血清總膽汁酸檢測在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥中的臨床應(yīng)用價(jià)值

劉金濤

血清總膽汁酸檢測在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥中的臨床應(yīng)用價(jià)值

劉金濤

(呼和浩特市第二醫(yī)院肝病實(shí)驗(yàn)診斷科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010031)

摘要：妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)?？芍氯焉锊涣冀Y(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增高，是圍產(chǎn)兒病死率升高的主因之一，可嚴(yán)重影響圍生兒的預(yù)后，因此應(yīng)早期診斷、積極治療，降低ICP致圍生兒并發(fā)癥的發(fā)病率及圍生兒病死率。血清總膽汁酸(sTBA)是早期診斷ICP的靈敏指標(biāo)之一。文章從sTBA與ICP的關(guān)系、sTBA和肝功能指標(biāo)對ICP的應(yīng)用價(jià)值、sTBA對胎兒的影響及ICP的發(fā)病機(jī)制方面對sTBA在ICP中的作用和臨床應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行了綜述。

關(guān)鍵詞：總膽汁酸；妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥；肝功能；指標(biāo)；發(fā)病機(jī)制

The clinical application significance of serum total bile acid detection in intrahepatic cholestasis of pregnancyLIUJintao

.(DepartmentofClinicalLaboratory，theSecondHospitalofHuhhot，InnerMongoliaHuhhot010031，China)

Abstract:Intrahepatic cholestasis of pregnancy(ICP) can increase the risk of adverse pregnancy outcome, and can seriously affect the prognosis of perinatal infants, and it is one of the main perinatal mortality factors. ICP should be early diagnosed and aggressively treated to reduce perinatal morbidity and mortality. Serum total bile acid(sTBA) is a sensitive index for the early diagnosis and treatment of ICP. This paper reviews the relationship of sTBA with ICP and sTBA with liver function indices, the application significance for ICP, the influence of sTBA on fetus and the pathogenesis of ICP, and reviews the role of sTBA in ICP and its clinical application significance.

Keywords:Total bile acid； Intrahepatic cholestasis of pregnancy； Liver function； Index； Pathogenesis

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是以妊娠期出現(xiàn)瘙癢及黃疸為特點(diǎn)，特發(fā)于妊娠中晚期，以血清總膽汁酸(serum total bile acid，sTBA)升高為特征的妊娠期并發(fā)癥，常使早產(chǎn)、胎糞羊水、胎兒窘迫、胎死宮內(nèi)和產(chǎn)后出血等不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加[1]。ICP的發(fā)生率為0.86%[2]，是圍產(chǎn)兒病死率升高的主要原因之一，對母兒危害較大，特別對圍產(chǎn)兒威脅極大[3]，是圍產(chǎn)兒高發(fā)病率和死亡率的相關(guān)疾病之一[4]，甚至可發(fā)生沒有任何先兆的死胎或死產(chǎn)，常規(guī)產(chǎn)前監(jiān)測無法預(yù)測，因此應(yīng)早期診斷，積極治療，降低圍生兒的發(fā)病率及病死率。sTBA與胎兒并發(fā)癥的發(fā)生呈明顯正相關(guān)，是診斷ICP的靈敏指標(biāo)之一。

一、ICP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]

ICP的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括孕晚期出現(xiàn)瘙癢、黃疸等不適癥狀；sTBA升高，可達(dá)正常水平的100倍左右；天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate amino-transferase，AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)輕中度升高(2～10倍)；總膽紅素(total bilirubin，TBil)輕、中度升高，約為18.8～85.5 μmol/L(1.1～5.0 mg/dL)。妊娠終止后癥狀體征迅速消失，原生化檢測值恢復(fù)正常。

二、sTBA與ICP的關(guān)系

妊娠時(shí)一系列的生理變化可影響到肝功能并增加肝臟的負(fù)荷。血液中雌激素水平隨著妊娠的進(jìn)展而逐漸升高。孕婦體內(nèi)雌激素水平的大幅度增加導(dǎo)致肝竇狀隙囊泡對牛磺酸攝取減少，竇狀隙區(qū)域Na+-ATP酶、K+-ATP酶活性降低，膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，流動(dòng)性下降，影響膽酸(cholic acid，CA；TBA成分之一)的通透性，使膽鹽和電解質(zhì)轉(zhuǎn)移減少而發(fā)生膽汁淤積，最終導(dǎo)致ICP的發(fā)生[6]。sTBA是預(yù)測ICP胎兒宮內(nèi)情況及其預(yù)后的一項(xiàng)重要指標(biāo)，是ICP早期診斷的靈敏指標(biāo)之一。對了解ICP發(fā)病特征、診斷和治療具重要價(jià)值。國外文獻(xiàn)報(bào)道[7]ICP孕婦胎兒窘迫的發(fā)生率為20%～35%，早產(chǎn)發(fā)生率為19%～60%，圍產(chǎn)兒死亡率為1%～11%。國內(nèi)研究[8]顯示胎兒窘迫發(fā)生率為43.75%，早產(chǎn)發(fā)生率為27.08%。sTBA是肝細(xì)胞損傷的敏感指標(biāo)之一，對各種肝病和ICP診斷具有較高的臨床價(jià)值[9-10]。孕婦sTBA水平隨妊娠時(shí)間的增加而升高，如sTBA在子癇前期升高，那么就有潛在發(fā)生ICP的危險(xiǎn)[11]。因此sTBA也是ICP及妊高征肝損傷早期診斷的一個(gè)敏感指標(biāo)。如妊娠過程中sTBA持續(xù)升高則應(yīng)定期動(dòng)態(tài)監(jiān)測并結(jié)合其它診斷指標(biāo)，以防止ICP發(fā)生[12]。

ICP瘙癢與sTBA、TBil改變及圍生兒結(jié)局有一定關(guān)系。sTBA升高極少高于8.8 μmol/L，但妊娠合并病毒性肝炎(viral hepatitis，VH)時(shí)多≥8.8 μmol/L。sTBA越高致并發(fā)癥發(fā)生的幾率也越高，其升高幅度和瘙癢及妊娠晚期有關(guān)，但與肝功能變化不完全一致。正常妊娠時(shí)sTBA約為0.5～5.0 μmol/L。在肝功能損傷或肝分泌功能減退時(shí)由于CA排泄不暢，導(dǎo)致sTBA在周圍血液中積累，ICP時(shí)升高則尤為明顯。sTBA輪廓分析有助于ICP的診斷和鑒別診斷[13]。CA也是ICP患者重要的敏感指標(biāo)之一。ICP時(shí)CA均明顯升高，常見于瘙癢出現(xiàn)及 ALT升高(約增高2～3倍)之前。CA明顯升高的患者出現(xiàn)妊娠結(jié)局異常的概率會明顯增加，因此對CA明顯升高的ICP患者應(yīng)注意加強(qiáng)監(jiān)護(hù)并適時(shí)終止妊娠[14]。ICP具有復(fù)發(fā)性，多胎妊娠孕婦更易發(fā)病，瘙癢常是ICP明顯且首發(fā)的癥狀；少數(shù)患者發(fā)病時(shí)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均不典型，對此要引起警惕。sTBA可用于膽汁淤積性與非膽汁淤積性瘙癢的鑒別診斷。

三、sTBA和肝功能指標(biāo)對ICP的應(yīng)用價(jià)值

ICP患者中sTBA、TBil、直接膽紅素(direct bilirubin，DBil)、ALT、AST陽性率分別為83.6%、72.5%、70.1%，34.6%、35.6%[15]。孕期檢測sTBA具有重要的臨床價(jià)值。TBil、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)等指標(biāo)在正常妊娠過程中經(jīng)常呈波動(dòng)狀態(tài)，因此sTBA就顯得更為重要。有研究顯示正常早、中、晚期孕婦sTBA呈上升趨勢，各孕期間有明顯差異(P<0.01)；sTBA在妊娠中晚期持續(xù)升高，中期妊娠比正常對照升高33.5%，晚期升高82.8%[17-18]。楊友新等[19]研究顯示不同孕期孕婦sTBA水平均高于對照組(P<0.05)。錢燕等[20]的研究結(jié)果顯示ICP組sTBA為(73.9±13.6)μmol/L，明顯高于對照組[(7.8±2.1)μmol/L](P<0.01)；ICP組ALT、AST和GGT分別為98.5±6.8、84.2±5.6和(143.9±14.7)U/L，明顯高于對照組[32.5±5.1、25.3±5.2、(35.1±4.5)U/L](P均<0.01)。妊娠期乙型肝炎與非妊娠期乙型肝炎sTBA、ALT、AST及TBil檢測值均呈正相關(guān)。妊娠慢性乙型肝炎(CHB)患者ALT、sTBA均明顯高于無明顯病因的妊娠期肝炎患者(P<0.05)[21]。孕婦sTBA水平明顯高于非妊娠婦女，且妊娠早期和晚期均高于非妊娠婦女，不同妊娠期之間sTBA值和陽性率差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)[22]。因此定期監(jiān)測孕婦sTBA水平對預(yù)防ICP有重要的臨床意義。

ICP組甘氨膽酸(cholyglycine，CG；TBA的成分之一)的陽性率高于其他肝功能指標(biāo)，是診斷及監(jiān)測ICP的重要指標(biāo)之一。CG可作為孕婦，特別是中、晚期孕婦的常規(guī)檢測項(xiàng)目。楊秀萍等[23]的研究結(jié)果顯示ICP組CG、sTBA、ALT、AST、TBil測定結(jié)果均明顯高于對照組(P<0.01)。

sTBA結(jié)合其它肝功能指標(biāo)可反映ICP病情的嚴(yán)重程度，對ICP臨床診斷、療效判斷、病情發(fā)展有重要參考價(jià)值。

四、sTBA對胎兒的影響

sTBA和肝功能指標(biāo)變化是ICP的重要表現(xiàn)和可靠的診斷依據(jù)，對評估病情、產(chǎn)科處理和監(jiān)測胎兒宮內(nèi)情況及預(yù)后具有重要的臨床價(jià)值[24]。如ICP孕婦sTBA和ALT、AST均明顯升高，可提示患者有明顯的膽汁瘀積和肝臟損傷。但ALT、AST、TBil變化多為輕、中度升高，而sTBA的升高幅度和異常發(fā)生率高于且早于ALT、AST、TBil的變化。ICP孕婦sTBA水平越高，病情越重，出現(xiàn)全身瘙癢時(shí)間越早，且易發(fā)生黃疸，早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率亦越高。因此，在孕期常規(guī)檢測sTBA是早期診斷ICP和判斷胎兒有無宮內(nèi)窘迫的最佳方法。研究顯示sTBA>40 μmol/L及ALT、AST>150 U/L組羊水污染、新生兒窒息、早產(chǎn)及低體重兒發(fā)生率明顯高于sTBA<40 μmol/L及ALT、AST<150 U/L組，圍產(chǎn)兒預(yù)后較差。sTBA≥50 μmol/L的新生兒的阿氏(Virgiria Apgar)評分與sTBA正常的新生兒比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)[21]。曹來英等[25]的研究結(jié)果顯示ICP患者中發(fā)生皮膚瘙癢者占96.67%，發(fā)生黃疸者占29.17%，sTBA及ALT/AST升高者達(dá)97.5%，早產(chǎn)發(fā)生率為35.00%，胎兒窘迫發(fā)生率為34.17%，剖宮產(chǎn)率為74.17%，產(chǎn)后出血占1.67%，圍生兒死亡2例(8.3‰)。ICP孕婦肝酶活性隨sTBA增高而上升，往往預(yù)示圍生兒預(yù)后不良。ICP時(shí)母兒均存在sTBA淤積，過高sTBA的細(xì)胞毒作用可能是ICP圍生兒缺氧機(jī)制之一，也是引起胎兒缺氧、增加新生兒不良預(yù)后發(fā)生的原因之一。ICP孕婦的胎兒臍血及羊水中sTBA水平均明顯高于健康孕婦,其胎兒肺表面活性物質(zhì)(PS)的改變與胎兒體內(nèi)sTBA水平有關(guān)[26]。ICP時(shí)高濃度sTBA與胎兒腦損傷及胎兒缺氧密切相關(guān)，通過與ICP患者胎兒大腦中動(dòng)脈血流和臍動(dòng)脈血pH值、乳酸(lactic acid，LA)濃度及神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)等指標(biāo)聯(lián)合檢測，可早期診斷ICP胎兒缺氧，早期發(fā)現(xiàn)新生兒腦損傷[27]。ICP孕婦可使新生兒黃疸發(fā)生率增高。sTBA在新生兒黃疸診斷中極具特異性及靈敏性[28]。正常妊娠孕婦sTBA水平隨妊娠進(jìn)展逐步增高，至孕足月時(shí)可增加13%～25%，其原因可能為妊娠以后由于胎兒和胎盤的存在，使TBA代謝過程變得更為復(fù)雜，隨著妊娠周數(shù)的增加，肝膽汁分泌和排泄受到影響，TBA排泄受阻致使sTBA增加。隨著sTBA水平的增高，ICP孕婦瘙癢、黃疸癥狀明顯加重，ICP的嚴(yán)重程度與sTBA水平增高相一致。有研究[5]發(fā)現(xiàn)sTBA水平(>40 μmol/L)與胎兒并發(fā)癥(早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、羊水胎盤糞染)的發(fā)生呈明顯正相關(guān)，產(chǎn)婦的臨床體征和癥狀與胎兒預(yù)后無相關(guān)性[29]。以上研究結(jié)果均提示sTBA在胎兒病理機(jī)制中起重要作用。重度ICP組圍生兒死亡、羊水污染、新生兒窒息、低體重兒、早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率均高于輕度ICP組(P<0.05)[23]。ICP孕婦發(fā)生死胎的孕周常在孕晚期,時(shí)間常在正常宮縮后。因此重度ICP可能是發(fā)生死胎的關(guān)鍵因素。目前尚無有效的胎兒監(jiān)護(hù)指標(biāo)可預(yù)測死胎的發(fā)生[30]。因此,應(yīng)綜合評估病情，加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù),適時(shí)終止妊娠[31]。

由于sTBA增高可激活催產(chǎn)素受體途徑，提高催產(chǎn)素受體表達(dá)，體內(nèi)少量內(nèi)源性催產(chǎn)素即可誘發(fā)宮縮導(dǎo)致早產(chǎn)[32]。不同程度的sTBA增高均對胎兒生長存在明顯的危害，且sTBA顯著增高對胎兒的安危影響更大，如新生兒胎齡減小，導(dǎo)致早產(chǎn)率增高；易發(fā)生胎兒窘迫，導(dǎo)致圍生兒死亡率增高[33]。ICP孕婦sTBA越高，圍生兒結(jié)局越差[34]。sTBA升高可能是ICP孕婦胎兒生長發(fā)育異常的原因之一[35]，且ICP增高了剖宮產(chǎn)率及產(chǎn)后出血量[36]，對母兒危害較大。由此可見，ICP患者的妊娠結(jié)局與ICP病情密切相關(guān)。因此應(yīng)加強(qiáng)對重度ICP的監(jiān)測，采取適當(dāng)醫(yī)療措施，改善母兒預(yù)后。

綜合研究顯示sTBA與ICP相關(guān)性最為顯著，可將sTBA作為ICP的主要檢測指標(biāo)，同時(shí)結(jié)合ALT、AST、TBil及ALP等指標(biāo)的變化[37]，對ICP進(jìn)行早期診斷、早期醫(yī)學(xué)干預(yù)，從而減少胎兒早產(chǎn)、胎兒死亡等不良預(yù)后。

五、ICP的發(fā)病機(jī)制

研究證實(shí)高水平sTBA對離體胎盤、細(xì)胞、組織、器官均具有毒性[38]。母兒體內(nèi)sTBA潴留與孕婦體內(nèi)雌激素水平大幅增加、遺傳易感性[39]、細(xì)胞因子、藥物、內(nèi)毒素及環(huán)境因素有關(guān)[40]。流行病學(xué)調(diào)查表明ICP的發(fā)生可能與飲食中微量元素缺乏有關(guān)，如硒、鋅及銅等；口服避孕藥引起膽汁淤積時(shí)則易發(fā)生ICP，提示這類患者的發(fā)病與孕酮及TBA代謝紊亂有關(guān)。機(jī)體雌激素水平增加則ICP的發(fā)病危險(xiǎn)性增加，如多胎妊娠時(shí)易發(fā)生ICP。ICP患者肝腸循環(huán)異常也可造成高TBA血癥。ICP的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但有研究表明在遺傳易感性婦女中，性激素及其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致TBA代謝異常與ICP發(fā)生密切相關(guān)[41]，而sTBA潴留又是ICP孕婦胎兒不良結(jié)果的病理、生理基礎(chǔ)[42]。

六、總結(jié)

綜上所述，ICP的診斷除要依靠患者臨床癥狀、體征，還要依靠實(shí)驗(yàn)室的診斷指標(biāo)。sTBA檢測是早期診斷ICP的最佳方法，能真實(shí)地反映和預(yù)測ICP發(fā)生妊娠不良結(jié)局的可能性。sTBA也是監(jiān)測妊娠期非損傷性肝功能改變的一個(gè)敏感、良好的指標(biāo)。定期監(jiān)測孕婦sTBA水平對預(yù)防ICP有重要的臨床意義，對無明顯臨床癥狀的sTBA增高者也應(yīng)予以積極監(jiān)護(hù)和降低sTBA治療，達(dá)到早期預(yù)防ICP，防止母兒不良后果的發(fā)生。

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(本文編輯：龔曉霖)

收稿日期：(2014-02-06)

中圖分類號：

文章編號：1673-8640(2015)05-0541-04R446.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1673-8640.2015.05.031

作者簡介：劉金濤，男，生于1974年，學(xué)士，副主任技師，主要從事免疫和生化檢驗(yàn)工作。