烏司他丁對(duì)多發(fā)傷患者凝血功能和預(yù)后影響的研究*

蔡金芳 黃秀英 朱念 盛鷹 高波 金文靜 王志華 謝曉洪 王靜恩

多發(fā)傷是指由單一致傷因素造成的2個(gè)或2個(gè)以上解剖部位的損傷[1]。約30%多發(fā)傷患者在送達(dá)醫(yī)院時(shí)即已存在凝血功能的異常，稱為創(chuàng)傷性凝血?。═rauma induced coagulopathy，TIC）。23.3%嚴(yán)重創(chuàng)傷患者在收住ICU的24 h內(nèi)仍有并發(fā)TIC的可能，凝血異常明顯增加器官功能衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和病死率[2]。本研究目的為探討早期應(yīng)用烏司他丁注射液對(duì)多發(fā)傷患者凝血功能和預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年7月-2014年7月收住本院ICU的多發(fā)傷患者40例，其中男27例，女13例，平均（28.63±13.72）歲，患者從受傷到入組平均時(shí)間為（2.6±1.3）h。入院時(shí)均有凝血功能障礙，且損傷嚴(yán)重程度評(píng)分（Injury severity score， ISS）≥16分。除外既往有慢性肝病史、凝血系統(tǒng)疾病、慢性心肺疾患病史、服用影響出凝血功能藥物患者及妊娠婦女，24 h內(nèi)死亡病例自動(dòng)退出。隨機(jī)分為常規(guī)治療組（簡(jiǎn)稱常規(guī)組）和烏司他丁組，每組各20例，兩組入院時(shí)無(wú)論是年齡、性別、收入ICU時(shí)間、心率、血壓和ISS及APACHE II評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組入院時(shí)一般情況比較

1.2 方法 常規(guī)組給予包括手術(shù)、液體復(fù)蘇、呼吸循環(huán)支持、止血、輸血、預(yù)防感染及維持內(nèi)環(huán)境水鹽電解質(zhì)平衡等對(duì)癥支持治療。烏司他丁組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上于入院當(dāng)日開(kāi)始使用烏司他丁注射液（天普洛安，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司）靜脈點(diǎn)滴，劑量：40萬(wàn)U（加入100 mL生理鹽水），2次/d，連用1周。1.3 觀察項(xiàng)目 記錄兩組治療前和治療后第3天、第5天、第7天血小板計(jì)數(shù)（PLT）、凝血酶時(shí)間（TT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）及D-二聚體（D-D），同時(shí)記錄急性生理和慢性健康狀態(tài)評(píng)分（APACHE II）、ICU住院天數(shù)、MODS發(fā)生率和28 d死亡率。

1.4 凝血功能障礙和多臟器衰竭（MODS）診斷標(biāo)準(zhǔn) 凝血功能障礙標(biāo)準(zhǔn)：PT或APTT延長(zhǎng)（PT>14.8 s，APTT>48 s），或血小板計(jì)數(shù)減少（<150×109/L），或24 h之內(nèi)血小板計(jì)數(shù)下降>50×109/L[3]。依據(jù)1995年修訂的MODS病情分期診斷及嚴(yán)重程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)判斷是否存在MODS及記錄累計(jì)器官數(shù)[4]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后凝血指標(biāo)比較 治療前兩組的PLT均有明顯減少，PT、APTT明顯延長(zhǎng)，F(xiàn)IB、D-D明顯增高，兩組治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后第7天烏司他丁組PLT計(jì)數(shù)、PT、APTT、FIB及D-D均有明顯的改善，與常規(guī)組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化比較（x-±s）

2.2 兩組的MODS發(fā)生率、住ICU平均天數(shù)、28 d死亡率比較 烏司他丁組并發(fā)MODS率為8例（40.0%）、死亡率為5例（25.0%）均低于常規(guī)組的13例（65.0%）、8例（40.0%），兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；住ICU平均天數(shù)烏司他丁組明顯短于常規(guī)組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組的MODS發(fā)生情況、ICU住院天數(shù)、28 d死亡率比較

3 討論

多發(fā)傷患者病情重，病死率高，凝血功能是創(chuàng)傷患者預(yù)后的最準(zhǔn)確預(yù)測(cè)指標(biāo)之一，同時(shí)也是嚴(yán)重創(chuàng)傷救治過(guò)程中的盲點(diǎn)及難點(diǎn)[5]。研究表明，多發(fā)傷患者到達(dá)醫(yī)院時(shí)常處于嚴(yán)重的生理功能紊亂和機(jī)體代謝功能失調(diào)狀態(tài)，凝血系統(tǒng)被激活，凝血因子大量減少、纖溶亢進(jìn)或三者兼有，致使大出血和創(chuàng)傷性凝血病，而主治損傷、休克、血液稀釋、低體溫、酸中毒和炎性反應(yīng)是創(chuàng)傷性凝血病的6個(gè)關(guān)鍵的啟動(dòng)因素，積極治療致死性三聯(lián)征是改善多發(fā)傷預(yù)后的關(guān)鍵[6]。嚴(yán)重多發(fā)傷病情的發(fā)展以及全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）、多器官功能障礙綜合征（MODS）等并發(fā)癥的發(fā)生，不僅與機(jī)體的炎性反應(yīng)關(guān)系密切，而且和凝血功能紊亂密不可分[7]。多發(fā)傷患者凝血系統(tǒng)的激活主要通過(guò)外源性凝血途徑，組織損傷、各種細(xì)菌細(xì)胞壁成分、促炎細(xì)胞因子等促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞等分泌組織因子，從而激活凝血酶，促進(jìn)纖維蛋白的形成。同時(shí)，因?yàn)槿硇钥鼓龣C(jī)制受到破壞，纖溶酶原活性因子-1介導(dǎo)的纖溶系統(tǒng)關(guān)閉，都將導(dǎo)致患者的凝血功能紊亂，導(dǎo)致DIC甚至MODS的發(fā)生[8]。齊洛生等[9]研究顯示，外傷后PLT呈下降趨勢(shì)，72 h為低谷，此后逐漸回升，血小板減少與創(chuàng)傷嚴(yán)重程度有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)傷患者在入院治療前均有PLT減少，PT、APTT明顯延長(zhǎng)，符合上述的病理生理改變。本文數(shù)據(jù)中纖維蛋白降解產(chǎn)物D-D明顯增高，提示在多發(fā)性創(chuàng)傷傷員發(fā)展過(guò)程中血栓前狀態(tài)的出現(xiàn)，與有關(guān)文獻(xiàn)[10]報(bào)道的一致。本組多發(fā)傷患者的凝血功能障礙的發(fā)生率均較國(guó)外的同類高，可能主要原因?yàn)閲?guó)外同類研究中多發(fā)傷患者從受傷到入組時(shí)間為22~75 min[11-12]，而本研究中入組多發(fā)傷患者平均時(shí)間為（2.6±1.3）h，與從其受傷到入組時(shí)間較長(zhǎng)有關(guān)。

烏司他丁是從健康男性尿液中分離純化得到的糖蛋白，由143個(gè)氨基酸組成，分子量為67 kd，對(duì)多種蛋白酶、糖和脂水解酶均有抑制作用。有研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁可改善腹部手術(shù)后患者的凝血和纖溶[13]。由于嚴(yán)重創(chuàng)傷患者常伴有凝血功能紊亂，而烏司他丁不僅能抑制多種蛋白酶活性，還能保護(hù)凝血因子X(jué)a、XⅡa、Ⅷ等的活性，抑制細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的釋放，減輕肝損害，減少凝血因子的損耗，從而起到保護(hù)凝血功能的作用。烏司他丁還能顯著改善膿毒血癥患者的凝血功能，PT、APTT、TT趨于正常，血小板回升[14]。在多發(fā)傷的病理生理機(jī)制中，炎癥反應(yīng)與凝血系統(tǒng)存在密切的相互關(guān)系。炎癥反應(yīng)啟動(dòng)外源性凝血途徑，抑制抗凝及纖溶系統(tǒng)[15]。本研究中，對(duì)多發(fā)傷患者早期應(yīng)用烏司他丁治療后，無(wú)論是PLT計(jì)數(shù)、PT、APTT及FIB、D-D含量均有明顯的改善，與常規(guī)組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。同時(shí)烏司他丁組的MODS發(fā)生率、ICU住院時(shí)間及死亡率低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）?？赡芘c烏司他丁能保護(hù)凝血因子X(jué)a、XXⅡ、Ⅶ等的活性，抑制細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的釋放，減輕肝損害，減少凝血因子的損耗，從而保護(hù)凝血功能的作用相關(guān)。

綜上所述，在多發(fā)傷患者早期使用烏司他丁可改善患者的PLT計(jì)數(shù)、PT、APTT及FIB、D-D二聚體異常，降低ICU住院天數(shù)、MODS發(fā)生率和減少M(fèi)ODS累及器官數(shù)，從而降低多發(fā)傷的死亡率。

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