人類免疫缺陷病毒陽性患者經(jīng)高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療血液學(xué)指標變化

王 晗，趙麗麗，耿 偉，謝 娜，李 妍，楊 寧，李沛然，何葉莉，郭桐生，朱劍功

解放軍302醫(yī)院，北京 100039 1臨床檢驗醫(yī)學(xué)中心 全軍感染病臨床實驗診斷中心；2感染門診

人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者血液學(xué)指標異常是常見的臨床癥狀[1]。高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒(highly active antiretroviral therapy，HAART)治療可進一步影響HIV感染者血液學(xué)指標[2-3]?；颊呖赡艹霈F(xiàn)貧血、白細胞減少、粒細胞減少、淋巴細胞減少和血小板減少等多種癥狀，直接影響抗病毒方案的療效。本研究旨在探討抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療對HIV患者血液學(xué)指標影響特點，為臨床HIV感染者開展有效治療提供幫助。

資料和方法

1 研究對象及分組 選擇2013年11月- 2014年12月收治的100例HIV陽性患者，55例進行高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒(治療組)，45例未行高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(對照組)。HIV感染者中男性78例，女性22例，年齡19 ~ 65(36.7±20.6)歲。HIV感染診斷符合我國2001年制訂的《HIV/AIDS診斷標準及處理原則》。入選病例排除患有血液病、合并腫瘤、有靜脈吸毒史、已應(yīng)用齊多夫定抗病毒治療、已使用激素、丙種球蛋白治療的病例。

2 主要試劑與儀器 T淋巴細胞亞群檢測試劑為美國Becton Dickinson公司MultiTEST IMK四色、免洗淋巴細胞亞群分析試劑盒(產(chǎn)品批號：72168)。白細胞計數(shù)(white blood cell，WBC)、紅細胞計數(shù)(red blood cell，RBC)、血色素(hemoglobin，Hgb)、紅細胞壓積(hematocrit，HCT)、平均RBC體積(mean corpuscular volume, MCV)、平均RBC血紅蛋白(mean corpuscular hemoglobin，MCH)、平均血紅蛋白濃度(mean corpuscular hemoglobin concentration，MCHC)、RBC分 布 寬 度 (red blood cell volume distribution width，RDW)、血小板計數(shù)(platelets，PLT)、血小板容積(plateletcrit，PCT)、血小板平均體積(mean platelet volume，MPV)和血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)血小板分布寬度水平檢測采用希森美康血液學(xué)檢測試劑(產(chǎn)品批號：2600349)。凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、凝血酶原活動度(prothrombin activity，PTA)采用希森美康凝血功能PTS檢測試劑(產(chǎn)品批號：637906)。HIVRNA采用羅氏HIV核酸定量檢測試劑(產(chǎn)品批號：11667165035)。質(zhì)控品均為以上試劑配套質(zhì)控品。T淋巴細胞亞群檢測采用FACSCalibur型流式細胞儀(美國Becton Dickinson公司)，血液學(xué)指標檢測采用Sysmex 2100型五分類全自動血液分析儀(日本，希森美康公司)。凝血功能指標檢測采用Sysmex CA7000型全自動凝血分析儀(日本，希森美康公司)。HIV核酸病毒載量分析采用LightCycler檢測儀(德國，羅氏公司)。

3 治療方法 結(jié)合患者有無合并感染等情況以及患者CD4+淋巴細胞計數(shù)水平，按照中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會艾滋病學(xué)組《艾滋病診療指南(2011版)》推薦，給予患者高效抗病毒治療(齊多夫定+拉米夫定+奈韋拉平)，療程6個月。用法：齊多夫定片300 mg口服(2次/d)；拉米夫定片150 mg口服(2次/d)；奈韋拉平片200 mg口服(1次/d)，服用14 d后200 mg口服(2次/d)。

4 標本收集 分別采集治療組及同期對照組患者早晨空腹血液學(xué)樣本。T淋巴細胞亞群檢測用BD公司EDTA-K2真空采血管早晨空腹采集靜脈血

2 ml。血常規(guī)指標檢測采用BD公司EDTA-K2抗凝血采集管，各采集靜脈血2 ml。凝血指標檢測采用BD公司枸櫞酸鈉抗凝血采集管，采集靜脈血

3 ml。HIVRNA指標檢測采用BD公司促凝采集管，采集靜脈血3 ml。

5 觀察指標 觀察患者外周血T淋巴細胞亞群計數(shù)以及WBC、RBC、Hgb、HCT、MCV、MCH、MCHC、RDW、PLT、PCT、PDW、MPV等指標；凝血功能檢測PT和PTA；患者HIVRNA載量等。

6 統(tǒng)計學(xué)分析 數(shù)據(jù)采用SPSS軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。組間數(shù)據(jù)比較采用成組t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組一般情況比較 兩組治療前一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

2 抗病毒治療后兩組血液學(xué)指標比較 治療組Hgb、MCV、MCH、MCHC、CD4和CD8+T淋 巴細胞數(shù)顯著高于對照組，WBC和RBC水平顯著低于對照組。見表2。

3 治療后血液學(xué)指標異常率比較 治療組出現(xiàn)白細胞、粒細胞和淋巴細胞減少癥的患者占34.5%、27.2%和5.4%，高于對照組的15.5%、13.3%和4.4%，出現(xiàn)貧血和血小板降低癥狀的患者占12.7%和3.6%，低于對照組的31.1%和8.8%。治療組中16.4%為中度貧血，高于對照組的11.1%。見表3。

表1 兩組HIV陽性患者治療前一般資料比較Tab. 1 Characteristics of HIV positive patients in two groups before treatment (±s)

表1 兩組HIV陽性患者治療前一般資料比較Tab. 1 Characteristics of HIV positive patients in two groups before treatment (±s)

(n =55) HAART na?ve(n =45) t P Age (yrs) 37.1±21.2 36.4±19.6 0.55 0.64 Sex (male/female, n) 43/12 35/10 0.96 0.21 WBC (×103/μl) 5.4±2.9 5.6±2.2 0.35 0.72 RBC (×106/μl) 4.7±0.9 4.8±1.1 0.72 0.55 Hgb (g/dl) 13.5±1.8 13.2±1.5 0.83 0.25 MCV (fl) 87.9±5.2 89.0±5.7 0.54 0.62 MCH (pg) 29.3±4.6 28.4±5.3 0.91 0.20 MCHC (g/L) 330.4±18.6 328.7±23.5 0.33 0.68 RDW (%) 14.6±2.0 14.7±1.3 0.76 0.52 CD4 (/μl) 358.4±201.8 360.7±171.6 0.55 0.64 CD8 (/μl) 668.0±162.3 679.7±159.7 0.81 0.27 HIVRNA (IU/ml) 4.7×105 5.1×105 0.12 0.91 Index On HAART

表2 HIV陽性患者血液學(xué)指標比較Tab. 2 Comparison of hematological parameters of HIV positive patients (±s)

表2 HIV陽性患者血液學(xué)指標比較Tab. 2 Comparison of hematological parameters of HIV positive patients (±s)

(n=55) HAART na?ve(n=45) t P WBC (×103/μl) 4.9±1.3 5.8±1.7 2.67 0.025 RBC (×106/μl) 4.0±0.6 4.7±0.8 5.33 0.032 Hgb (g/dl) 14.2±1.6 12.7±2.1 3.32 0.021 MCV (fl) 90.5±10.7 87.5±6.1 4.02 0.042 MCH (pg) 35.3±4.2 28.4±3.7 5.16 0.021 MCHC (g/L) 336.1±18.1 322.6±23.0 5.29 0.038 RDW (%) 14.4±1.8 14.8±1.7 1.01 0.078 CD4 (/μl) 395.4±188.2 300.7±134.6 7.73 0.019 CD8 (/μl) 795.4±190.5 679.7±156.3 5.73 0.015 On HAART

表3 HIV患者血液學(xué)指標異常率Tab. 3 Hematological abnormalities of HIV positive patients (n, %)

討 論

世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2013年全球人類免疫缺陷病毒感染者和艾滋病患者約3 500萬[4]。我國2014年HIV感染新報告發(fā)病數(shù)10.4萬，較2013年增加14.8%[5]。目前，高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療是延長HIV感染者生存期的重要手段，也是AIDS目前唯一有效的治療方案，能夠有效抑制HIV復(fù)制，重建機體免疫系統(tǒng)，顯著改善病人預(yù)后。2014年，我國新增抗病毒治療患者8.5萬例，較2013年增加21.2%[5]。然而，由于藥物搭配和服用方法不同，可能造成患者嚴重不良反應(yīng)，其中以血液學(xué)指標變化為主。臨床醫(yī)生需要根據(jù)患者血液學(xué)指標變化考慮藥物組合、療程和禁忌。

本研究結(jié)果顯示，未進行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療HIV患者的WBC和RBC水平顯著高于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒患者(P＜0.05)，而治療組Hgb、MCV、MCH、MCHC、CD4和CD8+T淋巴細胞數(shù)顯著高于對照組(P＜0.05)。對照組患者中31.1%出現(xiàn)貧血，而治療組中12.7%出現(xiàn)貧血，低于印度、南門和巴西等國報道[2,6-8]。這可能是由于高效抗病毒藥物抑制HIV病毒復(fù)制的同時有助于感染者貧血癥狀的改善。治療組出現(xiàn)白細胞減少癥、粒細胞減少和淋巴細胞減少的患者高于未治療組，與國外有關(guān)報道相似[9-13]。

本研究治療組中血小板減少癥患者占3.6%，低于對照組(8.8%)。HIV感染發(fā)生血小板減少癥主要機制包括血小板免疫性破壞和骨髓血小板生成受損等。HIV患者經(jīng)高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療HIV RNA滴度下降，血小板計數(shù)可出現(xiàn)回升。有報道顯示，血小板變化可以作為預(yù)測患者免疫功能變化、病情發(fā)展的重要指標[2,9,14-17]。

HIV感染者臨床經(jīng)高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，可以改善HIV感染者貧血和血小板降低，但可能并發(fā)白細胞、粒細胞和淋巴細胞減少等臨床癥狀?？共《具^程中應(yīng)密切關(guān)注血液學(xué)指標變化，及時調(diào)整藥物組合、治療方案，減少并發(fā)癥，從而延長患者生存期。

1 Muluneh A， Fessahaye A. Hematologic abnormalities among children on HAART in Jimma University Specialized Hospital， Southwestern Ethiopia［J］. Ethiop J Health Sci， 2009， 19（2）：83-89.

2 Smith KY， Tierney C， Mollan K， et al. Outcomes by sex following treatment initiation with atazanavir plus ritonavir or efavirenz with abacavir/lamivudine or tenofovir/emtricitabine［J］. Clin Infect Dis，2014， 58（4）：555-563.

3 Adane A， Desta K， Bezabih A， et al. HIV-associated anaemia before and after initiation of antiretroviral therapy at Art Centre of Minilik II Hospital， Addis Ababa， Ethiopia［J］. Ethiop Med J， 2012， 50（1）：13-21.

4 World Health Organization［DB/OL］. http：//search.who.int.

5 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會. 2014年度全國法定傳染病疫情情況［EB/OL］. http：//www.nhfpc.gov.cn/jkj/s3578 /201502/847c041a3bac4c3e844f17309be0cabd.shtml.

6 De Santis GC， Brunetta DM， Vilar FC， et al. Hematological abnormalities in HIV-infected patients［J］. Int J Infect Dis， 2011，15（12）： e808-e811.

7 Cohen CJ， Molina JM， Cassetti I， et al. Week 96 efficacy and safety of rilpivirine in treatment-naive， HIV-1 patients in two Phase III randomized trials［J］. AIDS， 2013， 27（6）： 939-950.

8 Sax PE， Dejesus E， Mills A， et al. Co-formulated elvitegravir，cobicistat， emtricitabine， and tenofovir versus co-formulated efavirenz，emtricitabine， and tenofovir for initial treatment of HIV-1 infection：a randomised， double-blind， phase 3 trial， analysis of results after 48 weeks［J］. Lancet， 2012， 379（9835）： 2439-2448.

9 Akinbami A， Oshinaike O， Adeyemo T. Hematologic abnormalities in treatment-na?ve HIV patients. Lagos， Nigeria［J］. Infect Dis： Res Treat， 2010， 3（4）：45-49.

10 Owiredu WK， Quaye L， Amidu N， et al. Prevalence of anaemia and immunological markers among ghanaian HAART-na?ve HIV-patients and those on HAART［J］. Afr Health Sci， 2011， 11（1）： 2-15.

11 Ferede G， Wondimeneh Y. Prevalence and related factors of anemia in HAART-naive HIV positive patients at Gondar University Hospital， Northwest Ethiopia［J］. BMC Hematol， 2013， 13（1）：8.

12 Enawgaw B， Alem M， Addis Z， et al. Determination of hematological and immunological parameters among HIV positive patients taking highly active antiretroviral treatment and treatment na?ve in the antiretroviral therapy clinic of Gondar University Hospital， Gondar，Northwest Ethiopia： a comparative cross-sectional study［J］. BMC Hematol， 2014， 14（1）：8.

13 Ryom L， Mocroft A， Kirk O， et al. Association between antiretroviral exposure and renal impairment among HIV-positive persons with normal baseline renal function： the D：A：D study［J］. J Infect Dis， 2013， 207（9）： 1359-1369.

14 Rockstroh JK， Dejesus E， Lennox JL， et al. Durable efficacy and safety of raltegravir versus efavirenz when combined with tenofovir/ emtricitabine in treatment-naive HIV-1-infected patients： final 5-year results from STARTMRK［J］. J Acquir Immune Defic Syndr， 2013， 63（1）： 77-85.

15 Zolopa A， Sax PE， Dejesus E， et al. A randomized double-blind comparison of coformulated elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate versus efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate for initial treatment of HIV-1 infection： analysis of week 96 results［J］. J Acquir Immune Defic Syndr， 2013， 63（1）：96-100.

16 Clumeck N， Molina JM， Henry K， et al. A randomized， doubleblind comparison of single-tablet regimen elvitegravir/cobicistat/ emtricitabine/tenofovir DF vs ritonavir-boosted atazanavir plus emtricitabine/tenofovir DF for initial treatment of HIV-1 infection：analysis of week 144 results［J］. J Acquir Immune Defic Syndr，2014， 65（3）： e121-e124.

17 Raffi F， Jaeger H， Quiros-Roldan E， et al. Once-daily dolutegravir versus twice-daily raltegravir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection （SPRING-2 study）： 96 week results from a randomised， double-blind， non-inferiority trial［J］. Lancet Infect Dis， 2013， 13（11）：927-935.