因藥物相互作用引起橫紋肌溶解1例報(bào)告

譚喜瑩　李靜（1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部　江蘇　1009；. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科　上海　0003）

·藥師實(shí)踐·

因藥物相互作用引起橫紋肌溶解1例報(bào)告

譚喜瑩1*李靜2
（1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部江蘇210029；2. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科上海200032）

對入院后的1例冠心病合并糖尿病、高脂血癥和抑郁癥的77歲女性患者給予抗血小板、降血壓、調(diào)脂、降血糖和抗抑郁治療。7 d后患者出現(xiàn)臀部等全身多處肌肉疼痛，肌酸激酶水平為1 757 U/L，肌酸激酶同功酶MM水平為1 739 U/L。該患者在5年前接受冠狀動(dòng)脈造影術(shù)后曾長期服用辛伐他汀，沒有發(fā)生過任何不良反應(yīng)，但此次住院后服用小劑量辛伐他汀卻出現(xiàn)了橫紋肌溶解，若將其肌酸激酶水平升高歸因?yàn)樾练ニ∫鸬牟涣挤磻?yīng)比較勉強(qiáng)。藥師發(fā)現(xiàn)患者在此次住院前1周開始服用氟西汀和富馬酸喹硫平治療抑郁癥，而此兩藥均會抑制辛伐他汀的代謝，導(dǎo)致辛伐他汀血藥濃度升高，增加辛伐他汀不良反應(yīng)的發(fā)生幾率。因此，藥師建議先停用辛伐他汀，待患者肌酸激酶水平恢復(fù)正常后再換用不經(jīng)細(xì)胞色素P450 3A4酶代謝的瑞舒伐他汀。患者換用瑞舒伐他汀后30 d門診就診，結(jié)果見其肌痛癥狀消失，肌酸激酶水平也正常。

辛伐他汀橫紋肌溶解藥物相互作用

心血管疾病患者往往具有合并疾病多、用藥種類多和藥物相互作用復(fù)雜的特點(diǎn)，因此在臨床用藥方面需要藥師重點(diǎn)監(jiān)護(hù)。辛伐他汀為羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（hydroxymethylglutaryl-CoA reductase, HMG-CoA）抑制劑中的代表性藥物，能夠降低血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，還有改善內(nèi)皮功能、穩(wěn)定脂質(zhì)斑塊等作用，廣泛用于冠心病的二級預(yù)防。但辛伐他汀有引起橫紋肌溶解的不良反應(yīng)，特別是在合并使用多種藥物時(shí)更容易發(fā)生。本文患者因冠心病曾長期服用辛伐他汀，并未出現(xiàn)不良反應(yīng)，但此次住院后恢復(fù)服用辛伐他汀僅7 d就出現(xiàn)了橫紋肌溶解的臨床表現(xiàn)，本文對此進(jìn)行討論和分析。

1　病史摘要

一患者，77歲，女性。因“反復(fù)胸悶伴活動(dòng)后氣急20余年、加重1周”入院。患者5年前在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院接受了經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)聯(lián)合冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)，術(shù)后規(guī)范服藥。近1周來患者的胸悶加重，多以夜間或飯后至睡前發(fā)作，持續(xù)約2 h，后自行緩解。

既往病史及用藥史：有冠心病史5年，服用阿司匹林片0.1 g、qd；高血壓病史20年，血壓最高為180/100 mmHg，現(xiàn)服用培哚普利片4 mg、qd和卡維地洛片2.5 mg、bid，血壓控制在130/80 mmHg左右；糖尿病史15年，并有糖尿病腎病和糖尿病周圍血管病變，服用二甲雙胍片0.5 g、bid和格列美脲緩釋片2 mg、qd，血糖控制尚可；抑郁癥病史10年，1周前開始服用氟西汀片20 mg、qd和富馬酸喹硫平片0.3 g、qn。患者近1周來胸悶加重，醫(yī)生給予呋塞米片20 mg、qd和螺內(nèi)酯片20 mg、qd治療。

入院身體檢查：患者高枕臥位下的體溫為37.1 ℃，心率為80次/min，呼吸頻率為22次/min，血壓為169/84 mmHg；頸靜脈充盈，雙下肺可聞及少量濕啰音；心界向左擴(kuò)大，心率為105次/min，律齊，聽診區(qū)未聞及雜音；雙下肢輕度浮腫，足背動(dòng)脈搏動(dòng)弱。

入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：

腎功能指標(biāo)：血肌酐值為106 μmol/L、血尿酸值為425 μmol/L，其余基本正常；

血脂水平：總膽固醇值為6.61 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇值為4.56 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇值為0.83 mmol/L，甘油三酯值為2.69 mmol/L；

血電解質(zhì)水平：Na+濃度為130 mmol/L，K+濃度為5.4 mmol/L，Cl-濃度為98 mmol/L；

N端腦鈉肽激素原（N-terminal of the prohormone brain natriuretic peptide, NT-proBNP）水平：2 460.0 pg/ml。

入院診斷：冠心病，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention, PCI）術(shù)后，心功能不全（Ⅲ級）；高血壓病3級（極高危）；2型糖尿病，糖尿病腎病，糖尿病周圍血管病變；抑郁癥。

入院后治療方案：托拉塞米注射劑20 mg、bid、iv，螺內(nèi)酯片20 mg、qd、po，單硝酸異山梨酯緩釋片40 mg、qn、po，阿司匹林片0.1 g、qd、po，福辛普利片10 mg、qd、po，卡維地洛片2.5 mg、bid、po，辛伐他汀片10 mg、qn、po，碳酸氫鈉片1.0 g、tid、po，氟西汀片20 mg、qd、po，富馬酸喹硫平片300 mg、qn、po，二甲雙胍片0.5 g、bid、po，格列齊特緩釋片30 mg、qd。

入院第7天，患者訴臀部等全身多處肌肉疼痛。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示：血脂水平為總膽固醇值5.61 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇值4.06 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇值0.89 mmol/L，甘油三酯值2.44 mmol/L；血電解質(zhì)水平為Na+濃度129 mmol/L，K+濃度4.0 mmol/L，Cl-濃度95 mmol/L；腎功能指標(biāo)值為血肌酐值201 μmol/L，血尿酸值574 μmol/L；NT-proBNP水平為1 413.0 pg/ml；肌酸激酶水平為1 757 U/L，肌酸激酶同功酶MM水平為1 739 U/L；余無殊。立即停用辛伐他汀，患者的肌肉疼痛逐漸減輕。3 d后復(fù)查，其肌酸激酶水平為656 U/L，肌酸激酶同功酶MM水平為564 U/L。

2　藥師的分析與建議

該患者為老年女性，冠心病、心功能不全的診斷明確，入院時(shí)的總膽固醇值為6.61 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇值為4.56 mmol/L、血K+濃度為5.4 mmol/L、血肌酐值為106 μmol/L、血尿酸值為425 μmol/L、NT-proBNP水平為2 460.0 pg/ml。入院第7天患者訴臀部等全身肌肉疼痛，急查血肌酐值為201 μmol/L、血尿酸值為574 μmol/L、肌酸激酶水平為1 757 U/L、肌酸激酶同功酶MM水平為1 739 U/L，考慮為辛伐他汀引起的橫紋肌溶解。橫紋肌溶解可引起肌痛、乏力等癥狀，伴有肌酸激酶水平顯著升高（超過正常范圍上限的10倍）和血肌酐值升高，常有尿色變深及肌紅蛋白尿現(xiàn)象，可引起急性腎衰竭[1]?；颊咄Ｓ眯练ニ『蠹∪馓弁粗饾u減輕，這更加證實(shí)橫紋肌溶解為辛伐他汀引起的不良反應(yīng)。

可是該患者在5年前接受PCI后曾長期服用辛伐他汀，并未出現(xiàn)肌痛和肌酸激酶水平升高，但為何此次入院后恢復(fù)服用辛伐他汀7 d就出現(xiàn)了橫紋肌溶解表現(xiàn)？

辛伐他汀是HMG-CoA還原酶抑制劑，有肌毒性的不良反應(yīng)，臨床上表現(xiàn)為肌痛、肌無力和跛行，嚴(yán)重的可引起橫紋肌溶解。HMG-CoA還原酶抑制劑引起橫紋肌溶解的原因可能為此類藥物抑制HMG-CoA還原酶后使血漿輔酶Q10濃度降低，而輔酶Q10濃度降低會引起線粒體呼吸作用紊亂，導(dǎo)致肌損癥狀和肌酸激酶水平升高[2]。德國學(xué)者[3]發(fā)現(xiàn)，以下人群服用HMG-CoA還原酶抑制劑容易出現(xiàn)橫紋肌溶解的不良反應(yīng)：①老年人，尤其是瘦小、虛弱的老年女性；②有多系統(tǒng)疾病的老年患者，尤其是患有慢性代謝性疾病的患者；③慢性腎功能不全患者；④糖尿病患者；⑤服用多種藥物的患者；⑥接受大手術(shù)患者；⑦飲用大量葡萄柚汁或酗酒者等。來自美國FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)（截至2001年6月）顯示，HMG-CoA還原酶抑制劑的致死性橫紋肌溶解發(fā)生率排序?yàn)槁宸ニ。拘练ニ。景⑼蟹ニ『推辗ニ。痉ニ。ㄎ匆姡?。普伐他汀和氟伐他汀的親水性強(qiáng)，橫紋肌溶解的發(fā)生率較低。

本例患者為老年女性糖尿病患者，此次入院時(shí)心功能不全，導(dǎo)致辛伐他汀的代謝減慢，這可能是導(dǎo)致患者發(fā)生橫紋肌溶解的原因之一。除此之外，臨床藥師還認(rèn)為，患者此次入院后出現(xiàn)橫紋肌溶解的最可能原因?yàn)椤胺枚喾N藥物”。辛伐他汀主要通過肝臟細(xì)胞色素P450酶系（cytochrome P450 enzyme system, CYP）中的3A4酶代謝，因此對CYP 3A4酶有抑制作用的藥物均可使其代謝減慢、作用增強(qiáng)，這類藥物有環(huán)孢素、紅霉素、克拉霉素和胺碘酮等。有些藥物雖然不是CYP 3A4酶的抑制劑，但卻是此酶的底物，故也有可能因競爭此酶而導(dǎo)致辛伐他汀的血藥濃度升高。本例患者入院前1周開始服用抗抑郁藥氟西汀和富馬酸喹硫平。氟西汀主要通過CYP 2D6酶和CYP 3A4酶代謝[4]；富馬酸喹硫平主要通過CYP 3A4酶代謝[5]。因此，這兩藥都會和辛伐他汀競爭代謝酶，進(jìn)而導(dǎo)致辛伐他汀的代謝減慢、不良反應(yīng)增加。國外已有合用富馬酸喹硫平和辛伐他汀發(fā)生肌痛的報(bào)告[6]，國內(nèi)則有合用氟西汀和辛伐他汀引起肌病的報(bào)告[4]。

本例患者為冠心病PCI術(shù)后患者，應(yīng)長期服用HMG-CoA還原酶抑制劑，使低密度脂蛋白膽固醇值＜2.07 mmol/L[1,7]。大多數(shù)HMG-CoA還原酶抑制劑如洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀均通過CYP 3A4酶代謝，但氟伐他汀主要通過CYP 2C9酶（少部分通過CYP 3A4酶）代謝；普伐他汀不通過CYP代謝（通過腎臟代謝）；瑞舒伐他汀既不是CYP的抑制劑，也不是誘導(dǎo)劑，而是CYP的弱的底物。本例患者為老年冠心病患者，目標(biāo)低密度脂蛋白膽固醇值為1.8 mmol/L[8]，但其入院時(shí)的低密度脂蛋白膽固醇值為4.56 mmol/L，遠(yuǎn)高于目標(biāo)值。因此，臨床藥師提出了兩個(gè)方案：一是停用經(jīng)由CYP 3A4酶代謝的辛伐他汀，換用降脂作用強(qiáng)且是CYP的弱的底物的瑞舒伐他汀。普伐他汀雖然也不經(jīng)CYP 3A4酶代謝，但是80 mg普伐他汀的降脂作用才相當(dāng)于5 mg瑞舒伐他汀的降脂作用[9]。就患者的血脂水平看，換用瑞舒伐他汀能更快地降低其低密度脂蛋白膽固醇值。二是換用抗抑郁藥物，可以改用對CYP 3A4酶無抑制作用的帕羅西汀治療。

3　隨訪及結(jié)果

患者停用辛伐他汀后即一直換用瑞舒伐他汀10 mg、qd、po。1月后門診復(fù)查，見其肌痛已消失、肌酸激酶水平正常。

4　結(jié)語

臨床藥師對基礎(chǔ)疾病較多、特別是服藥種類多的患者應(yīng)予重點(diǎn)監(jiān)護(hù)。作為心內(nèi)科的臨床藥師，更應(yīng)熟悉其他種類藥物與心血管疾病治療藥物間可能存在的藥物相互作用，為臨床制定合理的給藥方案、避免不良反應(yīng)發(fā)生提供參考。

[1] 血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識組. 血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2010, 49(6): 535-542.

[2] Vandenberg BF, Robinson J. Management of the patient with statin intolerance [J]. Curr Atheroscler Rep, 2010, 12(1): 48-57.

[3] Rasche-Schürmann CC, Picksak G, Stichtenoth DO. Creatine kinase increase under simvastatin — therapeutic consequences? [EB/OL]. [2015-05-04]. http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/18522017/.

[4] 丁榮晶. 抗抑郁藥與他汀類降脂藥的相互作用[J]. 中國新藥雜志, 2011, 20(15): 1415-1417.

[5] Bakken GV, Rudberg I, Christensen H, et al. Metabolism of quetiapine by CYP3A4 and CYP3A5 in presence or absence of cytochrome B5 [J]. Drug Metab Dispos, 2009, 37(2): 254-258.

[6] Cooper JM, Jones AL. Neuroleptic malignant syndrome or a statin drug reaction? A case report [J]. Clin Neuropharmacol, 2009, 32(6): 348-349.

[7] 李強(qiáng). 中國2型糖尿病合并血脂異常防治專家共識（2011年）[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2012, 28(9): 700-703.

[8] 血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識組. 血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2015, 54(5): 467-477.

[9] 中國成人血脂異常防治指南制定聯(lián)合委員會. 中國成人血脂異常防治指南[J]. 中華心血管病雜志, 2007, 35(5): 390-419.

A case report on the rhabdomyolysis caused by the interaction of simvastatin

TAN Xiying1*, LI Jing2
(1. Pharmaceutical Department, The Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, Jiangsu 210029, China; 2. Pharmaceutical Preparation Section, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China)

A 77 years old woman was treated with antiplatelet, antihypertensive, lipid lowering, hypoglycemic and antidepressant drugs after she was hospitalized with coronary heart disease, diabetes, hyperlipidemia and depression. Seven days after admission, multiple muscle pain such as hip pain and so on occurred in the patient. The levels of creatine kinase and creatine kinase MM were 1 757 U/L and 1 739 U/L which was considered as rhabdomyolysis caused by simvastatin. The patient has been taking simvastatin for 5 years after coronary angiography but there was no any adverse drug reaction occurred. However, rhabdomyolysis occurred this time after taking only small doses of simvastatin. The pharmacist noticed that the patient had taken fluoxetine and quetiapine for the treatment of depression for one week before admission, which could result in the rhabdomyolysis caused by the inhibition of the metabolism of simvastatin and the increase of both the concentration of simvastatin serum and the risk of adverse reactions. Pharmacist suggested that the patient stopped taking simvastatin first and then rosuvastatin would be taken after creatine kinase level in the patient was recovered to normal because rosuvastatin is not metabolized bye cytochrome enzyme 3A4. Fibromyalgia symptoms disappeared and creatine kinase level was also recovered to normal 30 days after switching to rosuvastatin.

simvastatin; rhabdomyolysis; drug interaction

R969.2; R972.6

C

1006-1533(2015)13-0068-03

譚喜瑩，主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail: txy5204@sina.com

2015-06-02）