他汀相關(guān)免疫介導(dǎo)性壞死性肌病2例臨床病理及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

文瓊芳，金京玉，趙　征，朱　劍，劉立芝，班　瑞，蒲傳強(qiáng)，黃　烽

(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院風(fēng)濕科，北京 100853)

免疫介導(dǎo)性壞死性肌病(immune-mediated necrotising myopathy，IMNM)是一種較常見(jiàn)的自身免疫性肌病，發(fā)病率僅次于皮肌炎(dematomyositis，DM)、多肌炎(polymyositis，PM)[1]，臨床表現(xiàn)為肌痛、肌無(wú)力、肌痙攣等，可繼發(fā)于結(jié)締組織病、腫瘤等。目前該病發(fā)病機(jī)制尚不明確，文獻(xiàn)報(bào)道其多與環(huán)境、病毒感染、藥物等因素相關(guān)[1]。其中，報(bào)道最多的是他汀類(lèi)藥物，一些患者服用他汀類(lèi)藥物后可發(fā)生DM、PM或IMNM[2]。因受限于肌肉病理、免疫組化染色等實(shí)驗(yàn)室檢查手段，目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)他汀誘發(fā)IMNM的報(bào)道，僅有少量IMNM病例報(bào)道[3-4]?，F(xiàn)報(bào)道2例中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院風(fēng)濕科于2014年收治的經(jīng)肌肉活檢證實(shí)的服用他汀類(lèi)藥物后誘發(fā)的IMNM患者，并結(jié)合文獻(xiàn)分析如下。

對(duì)象和方法

資料

回顧性分析2例2014年9月至11月在中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院行肌肉活檢，且病理診斷為壞死性肌病，并排除結(jié)締組織病、腫瘤、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病及其他炎癥性肌病的患者。2例患者均進(jìn)行了如下檢查：血生化、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、巨細(xì)胞病毒抗體、EB病毒抗體、抗核抗體、抗Jo-1抗體、抗線粒體抗體、抗Mi-2抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)、甲狀腺功能7項(xiàng)、腫瘤標(biāo)記物、PET-CT、肌電圖、肌肉病理。

電生理學(xué)檢查

應(yīng)用Keypoint(丹麥產(chǎn))肌電圖儀進(jìn)行同軸單心針電極肌電圖檢查。檢查內(nèi)容包括：靜息狀態(tài)下自發(fā)電位、輕收縮時(shí)運(yùn)動(dòng)單位電位、重收縮時(shí)運(yùn)動(dòng)單位電位、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度、感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

病理學(xué)檢查

2例患者均簽署知情同意書(shū)，并進(jìn)行了肌肉活檢(均為股四頭肌)。肌肉組織冰凍切片除進(jìn)行常規(guī)染色(HE、改良GomoriTrichrome染色、高碘酸Schiff反應(yīng)、油紅O與蘇丹黑染色)和酶組織化學(xué)染色(還原型輔酶Ⅰ四氮唑還原酶、酸性磷酸酶、琥珀酸脫氫酶、三磷酸腺苷酶、非特異酯酶染色)，以及CD4、CD8、CD68、C5B9、主要組織相容性復(fù)合體-Ⅰ染色。

結(jié)　　果

臨床特點(diǎn)

2例均為女性、亞急性起病，例1、2的發(fā)病年齡分別為55和63歲，病程分別為5和3個(gè)月。例1服用阿托伐他汀(10 mg/d)2個(gè)月后，因肌酶水平升高改為瑞舒伐他汀10 mg/d；服用4個(gè)月，因出現(xiàn)吞咽困難，于入院5個(gè)月前停用他汀類(lèi)藥物。例2服用辛伐他汀10 mg/d半年，因出現(xiàn)肌無(wú)力癥狀，于入院2個(gè)月前停用。2例患者均合并高膽固醇血癥(表1)。

實(shí)驗(yàn)室檢查

肌酸激酶：例1最高達(dá)3 126 U/L(參考范圍2～200 U/L)，例2最高達(dá)8 780 U/L。PET-CT檢查：例1未見(jiàn)異常；例2檢查提示軀干部多發(fā)淋巴結(jié)腫大伴輕度攝取(左腋下、腹膜后、腸系膜)，淋巴結(jié)穿刺活檢證實(shí)為反應(yīng)性增生。

2例ESR、CRP、補(bǔ)體、免疫球蛋白、巨細(xì)胞病毒抗體、EB病毒抗體、抗核抗體、抗Jo-1抗體、抗線粒體抗體、抗Mi-2抗體、ANCA、甲狀腺功能7項(xiàng)等均正常。腫瘤標(biāo)記物：例1正常；例2 NSE升高，為30.4 ng/ml(參考值范圍0～24.0 ng/ml)。

肌肉組織電生理檢查

2例患者均為肌源性損害。

肌肉病理檢查

位置均為有明顯肌無(wú)力癥狀的股四頭肌。

例1：可見(jiàn)一些肌纖維變性和壞死，但吞噬現(xiàn)象不明顯，伴有少數(shù)核內(nèi)移纖維，無(wú)肌纖維肥大，肌纖維間隙增寬。血管形態(tài)正常，未見(jiàn)鑲邊空泡纖維和炎癥細(xì)胞(圖1)。改良GomoriTrichrome染色：無(wú)破碎紅纖維。還原型輔酶Ⅰ四氮唑還原酶染色：部分肌纖維結(jié)構(gòu)破壞。琥珀酸脫氫酶染色：肌纖維琥珀酸脫氫酶活性正常。酸性磷酸酶染色：可見(jiàn)壞變肌纖維酸性磷酸酶活性增強(qiáng)。油紅O染色：陰性。蘇丹黑染色：陰性。高碘酸Schiff反應(yīng)：陰性。神經(jīng)元特異性烯醇化酶染色：陰性。三磷酸腺苷酶染色：肌纖維分型良好，兩型均受累，無(wú)群組化現(xiàn)象。免疫組化結(jié)果未提示CD4+CD8+T淋巴細(xì)胞及CD68+巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，未見(jiàn)C5b-9、主要組織相容性復(fù)合體-Ⅰ染色。

表1　2例他汀相關(guān)免疫介導(dǎo)性壞死性肌病患者的臨床、病理特點(diǎn)

LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；LDH：乳酸脫氫酶；CK：肌酸激酶；CRP：C反應(yīng)蛋白；ESR：紅細(xì)胞沉降率；ANA：抗核抗體

例2：可見(jiàn)較多的肌纖維空泡和凝固性壞死，伴吞噬現(xiàn)象，無(wú)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，肌纖維肥大不明顯，肌纖維間隙增寬，未見(jiàn)核內(nèi)移肌纖維。血管形態(tài)正常，未見(jiàn)鑲邊空泡纖維(圖2)。改良GomoriTrichrome染色：無(wú)破碎紅纖維。還原型輔酶Ⅰ四氮唑還原酶染色：肌纖維結(jié)構(gòu)破壞。琥珀酸脫氫酶染色：肌纖維琥珀酸脫氫酶活性正常。酸性磷酸酶染色：肌纖維及其間隔酸性磷酸酶活性增強(qiáng)。油紅O染色：陰性。蘇丹黑染色：陰性。高碘酸Schiff反應(yīng)：陰性。神經(jīng)元特異性烯醇化酶染色：較多壞變肌纖維陽(yáng)性。三磷酸腺苷酶染色：肌纖維分型良好，無(wú)群組化現(xiàn)象。

診斷及鑒別診斷

2例患者臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果相似，主要表現(xiàn)為四肢肌力下降，伴肌酶明顯升高，無(wú)皮膚損害。在鑒別診斷時(shí)，充分考慮了特發(fā)性炎癥性肌病、肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、代謝性肌病、甲狀腺功能減退性肌病、中毒性肌病、類(lèi)固醇肌病、腫瘤性疾病等。結(jié)合這2例患者的病例特點(diǎn)，重點(diǎn)考慮炎癥性肌病的鑒別。PM起病隱襲，常有對(duì)稱(chēng)性近端肌無(wú)力、肌壓痛，偶有吞咽困難、發(fā)音不清，呼吸肌受累可出現(xiàn)呼吸困難，少數(shù)患者合并肺間質(zhì)纖維化、心肌炎等。DM除有PM表現(xiàn)外，常有典型的Gottron征、披肩征、V型紅斑及技工手等皮疹。IMNM也主要表現(xiàn)為四肢肌無(wú)力、肌痛，肌酶升高，病理診斷結(jié)果具有鑒別意義。IMNM以肌纖維壞死為主要病理特征，壞死形態(tài)多樣，可表現(xiàn)為空泡、凝固、溶解、破碎以及玻璃樣壞死等[1，3-4]。本組患者肌肉病理主要表現(xiàn)為肌纖維壞死，血管形態(tài)正常，無(wú)束周萎縮的特點(diǎn)。例2可見(jiàn)吞噬現(xiàn)象。例1免疫組化結(jié)果未見(jiàn)C5b9、主要組織相容性復(fù)合體-Ⅰ染色。2例患者既往均體健，服用他汀類(lèi)藥物后出現(xiàn)肌無(wú)力、肌痛等癥狀，停藥后持續(xù)加重，結(jié)合這2例患者的臨床表現(xiàn)、電生理和肌肉病理特點(diǎn)，認(rèn)為均符合他汀相關(guān)IMNM的診斷。

治療及隨訪情況

例1：甲潑尼龍30 mg/d治療1周后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，后逐漸減量至8 mg/d，3個(gè)月后復(fù)查四肢肌力恢復(fù)至5級(jí)，頸肌肌力5-級(jí)，肌酸激酶降至231.3 U/L。

例2：因癥狀較重，確診后予醋酸潑尼松(45 mg/d，逐漸減量至15 mg/d)、環(huán)磷酰胺(每2周0.6 g，共2次)治療。后因患者出現(xiàn)頭暈、惡心、血壓升高，將免疫抑制劑改為來(lái)氟米特10 mg/d。3個(gè)月后下肢肌力恢復(fù)至5級(jí)，頸肌肌力4級(jí)，肌酸激酶降至38.2 U/L，神經(jīng)元特異性烯醇化酶降至8.95 ng/ml。

討　　論

IMNM是一種呈亞急性或隱匿性起病的肌病，最早報(bào)道于1969年[3]。1975年Bohan等首次詳細(xì)描述了炎性肌病中皮肌炎和多肌炎的分類(lèi)特征[1]。此后他們又發(fā)現(xiàn)，有些肌病患者肌肉活檢特征表現(xiàn)為有大量肌纖維壞死，但缺乏炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和吞噬細(xì)胞。2003年，歐洲神經(jīng)肌肉研究中心將IMNM與皮肌炎、多肌炎等一起歸類(lèi)于特發(fā)性炎癥性肌病(idiopathic inflammatory myopathy，IIM)[5]?，F(xiàn)有研究已證實(shí)，IMNM是一種臨床表現(xiàn)、病理基礎(chǔ)均明顯不同于皮肌炎、多肌炎，激素及免疫抑制劑療效較好的肌病。進(jìn)一步的研究將IMNM分為許多不同亞型，包括腫瘤相關(guān)，結(jié)締組織病相關(guān)或病毒感染相關(guān)，還有與如抗合成酶抗體、抗信號(hào)識(shí)別顆粒(signal recognition particle，SRP)抗體、抗3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(hydroxy-3-methyl-glutaryl-coa reductase，HMGCR)抗體等特異性自身抗體相關(guān)等亞型[1]。

他汀類(lèi)藥物是一種常用的心血管疾病治療藥物，具有調(diào)脂、抗炎、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊等作用，其藥理學(xué)作用靶點(diǎn)為HMGCR。研究已經(jīng)證實(shí)，他汀類(lèi)藥物及其他HMGCR抑制劑可以導(dǎo)致一系列的骨骼肌不良反應(yīng)，既可以表現(xiàn)為輕度肌痛、肌無(wú)力等肌肉癥狀，伴或不伴肌酶增高，也可以表現(xiàn)為持續(xù)肌肉癥狀伴肌酶明顯增高的炎癥性肌病或壞死性肌病，甚至危及生命的橫紋肌溶解[2，6]。一般而言，他汀誘發(fā)的骨骼肌不良反應(yīng)較輕，通過(guò)停藥、對(duì)癥處理后可以迅速恢復(fù)，但出現(xiàn)停藥后持續(xù)進(jìn)展的情況時(shí)則需考慮IMNM可能。

1986年Reeves等[7]首次發(fā)現(xiàn)第一種IMNM相關(guān)抗體-抗SRP抗體。此后研究證實(shí)，該抗體陽(yáng)性的患者具有一組完全不同的特征，如嚴(yán)重迅速進(jìn)展的乏力，高度升高的肌酶水平，極少肌肉外表現(xiàn)，病理檢查炎癥細(xì)胞少見(jiàn)[8-9]。Christopher-Stine等[10]發(fā)現(xiàn)，在26例具有類(lèi)似特征的既往未發(fā)現(xiàn)自身抗體的患者中，16例體內(nèi)有一種能識(shí)別相對(duì)分子質(zhì)量為200 000和100 000長(zhǎng)度蛋白質(zhì)的自身抗體——抗HMGCR抗體?？笻MGCR抗體雖然經(jīng)常與他汀誘發(fā)的IMNM相關(guān)，但大多數(shù)服用他汀的患者體內(nèi)沒(méi)有抗HMGCR抗體，包括那些出現(xiàn)他汀肌毒性但停藥后未自發(fā)進(jìn)展者[11]。Mammen等[12]在750例自身免疫性肌病患者中發(fā)現(xiàn)，其中45例抗HMGCR抗體陽(yáng)性，其中僅30例(67%)有他汀暴露史。也有研究認(rèn)為，無(wú)他汀暴露史的抗HMGCR抗體陽(yáng)性患者的臨床表現(xiàn)明顯不同，表現(xiàn)為更高的肌酶水平，白色人種少見(jiàn)[13]。遺憾的是，國(guó)內(nèi)尚未開(kāi)展抗HMGCR抗體的檢測(cè)，本文報(bào)道的2例患者的抗HMGCR抗體無(wú)法檢測(cè)。需注意的是，并不是所有的抗HMGCR抗體陽(yáng)性和抗SRP抗體陽(yáng)性的患者都具有排除性的肌肉病理結(jié)果。部分有他汀暴露史的抗HMGCR抗體陽(yáng)性患者(11%)和無(wú)他汀暴露史的抗HMGCR抗體陽(yáng)性患者(39%)外周血管周?chē)醒仔约?xì)胞浸潤(rùn)[12]。國(guó)外報(bào)道，7例抗SRP抗體陽(yáng)性患者中2例有肌膜內(nèi)和(或)外周血管周?chē)牧馨图?xì)胞浸潤(rùn)[8]，這與國(guó)內(nèi)[4，9]的研究數(shù)據(jù)相符。

IMNM的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，現(xiàn)有研究認(rèn)為與他汀類(lèi)藥物、腫瘤、感染或免疫異常等有關(guān)[1，11，14]。同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)了一些他汀相關(guān)性IMNM的易感基因[14]，包括SLCO1B1(編碼肝跨細(xì)胞膜他汀類(lèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有機(jī)陰離子運(yùn)輸多肽OATP1B1)、CYP2D6和CYP3A5(肝細(xì)胞色素酶P450 2D6和3A5是他汀代謝酶)、ABCB1(編碼外流性轉(zhuǎn)運(yùn)糖蛋白P)、GTAM(編碼參與肌酐合成的甘氨酸脒基轉(zhuǎn)移酶)等。

治療他汀相關(guān)IMNM時(shí)較治療其他他汀類(lèi)藥物導(dǎo)致的肌肉損害須更為積極，大劑量激素、靜注免疫球蛋白(intravenous immunogloblin，IVIG)治療效果較好，許多患者需要聯(lián)用免疫抑制劑治療[3，4，9，12]。有他汀暴露史的抗HMGCR抗體陽(yáng)性患者對(duì)IVIG治療反應(yīng)非常好，無(wú)他汀暴露史的抗HMGCR抗體陽(yáng)性患者比有他汀暴露史的患者更難治療[13]。難治性的抗SRP抗體陽(yáng)性患者通常對(duì)利妥昔單抗治療反應(yīng)好，而無(wú)他汀暴露史的抗HMGCR抗體陽(yáng)性患者則沒(méi)有這種表現(xiàn)(個(gè)案報(bào)道)[15]，這表明抗SRP抗體相關(guān)的IMNM與抗HMGCR抗體相關(guān)IMNM的似乎存在本質(zhì)不同。但是這些回顧性分析研究和個(gè)案報(bào)道的結(jié)果有待進(jìn)一步的試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。研究發(fā)現(xiàn)大部分患者出現(xiàn)IMNM癥狀后會(huì)持續(xù)進(jìn)展，甚至可能在撤藥后首發(fā)[2]，這與本組2例患者的表現(xiàn)相類(lèi)似。因此，對(duì)于服用他汀類(lèi)藥物的患者需高度警惕肌痛、肌無(wú)力等不適，定期監(jiān)測(cè)肌酶譜。目前文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)激素和免疫抑制劑治療后大多數(shù)患者能夠緩解甚至痊愈[1，3，4，9]，但因缺乏大樣本的長(zhǎng)期觀察研究，該病的預(yù)后有待進(jìn)一步研究。

從現(xiàn)有的研究來(lái)看，IMNM的疾病譜可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于最初的認(rèn)識(shí)，其包含了一系列由免疫系統(tǒng)異常導(dǎo)致的壞死性異質(zhì)性肌肉病。不同專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域?qū)＜?，尤其是風(fēng)濕病學(xué)家、神經(jīng)病學(xué)家、肌病學(xué)家的合作將有助于總結(jié)分析他汀相關(guān)IMNM的流行病學(xué)、病理生理、病理特點(diǎn)等問(wèn)題。

(本文圖1、2見(jiàn)插頁(yè)Ⅳ)

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