腫瘤向前侵犯鄰近器官的T4病變，需包括髂外淋巴結(jié)。新輔助放療的推薦劑量為盆腔45 Gy后再針對(duì)瘤床推量5.4（總量至50.4Gy），而對(duì)于術(shù)后輔助放療劑量推薦為50.4～54Gy；對(duì)于不能切除病變，酌情劑量大于54Gy。

2 正常組織的保護(hù)

在直腸癌的放射治療中，小腸及大腸通常是劑量限制器官，它們所接受的照射劑量及照射體積的大小直接與患者胃腸道反應(yīng)的程度輕重相關(guān)。既往的前后2野對(duì)穿照射及腹主動(dòng)脈旁延伸野照射導(dǎo)致大量腸道在高劑量照射范圍內(nèi)，明顯增加治療相關(guān)毒性、甚至死亡［8］。實(shí)踐證明，3～4野照射技術(shù)是一種提高治療增益比的有效方法，可明顯減少各種治療相關(guān)并發(fā)癥，已廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐，提高了治療耐受性［9］。腹板、俯臥體位及膀胱充盈等擺位技術(shù)的推廣應(yīng)用大大降低了靶區(qū)內(nèi)小腸受照體積，已成為標(biāo)準(zhǔn)定位技術(shù)，特別是術(shù)后放療時(shí)［10、11］。限制一定體積下（尤其是絕對(duì)體積）受照小腸所接受的劑量不超過其耐受劑量為一種更加直接、可行的減少腸道反應(yīng)方法（如RTOG0822試驗(yàn)［6］推薦的小腸耐受劑量：Dmax＜50Gy，D65cc≤45Gy，D100cc≤40Gy，D180cc≤35Gy），尤其是在行含5-FU為主的同期放化療中，更需考慮小腸的劑量-體積效應(yīng)關(guān)系。Baglan KL等［12］認(rèn)為：在小腸 V15（即接受至少15Gy照射的體積）＜150cm3時(shí)發(fā)生3級(jí)急性小腸毒性發(fā)生率為0，若V15在150～299cm3，則其發(fā)生率達(dá)30%，若V15≥300cm3，則其發(fā)生率高達(dá)70%。另外，一定體積下膀胱（如 V40≤40%，V45≤15%，V50≤0）、雙側(cè)股骨頭（如 V40≤40%，V45≤25%，V50≤0）所接受的劑量也是必須考慮的范疇，否則會(huì)增加放射性膀胱炎、股骨頭壞死及骨折的風(fēng)險(xiǎn)。鑒于經(jīng)新輔助放化療＋保肛術(shù)后患者仍存在一定比例的大便失禁，況且射線對(duì)括約肌的損傷已在前列腺的放射治療中得到明確體現(xiàn)［13］。因此，制定放療計(jì)劃時(shí)對(duì)肛提肌的保護(hù)也日益引起重視，尤其在目前三維適形放射治療技術(shù)時(shí)其更加可行。對(duì)于一定要包括部分括約肌的靶區(qū)（如中、下段直腸病變），應(yīng)盡可能使其所受照劑量限制在40～45Gy［14］。為盡量降低放射性皮炎的發(fā)生率及反應(yīng)程度，宜選用高能X線（6～8MV）。

3 新放療技術(shù)的應(yīng)用

目前，3D-CRT（三維適形放射治療）、IMRT（適形調(diào)強(qiáng)放射治療）及VMAT（容積調(diào)強(qiáng)放射治療）等精確放療技術(shù)已廣泛應(yīng)用于鼻咽癌、肺癌、前列腺癌等各種實(shí)體腫瘤中，并取得巨大成功（更好的療效與生存質(zhì)量）。

本世紀(jì)初，3D-CRT技術(shù)也開始應(yīng)用于直腸癌的放射治療中，而IMRT及VMAT等調(diào)強(qiáng)技術(shù)仍在Ⅱ期臨床試驗(yàn)的探討階段。目前一系列研究顯示，與既往常規(guī)放療技術(shù)相比，3D-CRT具有更高的劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)與臨床獲益，而IMRT／VMAT則更優(yōu)于3D-CRT。Corner C等［15］比較了50例分別接受常規(guī)放療與3D-CRT的局部進(jìn)展期直腸癌患者治療計(jì)劃，發(fā)現(xiàn)3D-CRT組的平均PTV（即PTVV42.8）的覆蓋率明顯優(yōu)于常規(guī)組（99.2%vs 94.2%，P＜0.05），其小腸 V20（25.8%vs 40%）、V30（20.8%vs 32.4%）、V40（17.4%vs 26.8%）的中位值明顯降低（P均小于0.05），但對(duì)膀胱保護(hù)的優(yōu)勢(shì)并沒有體現(xiàn)出來。Cella L等［16］研究發(fā)現(xiàn)：3D-CRT對(duì)PTV的覆蓋明顯優(yōu)于常規(guī)放療（100%vs 91%，P＜0.005），但兩組的小腸及膀胱正常組織并發(fā)癥概率無明顯差別。Arbea L等［17］認(rèn)為：IMRT 較3DCRT有更好的靶區(qū)適形性，明顯降低小腸及膀胱的V40及D5，但全身受照射體積V5值（全身受照射劑量≥5Gy的體積）升高、而V20值下降，即IMRT增加了全身受低劑量照射的體積范圍。Mok H［18］等對(duì)比了IMRT與3D-CRT治療T3型直腸癌的放療計(jì)劃后發(fā)現(xiàn)：IMRT計(jì)劃的適形性及劑量分布的均勻性方面明顯優(yōu)于后者，且其明顯降低小腸平均受照射劑量（18.6vs 25.2Gy，P＝0.0005）及V15值（138cc vs 157cc，P＝0.0005），亦明顯降低膀胱、骨盆及雙側(cè)股骨頭的V40值。

高遠(yuǎn)紅等［19］對(duì)27例擬行術(shù)前放化療的局部晚期直腸癌患者3D-CRT和IMRT兩套治療計(jì)劃系統(tǒng)分別進(jìn)行治療計(jì)劃設(shè)計(jì)，比較該兩種放療計(jì)劃的靶區(qū)劑量學(xué)特點(diǎn)以及小腸、膀胱和雙側(cè)股骨頭等正常組織的受照射劑量及體積。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：5F-IMRT計(jì)劃中CI值（0.805±0.050）大于3D-CRT計(jì)劃的CI值（0.698±0.060）（P＜0.001）；兩種計(jì)劃的HIGTV值均非常接近1，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而5FIMRT計(jì)劃中HICTV和HIPTV值均分別小于3DCRT計(jì)劃的 HICTV和 HIPTV值（P＜0.05）；5F-IMRT計(jì)劃中小腸D5、Dmin和Dmax與3D-CRT相應(yīng)參數(shù)無明顯差別，但Dmean低于3D-CRT（P＜0.05）；5F-IMRT計(jì)劃中小腸V30高于3D-CRT，而V50則前者低于后者，差異顯著（P＝0.041）；類似的結(jié)果也見于膀胱；5F-IMRT計(jì)劃中左、右股骨頭Dmin和Dmax均低于3D-CRT，V40也明顯小于3D-CRT（P＜0.05）。因此作者認(rèn)為，直腸癌術(shù)前放療5F-IMRT計(jì)劃在保證劑量分布適形性明顯優(yōu)于3D-CRT的同時(shí)，CTV及PTV靶區(qū)內(nèi)劑量分布的均勻性也好于3D-CRT，小腸、膀胱和股骨頭等重要器官的受照射劑量及接受較高劑量照射的體積均小于3DCRT，說明5F-IMRT能更好地保護(hù)直腸周邊鄰近的正常組織器官。

Jabbour SK 等［20］回顧性研究發(fā)現(xiàn)，IMRT 較D-CRT技術(shù)顯著減少放療期間的治療中斷、急診或住院事件。最近Li JL等［21］應(yīng)用IMRT聯(lián)合卡培他濱同期放化療治療中下段局部進(jìn)展期直腸癌（cT3-4／N＋）的Ⅱ期臨床研究顯示：ypCR 31%，3級(jí)腹瀉、放射性皮炎及中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率分別為9.5%、3.2%、1.6%。

高遠(yuǎn)紅等［22］對(duì)23例行術(shù)前同期放化療的局部晚期直腸癌分別行5F-IMRT和VMAT放療計(jì)劃設(shè)計(jì)，發(fā)現(xiàn)5F-IMRT和VMAT計(jì)劃的劑量分布對(duì)靶區(qū)的適形性（CI）相當(dāng)，均能很好滿足95%等劑量曲線對(duì)100%PTV體積的完全覆蓋，GTV、CTV及PTV等靶區(qū)內(nèi)劑量分布的均勻性（HI）也沒有顯著的差異；5F-IMRT和VMAT計(jì)劃中重要危及器官如小腸、膀胱和股骨頭等的關(guān)鍵劑量評(píng)價(jià)指標(biāo)（D5、Dmin、Dmean和Dmax）均沒有明顯差異；小腸、膀胱和股骨頭等受照射體積的關(guān)鍵評(píng)價(jià)指標(biāo)V20、V30、V40和V50在二類放療計(jì)劃中也無顯著差異。因此作者認(rèn)為5F-IMRT和VMAT計(jì)劃的靶區(qū)劑量分布以及小腸、膀胱、雙側(cè)股骨頭等正常組織的受照射劑量及體積也均無顯著的差異。我們的研究亦顯示［23］：術(shù)前VMAT技術(shù)同期聯(lián)合Xelox方案（卡培他濱＋奧沙利鉑）化療用于局部進(jìn)展期直腸癌，可獲得30%的pCR率，毒副反應(yīng)可耐受。近來研究亦顯示：質(zhì)子治療的物理學(xué)優(yōu)勢(shì)較基于光子線的IMRT技術(shù)更顯著，但其能否最終轉(zhuǎn)化為臨床獲益如顯著降低治療相關(guān)急性及晚期毒性反應(yīng)、改善總生存等仍需深入研究。另一方面，因?yàn)橘|(zhì)子治療的高昂治療成本，目前仍難以推廣［24］。

綜上所述，適形調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)（如IMRT／VMAT）在直腸癌的放射治療中的優(yōu)勢(shì)明顯，有望成為直腸癌放療治療的標(biāo)準(zhǔn)放療技術(shù)。

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