桂枝甘草龍骨牡蠣湯抗心律失常作用研究進展

桂枝甘草龍骨牡蠣湯抗心律失常作用研究進展

佟穎1,杜武勛2*,李悅1,張少強2,蔣璐1,靳冬慧1,闞振棣1

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300193)

摘要：目的對桂枝甘草龍骨牡蠣湯抗心律失常的研究進展進行概述。方法對中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普數(shù)據(jù)庫和Medline進行檢索,以“桂枝甘草龍骨牡蠣湯”“桂甘龍牡”“心律失?！薄靶募隆睘殛P(guān)鍵詞，收集、整理近10年有關(guān)桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療心律失常的臨床及實驗研究報道，對報道中的適應(yīng)癥、臨床療效、作用機制、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)等進行分析。結(jié)果桂枝甘草龍骨牡蠣湯臨床上常用于治療各種輕、中度心律失常。結(jié)論桂枝甘草龍骨牡蠣湯為臨床治療心律失常的有效方劑，其抗心律失常的機制或與調(diào)節(jié)離子通道、改善應(yīng)激狀態(tài)相關(guān)。

關(guān)鍵詞：桂枝甘草龍骨牡蠣湯；心律失常；心悸；心陽虛

DOI:10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.05.032

中圖分類號：R289.5文獻標(biāo)志碼： A

文章編號：1003-5699(2015)05-0537-04

基金項目:國家中醫(yī)藥管理局、天津市中醫(yī)藥管理局重點?？平ㄔO(shè)項目(2003)；國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)心病學(xué)重點學(xué)科建設(shè)項目；全國名老中醫(yī)田芬蘭工作室建設(shè)項目。

作者簡介:佟穎(1990-)，女，碩士研究生，主要從事心血管疾病的中醫(yī)中藥研究。

收稿日期:(責(zé)任編輯：張瑞彬2014-08-16)

*通信作者:杜武勛,電話-13312149933,電子郵箱-cnduwux@163.com

Guizhigancaolonggumuli decoction anti-arrhythmia effects

TONG Ying1,DU Wuxun2*,LI Yue1,ZHANG Shaoqiang2,JIANG Lu1,JIN Donghui1,KAN Zhendi1

(1.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China;

2.Second Affiliated Hospital of Tianjin University of TCM,Tianjin 300193,China)

Abstract:ObjectiveOverview the research progress of Guizhigancaolonggumuli decoction antiarrhythmic.MethodsConducted through CNKI,Wanfang Data,VIP Data and Medline using keywords “Guizhigancaolonggumuli decoction”“guiganlongmu”“arrhythmia”“palpitation”.Collect,sort out nearly a decade clinical and experimental studies reports of Guizhigancaolonggumuli decoction treatment of arrhythmia,then summed up its’ adaptation disease,clinical efficacy,mechanism of action and pharmacodynamic material basis.ResultsGuizhigancaolonggumuli decoction is widely used in treating light or moderate arrhythmia.ConclusionGuizhigancaolonggumuli decoction is an effective prescription in treating palpitation.Its antiarrhythmic mechanism or related to adjust ion channels,improve the stress state.

Keywords:Guizhigancaolonggumuli decoction;arrhythmia;palpitation;heart yang deficiency

心律失常是指心臟激動的起源、頻率、節(jié)律、傳導(dǎo)速度和傳導(dǎo)順序的異常。心律失常種類繁多，病因復(fù)雜，臨床上常表現(xiàn)為自覺心中悸動不寧，驚慌不安，不能自主，呈陣發(fā)性或持續(xù)不止，可伴有胸悶、心煩易激動、氣短乏力，甚者可見心胸疼痛、喘促、肢冷汗出、暈厥等，屬于中醫(yī)“心悸”的范疇。目前，心律失常的治療仍以藥物治療為主，抗心律失常西藥具有作用迅速、療效確切等優(yōu)點，但不論是Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類，還是Ⅳ類，或洋地黃類藥物，幾乎所有藥物在一定條件下均可發(fā)生致心律失常作用。其他不良反應(yīng)，如胺碘酮的肺毒性、利多卡因的神經(jīng)系統(tǒng)毒性等在一定程度上也影響了抗心律失常西藥的臨床應(yīng)用。近年來，中醫(yī)對心律失常的認識不斷深化和完善，并已積累了大量的文獻資料，且實踐證明中醫(yī)治療心律失常從整體出發(fā)，辨證施治，具有綜合作用的優(yōu)勢。桂枝甘草龍骨牡蠣湯(以下簡稱桂甘龍牡湯)乃仲景治療心陽虛心悸之方，本文就桂甘龍牡湯治療心律失常的研究進展進行綜述。

1理論研究

桂甘龍牡湯出自《傷寒論·辨太陽病脈證并治第六》“火逆下之，因燒針煩躁者，桂枝甘草龍骨牡蠣湯主之”，歷代醫(yī)家對桂甘龍牡湯的病機、方解等均有闡述、發(fā)揮。病機方面，成無己認為桂甘龍牡湯證的病機為“里虛而為火熱所煩”，尤在涇則認為因“火氣內(nèi)迫，心陽內(nèi)傷”而悸，徐大椿以“以火遍汗，亡其陽中之陽”為其發(fā)病原因，故桂甘龍牡湯證的核心病機為心陽虛。方解方面，尤在涇釋之“桂枝、甘草以復(fù)心陽之氣，牡蠣、龍骨以安煩亂之神”，劉渡舟認為“桂枝甘草溫復(fù)心陽，龍骨牡蠣潛斂神氣而止煩躁”，故桂甘龍牡湯方中以桂枝、甘草辛甘化陽，以溫復(fù)心中陽氣；龍骨、牡蠣重鎮(zhèn)安神，可收斂浮越之神氣，四藥共奏溫陽定悸之效。綜上所述，桂甘龍牡湯宜于治療輕、中度心律失常，臨床表現(xiàn)為心悸、心中空虛欲得按、胸悶氣短、形寒肢冷、面色蒼白等癥狀，辨證為心陽虛證者。

2臨床應(yīng)用

按照心律失常發(fā)生時心室率的快慢，心律失?？煞譃榭焖倥c緩慢型心律失常[1]。

2.1快速型心律失常研究[2]表明，桂甘龍牡湯治療心臟早搏有效，尤其對輕、中度的心臟早搏療效更佳。桂甘龍牡湯對心陽不振型早搏患者有效，可減少早搏數(shù)量，改善患者臨床癥狀，且無減慢心率等毒副作用[2-4]。桂甘龍牡湯對慢性房顫的轉(zhuǎn)復(fù)有一定作用，付立功[5]將89名慢性房顫病人隨機分組，2組均使用西藥常規(guī)治療，實驗組使用桂甘龍牡湯合炙甘草湯加減，對照組使用炙甘草湯原方加減,比較3周后治療效果。結(jié)果顯示，實驗組房顫消失，半年內(nèi)未再復(fù)發(fā)，心電圖恢復(fù)正常者占42.22%,治療總有效率86.67%，明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。歸納臨床報道可見桂甘龍牡湯治療快速型心律失常的報道以室性早搏最為常見，其次為房性早搏與房顫。

2.2緩慢型心律失常桂甘龍牡湯可提高緩慢型心律失?；颊叩男穆剩纳苽鲗?dǎo)阻滯。李海霞[6]運用桂甘龍牡湯加味治療心陽不振型心悸患者1例，該患者初診時心電圖示Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯、Ⅱ度Ⅰ型房室傳導(dǎo)阻滯、房性期前收縮，堅持服藥5個月后諸癥皆愈,心電圖恢復(fù)正常，證明桂甘龍牡湯治療心陽不振型心悸具有良好療效，同時長期服用耐受性較好。李秋鳳等[7]參考孟慶祥的病態(tài)竇房結(jié)綜合征分型,將32例病態(tài)竇房結(jié)綜合征患者分為單純竇緩型10例、竇-房病變型12例、慢-快綜合征6例、雙結(jié)病變4例。李秋鳳認為陽氣虧虛，心脈失養(yǎng)乃病態(tài)竇房結(jié)綜合征的病機，故使用桂甘龍牡湯進行加減治療。結(jié)果顯示，除2例慢-快綜合征、2例雙結(jié)病變無效外，余患者臨床癥狀均較前減輕、24 h DCG結(jié)果較前改善、無竇性停搏及慢快綜合征出現(xiàn)、無暈厥發(fā)作。桂甘龍牡湯治療緩慢型心律失常的文獻以病態(tài)竇房結(jié)綜合征、房室傳導(dǎo)阻滯為主，但文獻數(shù)量較少。

3實驗研究

3.1藥效研究孫彥琴[8]建立了烏頭堿致大鼠室早模型及氯仿致室顫模型,以桂甘龍牡湯為實驗組，普萘洛爾為對照組，觀察桂甘龍牡湯及普萘洛爾對藥物誘發(fā)的室性心律失常的作用。結(jié)果表明，桂甘龍牡湯可延長烏頭堿所致大鼠室早的出現(xiàn)時間，并可拮抗氯仿所致的小鼠室顫，其高劑量組、普萘洛爾組與空白組比較后差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但桂甘龍牡湯高劑量組與普萘洛爾組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，證明桂甘龍牡湯對藥物所致的動物室性心律失常具有保護與治療作用。而桂甘龍牡湯合黃連湯與桂甘龍牡湯合交泰丸則對上述室早、室顫模型無明顯的治療和預(yù)防作用[9-10]。

3.2機制研究心律失常的發(fā)生是一個復(fù)雜的過程,其中涉及到受體、離子通道、miRNA、縫隙連接蛋白及編碼通道基因等異常改變，而其核心因素為心肌細胞離子通道電流失衡和細胞間縫隙連接蛋白下調(diào)[11]。

3.2.1調(diào)節(jié)離子通道心肌細胞膜離子通道是其電活動的基礎(chǔ)，各種原因所致的Na+、K+、Ca2+等離子通道異常均可引起動作電位的改變，從而導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。故研究桂甘龍牡湯對動作電位的影響及對離子通道的作用或可解釋其抗心律失常作用的機制。

劉紅軍[12]觀察了桂甘龍牡湯浸膏對豚鼠單個心室肌細胞動作電位的影響，桂甘龍牡湯可使心室肌細胞靜息電位上升，動作電位幅值減小和最大上升斜率減慢，提示其對心室肌細胞興奮的傳導(dǎo)可能有抑制作用。其低濃度引起復(fù)極50%的動作電位時程(APD50)縮短,提示有效不應(yīng)期縮短。高濃度引起復(fù)極50%的動作電位時程(APD50)及復(fù)極90%的動作電位時程(APD90)延長，提示不應(yīng)期延長。王國娟采用全細胞膜片鉗技術(shù)記錄內(nèi)向整流鉀通道(lKl),觀察不同濃度的桂甘龍牡湯浸膏粉溶液對lKl的影響。實驗表明桂甘龍牡湯浸膏粉在不同濃度下均可使豚鼠心室肌細胞lKl在每一測試電壓下的電導(dǎo)降低。桂甘龍牡湯浸膏粉溶液對豚鼠心室肌細胞lKl有抑制作用，相同濃度下對外向成分的抑制更強,這可能是其抗心律失常作用的機制之一[13]。

3.2.2改善應(yīng)激狀態(tài)應(yīng)激狀態(tài)是心律失常的常見誘因,改善應(yīng)激狀態(tài)可減少心律失常的發(fā)生。機體在應(yīng)激時自主神經(jīng)系統(tǒng)活性明顯失衡，交感神經(jīng)活性顯著增高，副交感神經(jīng)活性明顯降低，心室肌在交感神經(jīng)興奮、兒茶酚胺大量分泌的作用下，尤其是對存在潛在心臟病變的個體，心室肌早期后除極、復(fù)極離散度顯著增加，從而易引發(fā)惡性心律失常[14]。與此同時，交感或迷走神經(jīng)過度興奮時的應(yīng)激狀態(tài)將影響縫隙連接蛋白43表達和分布的變化，從而導(dǎo)致縫隙連接蛋白43去磷酸化，促使心律失常的發(fā)生[15]。

童瑤等[16]分別對急性、慢性應(yīng)激狀態(tài)的大鼠進行中藥干預(yù)，以觀察中藥對應(yīng)激狀態(tài)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)作用。對急性應(yīng)激大鼠予以桂甘龍牡湯等4種中藥復(fù)方灌胃,結(jié)果表明桂甘龍牡湯對絕望小鼠靜止時間、急性應(yīng)激模型大鼠曠場爬格次數(shù)、尾懸掛靜止時間、尾懸掛掙扎次數(shù)等行為指標(biāo)及下丘腦—垂體—腎上腺軸都有改善作用，增強機體應(yīng)對急性應(yīng)激的能力；而針對慢性應(yīng)激狀態(tài)大鼠，桂枝甘草龍骨牡蠣湯可顯著提高應(yīng)激大鼠的脾指數(shù)、胸腺指數(shù)、降低IL-1β的含量水平(P<0.05),降低CRHmRNA、ACTHmRNA基因的表達，增強機體應(yīng)對慢性應(yīng)激的能力[17]?？梢姽鸶数埬禍筛纳茩C體應(yīng)對急慢性應(yīng)激的能力，從而間接減少心律失常，尤其是惡性心律失常的發(fā)生。

4藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究

4.1單味藥物桂枝中含有以桂皮醛、桂皮醇為主的揮發(fā)性成分，還含有桂皮酸等有機酸類及鞣質(zhì)類、糖類、甾體類、香豆素類等成分[18]。其中主要成分桂皮醛及桂皮酸具有明顯抗血小板聚集和抗血栓的作用，桂皮醛還具有擴張外周血管的作用[19-20]。甘草主要化學(xué)成分以甘草酸、甘草次酸、甘草黃酮等為主，還包括一些生物堿類及多糖類[21]。研究表明，甘草酸、甘草次酸、甘草黃酮均具有抗心律失常作用[22-23]，甘草酸還具有抑制血小板聚集，抗血栓的作用[24]。這些作用可能是甘草抗心律失常作用的藥理基礎(chǔ)。龍骨與牡蠣主要化學(xué)成分均為鈣鹽，并含少量微量元素，牡蠣中還含有少量氨基酸，具有鎮(zhèn)靜、抗驚厥作用[25]。

4.2合煎藥物

4.2.1桂枝甘草合煎李紅輝[26]以薄層色譜法對比分析桂枝甘草配伍前后不同極性提取部位化學(xué)成分的變化。結(jié)果顯示桂枝配伍甘草雖不產(chǎn)生新的物質(zhì)，但甘草可促進桂枝的有效物質(zhì)桂皮醛的煎出。

4.2.2龍骨牡蠣合煎張永萍等[27]采用原子吸收分光光度法對龍骨、牡蠣的生品、鍛品及其混合品煎液中8種元素含量進行測定，結(jié)果表明,龍骨與牡蠣合煎后,Zn、Cu、Mn、Fe、Cd、Na、K等微量元素的含量較單味藥煎液大大增加，說明了龍骨、牡蠣在方劑中配伍使用的必要性。

5討論

桂甘龍牡湯適用于治療輕、中度心律失常辨證為心陽虛證者。桂甘龍牡湯在臨床上治療室性早搏、房顫、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、房室傳導(dǎo)阻滯等多種心律失常均有一定的療效，已有學(xué)者針對其藥效、機制進行研究。現(xiàn)有的桂甘龍牡湯治療心律失常的藥效、機制研究均為針對桂甘龍牡湯抗心律失常的“方-病”研究,并未涉及心陽虛證。脫離心陽虛證而單純進行桂甘龍牡湯抗心律失常的研究不符合中醫(yī)理論。基于“中醫(yī)證候系統(tǒng)(代謝組學(xué)標(biāo)志物—效應(yīng)相關(guān)標(biāo)志物)—中藥復(fù)方系統(tǒng)(方藥化學(xué)指紋—體內(nèi)藥物代謝指紋—藥效靶標(biāo))”研究模式，遵循整體性、動態(tài)性原則，開展病證結(jié)合、方證相應(yīng)、量效相關(guān)的研究，建立系統(tǒng)與系統(tǒng)的整體動態(tài)的中醫(yī)藥研究模式[28]。

5.1心陽虛證系統(tǒng)心陽虛證證候研究采用宏觀與微觀研究相結(jié)合的方法，宏觀研究即在傳統(tǒng)四診合參的基礎(chǔ)上，通過文獻挖掘、臨床研究，借助現(xiàn)代統(tǒng)計學(xué)方法，確立心陽虛證的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；而微觀研究則是在證候規(guī)范化的前提下，通過代謝組學(xué)系統(tǒng)評價一段時間心陽虛證患者的機體功能狀態(tài)及其變化，以尋找心陽虛證特有的代謝標(biāo)志物。綜合宏觀、微觀研究，其目的是確立心陽虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效評價指標(biāo)。

5.2桂甘龍牡湯復(fù)方系統(tǒng)桂甘龍牡湯復(fù)方研究即進行藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、藥物作用機制、藥物代謝動力學(xué)(PK)、藥物效應(yīng)動力學(xué)(PD)的研究。中藥作用于人體，通過調(diào)節(jié)人體機能而發(fā)揮其藥理作用，而其中的眾多成分，只有被吸收入血者才能產(chǎn)生作用，血中含有的成分才有可能是中藥體內(nèi)直接作用的物質(zhì)[29]，部分體外實驗中的“有效成分”有可能在藥物的吸收代謝過程中并未入血、或成分發(fā)生了改變，故藥效物質(zhì)基礎(chǔ)是桂甘龍牡湯復(fù)方系統(tǒng)研究的重要一環(huán)。應(yīng)用血清藥理學(xué)、藥物指紋圖譜等現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，明確桂甘龍牡湯復(fù)方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，進一步進行其抗心律失常的機制研究、PK-PD研究，其目的是確定桂甘龍牡湯適于治療心律失常的類型、尋找藥物的時間—濃度—效應(yīng)曲線，從而確定桂甘龍牡湯治療心律失常的適應(yīng)癥，服藥劑量、頻次等，以更好的指導(dǎo)臨床。

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