固體分散體的發(fā)展及制備工藝研究進(jìn)展

司俊仁，葉小強(qiáng)，李新月綜述，時(shí)念秋審校 (吉林醫(yī)藥學(xué)院:．20級(jí)藥物制劑本科班，2．藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室，吉林 吉林 3203)

固體分散體的發(fā)展及制備工藝研究進(jìn)展

The development of solid dispersions and their progress of preperation techniques

司俊仁1，葉小強(qiáng)1，李新月1綜述，時(shí)念秋3*審校 (吉林醫(yī)藥學(xué)院:1．2011級(jí)藥物制劑本科班，2．藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室，吉林 吉林 132013)

根據(jù)載體材料親水性和脂溶性，可將固體分散體分為速釋型、腸溶型和緩控型。固體分散體的常規(guī)方法包括熔融法、溶劑法、熔劑熔融法、研磨法;新型方法包括噴霧干燥法、靜電紡絲法以及熱熔擠出法。對(duì)固體分散體的原理及制備工藝的深入理解，有利于該技術(shù)盡早產(chǎn)業(yè)化。

固體分散體;原理;分類;制備方法

1961年 Sekiguch提出固體分散體的概念［1］，1963年Levy制得，固體分散體是一種很新穎的藥物制劑技術(shù)，利用制備制劑將固體藥物以及難溶性藥物高度分散在另一種固體載體中，具有廣闊的應(yīng)用前景。在藥物制劑過程中，可以通過改變它們的劑型形式、處方所含成分及工藝流程等來變更藥物的分散狀態(tài)和程度，以此來達(dá)到藥物快速、高效、緩釋及提高生物利用度的目的，如固體分散體技術(shù)提高新抗癲癇藥生物利用度［2］。此外，利用腸溶性載體制成便于腸道釋放的固體分散體技術(shù)是一種新型的靶向技術(shù)，可以有目的、有控制的進(jìn)入到某個(gè)具體部位釋放有效成分，這種方法下藥物的溶解度和溶出度不會(huì)被影響，而水溶性的載體可以在一定程度上提高溶出度和溶出速率。

1 固體分散體的原理

固體分散體是指藥物以分子形式、膠態(tài)形狀、微晶或無定型狀態(tài)分散在一種載體物質(zhì)中所形成的藥物。其特點(diǎn)之一可以使藥物處于高度的分散狀態(tài);親水性強(qiáng)的載體可增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，從而達(dá)到提高藥物生物利用度的目的;而溶解性比較差的載體可以延緩或控制藥物的釋放。其次載體的包裹作用可以減弱或延緩藥物的水解或者氧化，也可以將液體藥物做成固體制劑。具體來說固體分散體是將藥物高度分散在惰性載體中，以一種囊或者堆體形式存在［3］，實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果也表明，水溶性載體中的難溶性藥物以分子分散體系形式存在，使得藥物有效的溶解，溶出速度加快，利用度明顯提高。

2 固體分散體分類

2．1 速釋型固體分散體

強(qiáng)親水性制備的速釋型固體分散體，不僅可以保持難溶性藥物高度分散狀態(tài)，還可以使生物利用度相對(duì)提高。對(duì)馬來酸氟吡汀速釋型固體分散體的研究，目的是將馬來酸氟吡汀制成幾種口服的固體劑型，例如新型固體分散體以及很有特點(diǎn)的口腔崩解片與干混懸劑，這些劑型都能表現(xiàn)出良好的鎮(zhèn)痛作用，明顯減輕患者疼痛。但是對(duì)比馬來酸氟吡汀速釋型固體分散體、口腔崩解片、干混懸劑和膠囊劑(市售)各種劑型的體外溶出情況，可知速釋型固體分散體的溶出速率有最大值，體外釋藥行為明顯優(yōu)于其他三種劑型［4］。

2．2 腸溶性固體分散體

利用腸溶性材料而制成的腸溶性固體分散體，主要以腸作為靶向器官。腸溶性載體材料主要包括聚丙烯酸樹脂類和羧甲基乙基纖維素(CMEC)、鄰苯二甲酸羥丙基纖維素(HPMCP)等。如卡波姆(car-bomer)是由高分子量的丙烯酸交聯(lián)聚合物或丙烯酸和長(zhǎng)鏈甲基丙烯酸聚合物與0．75% ～2%(w/w)的聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇共聚而得［5］，Carbopol是其商品名，它能在水里迅速膨脹但不溶解。近年來已有將卡波姆用作固體分散體緩控釋載體材料的報(bào)道［6］。

2．3 緩控釋型固體分散體

控釋、緩釋型固體分散體是利用水溶性或脂溶性制備的固體分散體。緩釋制劑是指在用藥后較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物達(dá)到延長(zhǎng)藥效目的的制劑。釋放藥物主要符合一級(jí)藥動(dòng)學(xué)速率過程。注射型的延長(zhǎng)時(shí)間比較久，而口服的也就幾個(gè)小時(shí)?？蒯屩苿┲杆幬锬茉谥付ǖ臅r(shí)間自動(dòng)的以某個(gè)速度釋放，能使血藥濃度在一段時(shí)間內(nèi)恒定，控釋主要包括釋放藥物的部位，以及速度等范疇。它的劑型主要有骨架型緩控釋制劑和膜控型緩控釋制劑。前者主要分為骨架片、緩釋控釋顆粒(微囊)壓制片、胃內(nèi)滯留片、生物粘附片、骨架型小丸;后者主要包括微孔膜包衣片、膜控釋小片、腸溶膜控釋片、膜控釋小片、滲透泵片。

3 制備方法

3．1 常規(guī)方法

3．1．1 熔融法

把藥物和載體先是混合均勻再加熱至熔融狀態(tài)，然后劇烈攪拌熔融物直至冷卻成固體，然后把混合物固體放置一段時(shí)間，使其變脆易碎，如制備布洛芬固體分散體［7］?？R西平-煙酰胺共結(jié)晶固體分散體采用熔融法制得。劉旭等在體外溶出的實(shí)驗(yàn)中，利用X射線衍射和差示掃描量熱法對(duì)卡馬西平和煙酰胺在載體中的分散狀態(tài)進(jìn)行了鑒定。最后卡馬西平和煙酰胺結(jié)合形成共結(jié)晶態(tài)，在載體中藥物以分散態(tài)存在，但是在卡馬西平固體分散體中，載體和藥物以共熔態(tài)存在，形成微結(jié)晶狀態(tài)?？R西平-煙酰胺共結(jié)晶固體分散體的體外溶出結(jié)果明顯優(yōu)于卡馬西平固體分散體。結(jié)論是共結(jié)晶固體分散體顯著提高了藥物的體外溶出度［8］。

3．1．2 溶劑法

也稱共沉淀法，是將藥物與載體共同溶解到有機(jī)溶劑中，蒸去溶劑后，得到的藥物在載體中混合而成的共沉淀固體分散物。優(yōu)點(diǎn)是對(duì)于不穩(wěn)定或揮發(fā)性的藥物比較適用，可以選用熔點(diǎn)高，對(duì)熱不穩(wěn)定的載體材料避免高溫破壞。其缺點(diǎn)是工藝費(fèi)時(shí)，有機(jī)溶劑除去不徹底，對(duì)人體有一定的危害，并且能引起藥物的重結(jié)晶而降低藥物的分散度。

3．1．3 溶劑-熔融法

先把藥物加入到適當(dāng)溶劑中溶解，之后，可以把這種溶液直接放入到已熔融的載體材料中均勻混合，利用熔融法冷卻處理。液態(tài)藥物對(duì)這種方法比較適用，只是在劑量使用上不得小于50 mg。例如氟苯尼考的溶解度及在大鼠腸內(nèi)的吸收行為，利用熔劑熔融法測(cè)得，主要也是符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程［9］。

3．1．4 研磨法

將藥物和載體混合之后，用力持久地研磨一定時(shí)間后，使藥物和載體以氫鍵結(jié)合的方式而形成固體分散體。例如以聚乙二醇6000為載體采用研磨法，把竹紅菌甲素作為固體分散體，增加在水中的溶解度，以此提高生物利用度［10］。

3．2 新型制備方法

3．2．1 噴霧干燥法

噴霧干燥是利用噴霧器將料液噴到分散層熱氣流中形成霧滴，使料液所含水分快速蒸發(fā)的一種干燥方法。噴霧干燥有以下幾種特點(diǎn):水分容易蒸發(fā)、較短的干燥時(shí)間、材質(zhì)較松脆、制品質(zhì)量好、容易傳熱、溶解性能也好，能改善某些制劑的溶出速率，適用于對(duì)熱敏感的藥物，除此之外，噴霧干燥還可用于制備微囊。噴霧干燥法按微粒化包括壓力噴霧干燥法、離心噴霧干燥法、氣流式噴霧干燥法。按干燥形式分類有水平并流行、垂直下降并流行、垂直下降混流行、垂直上升并流行。

3．2．2 靜電紡絲法

從1980年開始，特別是近年來，伴隨著納米技術(shù)的興起和發(fā)展，靜電紡絲技術(shù)越來越受重視。與其他納米技術(shù)制備方法相比，靜電紡絲技術(shù)相對(duì)比較簡(jiǎn)單。結(jié)合固體分散體納米技術(shù)，藥物載體之所以溶解是因?yàn)槭艿揭粋€(gè)足夠高的電壓場(chǎng)，當(dāng)電力量達(dá)到一定程度克服空中接口處的液體的表面張力后，液滴就開始慢慢變成帶電體，拉伸、纖維化之后就形成了納米直徑級(jí)的微粒。因?yàn)榉浅Ｐ〉睦w維直徑，比表面積的最大化，溶解度和吸收才明顯提高。此外，機(jī)械強(qiáng)度下的纖維更是表現(xiàn)出了高度的靈活性。例如聶偉等以水難溶性藥物酮洛芬為模型、聚乙烯吡咯烷酮為成纖基材，使用高壓靜電紡絲技術(shù)制備各固體分散體［11］。白樺酸的水溶性極差，所以說通過傳統(tǒng)的方法很難使其達(dá)到溶解狀態(tài)，因此目前白樺酸的口服制劑的開發(fā)成為一個(gè)比較棘手的問題。但是采用電紡納米纖維的方法，可以通過選擇合適的聚合物與溶劑，考慮藥物/聚合物/溶劑系統(tǒng)的相容性和溶解度，把白樺酸包在聚合物里面，讓其處于高度分散狀態(tài)，制成具有良好釋放性質(zhì)的載藥纖維系統(tǒng)，從而提高白樺酸的生物利用度，制成良好的口服劑型［12］。

3．2．3 熱熔擠出技術(shù)

熱熔擠出技術(shù)(HME)主要用于提高、改變難溶性藥物的溶出度和提高其生物利用度，工藝操作簡(jiǎn)單、連續(xù)化、較高的生產(chǎn)效率和可以在線監(jiān)測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，成了國(guó)內(nèi)外制備固體分散體的新型技術(shù)和先導(dǎo)技術(shù)，因?yàn)榫哂泻塥?dú)特的優(yōu)勢(shì)和發(fā)展?jié)摿?，這幾年來受到藥學(xué)工作者的廣泛關(guān)注和研究。熱熔擠出技術(shù)制備固體分散體的優(yōu)勢(shì)以及它的研究特點(diǎn)、載體材料性質(zhì)和質(zhì)量評(píng)價(jià)等研究?jī)?nèi)容為熱熔擠出技術(shù)制備固體分散體的推廣和應(yīng)用提供了參考依據(jù)［13］。例如熱融擠出技術(shù)主要用于提高難溶性藥物的溶出度，緩控釋制劑及局部給藥制劑的研發(fā)和制備，并在難溶方面顯示出了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，近來已經(jīng)受到研究者的廣泛關(guān)注［14-17］。

4 結(jié)語(yǔ)

固體分散體技術(shù)自發(fā)展以來，就有相當(dāng)好的商業(yè)市場(chǎng)和知名度，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)其探索、研發(fā)付出了巨大的努力。近年新型方法的出現(xiàn)為其發(fā)展又奠定了良好的基礎(chǔ)。在藥物使用方面固體分散體也扮演越來越重要的角色，尤其是在新藥研究進(jìn)展中發(fā)揮著舉足輕重的作用，之所以受藥企如此青睞是因?yàn)樗粌H可以改善藥物的溶出度還可以提高藥物的生物利用度，在載體的研究方面更是發(fā)揮著潛在的作用。

但是在固體分散體制備過程當(dāng)中藥物的結(jié)構(gòu)往往會(huì)發(fā)生很大程度上的改變，物理或者化學(xué)改變，由于藥物本身是無定形的結(jié)構(gòu)，在一定條件下并不穩(wěn)定，有向藥物結(jié)晶轉(zhuǎn)變的趨勢(shì)［18-19］。例如1998年歐美市場(chǎng)Abbott公司的抗病毒藥利托那韋(ritonavir)固體分散物硬膠囊栓(Norvir)因其老化，藥效減輕，治療效果明顯降低而暫退市場(chǎng)［20］。

［1］梁志凌，馬江耀．固體分散體在獸藥制劑開發(fā)中的應(yīng)用［J］．廣東畜牧獸醫(yī)科技雜志，2010，35(2):11-13．

［2］董政起，徐珍，楊志欣，等．固體分散體技術(shù)提高新抗癲癇藥生物利用度［J］．中國(guó)醫(yī)藥指南，2014，12(11):48-49．

［3］魏敏，關(guān)皎，徐璐，等．熔融法制備布洛芬固體分散體［J］．沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，27(1):15-23．

［4］胡靜波，胡曉，蘇衛(wèi)，等．馬來酸氟吡汀口服固體分散體的制備及體外溶出［J］．中國(guó)藥師，2013，16(1):73-75．

［5］胡道德，裴元英，毛丹卓．固體分散技術(shù)在緩控釋制劑中的應(yīng)用［J］．中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2002，33(5):252-255．

［6］張佳良，楊秋霞，陳建明．固體分散體在緩控釋制劑中的應(yīng)用［J］．藥學(xué)實(shí)踐雜志，2010，28(4):248-303．

［7］李力，周全，張恒弼．固體分散體的研究進(jìn)展［J］．藥學(xué)情報(bào)通訊，1994，12(3):28-30．

［8］劉旭，彭新生，蘇健芬，等．熔融法制備卡馬西平-煙酰胺共結(jié)晶固體分散體［J］．今日藥學(xué)，2011，21(1):10-13．

［9］張建平，胡海英，張正全．氟苯尼考在大鼠腸內(nèi)吸收特征試驗(yàn)［J］．中國(guó)獸醫(yī)雜志，2013，49(6):71-74．

［10］安紅波，張爽，蔡亞平，等．竹紅菌甲素固體分散體的制備及溶解性的研究［J］．八一農(nóng)墾大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，23(4):38-42．

［11］聶偉，余燈廣，申夏夏，等．電紡制備酮洛芬納米纖維狀固體分散體［J］．中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2010，41(5):344-347．

［12］許煒．載藥納米纖維的制備及應(yīng)用［D］．南京:東南開大學(xué)，2008．

［13］陳美婉，陳文榮，陳桐楷，等．熱熔擠出技術(shù)制備固體分散體的應(yīng)用研究［J］．藥學(xué)學(xué)報(bào)，2012，47(2):163-167．

［14］Six K，Berghmans H，Leuner C，et al．Characterization of solid dispersions of itraconazole and hydroxypropylmethylcellulose prepared by melt extrusion，PartⅡ［J］．Pharm Res，2003，20(7):1047-1054．

［15］Forster A，Hempenstall J，Rades T．Characterization of glass solutions of poorly water-soluble drugs produced by melt extrusion with hydrophilic amorphous polymers［J］．JPharm Pharmacol，2001，53(3):303-315．

［16］Wang Liang，Cui Fude，Hayase T，etal．Preparation and evaluation of solid dispersion for nitrendipine-carbopol and nitrendipine-HPMCP systems using a twin screw extruder［J］．Chem Pharm Bull(Tokyo)，2005，53(10):1240-1245．

［17］Hülsmann S，Backensfeld T，Keitel S，etal．Meltextrusionan alternativemethod for enhancing the dissolution rate of 17 beta-estradiol hemihydrate［J］．Eur Pharm Biopharm，2000，49(3):237-242．

［18］Van den Mooter G，Wuyts M，Blaton N，et al．Physical stabilisation of amorphous ketoconazole in solid dispersions with polyvinylpyrrolidone K25［J］．Eur J Pharm Sci，2001，12(3):261-269．

［19］Weuts I，Kempen D，Six K，et al．Evaluation of different calorimetric methods to determine the glasstransition temperature and molecular mobility below T(g)for amorphous drugs［J］．Int JPharm，2003，259(1/2):17-25．

［20］趙巧玲，高永良．固體分散體的釋藥機(jī)制及其穩(wěn)定性的研究進(jìn)展［J］．國(guó)外醫(yī)學(xué):藥學(xué)分冊(cè)，2005，32(1):52-56．

R944

A

1673-2995(2015)04-0300-04

吉林醫(yī)藥學(xué)院2014年度吉林省大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃資助項(xiàng)目．

司俊仁(1992-)，男(漢族)，本科在讀．

時(shí)念秋(1981-)，男(漢族)，講師，博士．

10.13845/j.cnki.issn1673-2995.2015.04.027

2014-10-11)