“看清”活生生的生物分子

白石

1665年，羅伯特·胡克用自制的光學(xué)顯微鏡發(fā)現(xiàn)了生命的基本組成單位——細(xì)胞。從此，顯微鏡讓人們的視野可以拓展到肉眼看不到的微小世界。獲得2014年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的3位科學(xué)家用超分辨率顯微鏡把這個(gè)微小世界更神奇地展現(xiàn)出來。

光波的限制

早在公元前1世紀(jì)，人們就已發(fā)現(xiàn)通過球形透明物體去觀察微小物體時(shí)可以使其放大成像。1665年前后，英國生物學(xué)家胡克發(fā)明了類似現(xiàn)代的顯微鏡，并通過它看到了軟木中網(wǎng)格狀的結(jié)構(gòu)，胡克稱之為細(xì)胞。這是人類歷史上最偉大的發(fā)現(xiàn)之一，大大推動(dòng)了生物學(xué)的發(fā)展。

自從顯微鏡發(fā)明以來，科學(xué)家就不斷對(duì)它進(jìn)行改進(jìn)，期待獲得更大的放大倍數(shù)和更高的分辨精度，這樣就能透過細(xì)胞膜而看到細(xì)胞內(nèi)部的構(gòu)造。1873年，德國顯微鏡學(xué)家恩斯特·阿貝通過計(jì)算發(fā)現(xiàn)，由于光波相互干擾的原因，光學(xué)顯微鏡不能無限度地放大微小物質(zhì)，最多只能“看到”光波波長一半的物質(zhì)，即尺寸不小于200納米的物質(zhì)。這就是有名的“阿貝原則”，200納米也被稱為光學(xué)顯微鏡的“繞射極限”。

“阿貝原則”公布之后，科學(xué)家感到十分沮喪，因?yàn)榉肿雍驮拥某叽绱蠖嘣?00納米以下。也就是說，光學(xué)顯微鏡似乎難以“看到”分子和原子所活動(dòng)的納米世界了。

可是，現(xiàn)代科學(xué)研究越來越多地從分子和原子的層面來揭示物質(zhì)變化規(guī)律，光學(xué)顯微鏡逐漸被冷落，能“看清”納米世界的電子顯微鏡開始炙手可熱。要知道，它們可以看到最小尺寸為0.2納米的原子，是光學(xué)顯微鏡精度的1 000倍！

讓分子發(fā)光

難道光學(xué)顯微鏡真的就成了“過氣明星”嗎？很快，分子生物學(xué)的發(fā)展給予了光學(xué)顯微鏡新的機(jī)遇。

分子生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在物理學(xué)和化學(xué)研究中得心應(yīng)手的電子顯微鏡，到了分子生物學(xué)研究中就有些“水土不服”了。因?yàn)殡娮语@微鏡不能研究活物，它們必須把細(xì)胞“殘忍地殺死”后才能進(jìn)行觀察。這樣一來，生物學(xué)家就難以研究分子在活細(xì)胞中的正常活動(dòng)。

于是，生物學(xué)家就得重新考慮如何研制出精度超越200納米的光學(xué)顯微鏡?？墒?，怎么才能突破“阿貝原則”呢？

被逼無奈，就要換種思路。新思路還真被科學(xué)家找到了，那就是不再用外來的光源觀察細(xì)胞，而是讓細(xì)胞中的分子發(fā)出熒光來觀察它們。因此，目前生物學(xué)家所用的超分辨率顯微鏡也叫熒光顯微鏡。

如何讓細(xì)胞中的分子發(fā)出熒光呢？德國科學(xué)家赫爾發(fā)明了熒光手電。他先利用成熟的分子染色技術(shù)給細(xì)胞注射熒光物質(zhì)，熒光物質(zhì)像染料一樣沾染到細(xì)胞中的生物大分子上，然后利用熒光手電發(fā)出極細(xì)的激光束照射生物大分子，大分子上的熒光物質(zhì)被激發(fā)而發(fā)出熒光，就像是生物大分子本身發(fā)光一樣。

突破極限

可是，問題總是不斷出現(xiàn)。讓大分子發(fā)光就像在漆黑的夜晚，閃亮的燈泡可以一眼看得到，可是如果夜晚遠(yuǎn)處有一大片燈，甚至有一座明亮的城市，我們就很難分辨其中的一盞燈，這是因?yàn)楣饩€相互干擾，“阿貝原則”又起作用了。這又該怎么辦呢？

赫爾想辦法消除光線干擾。他改進(jìn)熒光手電，讓它可以發(fā)出一束激光讓生物分子發(fā)光，再用另一束激光消除其他熒光，通過兩束激光交替掃描細(xì)胞，就可以“看清”生物中的大分子了。

美國科學(xué)家莫納和貝齊格進(jìn)一步想出了辦法，消除或?yàn)V掉細(xì)胞中多余的熒光，結(jié)果顯微鏡居然成功地“看到”單個(gè)的生物分子。這種顯微鏡被稱為單分子熒光顯微鏡。

活生生的納米世界

在電子顯微鏡時(shí)代，納米世界就像沙漠一樣一片死寂，其中的所有物質(zhì)靜靜地躺在那里。然而，超分辨率光學(xué)顯微鏡讓我們可以看到活生生的納米世界，所有的生物分子按照它們?cè)镜摹吧罘绞健崩^續(xù)活動(dòng)，就像顯微鏡、熒光染料、激光這些東西不存在一樣。

有了超分辨率光學(xué)顯微鏡，科學(xué)家就可以從分子層面看到生命生老病死所帶來的變化，為研究疾病機(jī)理和開發(fā)藥物提供了一個(gè)新的視野。

隨著超分辨率光學(xué)顯微鏡的推廣和應(yīng)用，未來醫(yī)學(xué)專家可以對(duì)我們的健康進(jìn)行“精細(xì)”護(hù)理和治療。他們可以發(fā)現(xiàn)我們身體中哪些細(xì)胞哪些分子出了問題，然后有針對(duì)性地在這個(gè)地方施放藥物，這樣不僅可以治療疾病，還可以最大限度保護(hù)健康的細(xì)胞和組織不受到藥物的傷害。