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    新生兒紅斑狼瘡19例臨床分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

    2015-04-08 09:08:46郝冬林劉秋紅高忠恩
    關(guān)鍵詞:陽性者紅斑狼瘡皮疹

    郝冬林,劉 晶,趙 巖,劉秋紅,高忠恩

    (中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點實驗室,北京 100730)

    新生兒紅斑狼瘡(neonatal lupus erythematosus,NLE)由McCuistion和Schoch[1]于1983年首次報道,系由于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)或干燥綜合征(Sjogren’s syndrome,SS)等結(jié)締組織病母親體內(nèi)抗Ro/SSA和抗La/SSB抗體經(jīng)胎盤傳遞至胎兒體內(nèi)而誘導(dǎo)新生兒發(fā)生紅斑狼瘡樣皮膚、血液系統(tǒng)、肝臟損害和先天性心臟傳導(dǎo)阻滯(congenital heart block,CHB)的一種少見的獲得性自身免疫性疾病?,F(xiàn)將北京協(xié)和醫(yī)院1990年1月至2013年6月收治的19例NLE患兒臨床特點及診治情況總結(jié)如下。

    資料和方法

    臨床資料

    回顧性分析1990年1月至2013年6月北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科和兒科就診的19例NLE患兒病歷資料,詳細(xì)記錄其臨床表現(xiàn)、實驗室檢查(血常規(guī)、肝腎功能、自身抗體水平)、心電圖、心臟彩超、診治和隨訪情況,以及患兒母親病史、自身抗體水平??购丝贵w(anti-nuclear antibody,ANA)采用間接免疫熒光法檢測,抗可提取性核抗原抗體(extractable nuclear antigen,ENA)采用免疫雙擴(kuò)散和印跡法。

    NLE診斷標(biāo)準(zhǔn)

    診斷參考文獻(xiàn)[2],滿足下述任何一條標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為NLE:(1)新生兒出現(xiàn)CHB,同時伴有母親或(和)新生兒抗Ro/SSA和(或)抗La/SSB抗體陽性。(2)新生兒出現(xiàn)皮膚科??漆t(yī)師和(或)組織病理學(xué)確定的與NLE相關(guān)的皮膚損害,同時伴有新生兒或母親抗Ro/SSA和(或)抗La/SSB抗體陽性。

    結(jié)  果

    一般情況

    19例NLE患兒中胎兒2例,嬰兒17例(男嬰10例,女嬰7例)。2例胎兒分別在孕19周及22周時發(fā)

    病。所有17例出生嬰兒起病時間在出生后1~30 d,胎齡最短為35周+2 d,最長為39周+6 d,平均為(37.4±1.7)周;體重為1 820~3 470 g,平均(2 772±477) g。19例NLE患兒母親10例為胎次(G)1產(chǎn)次(P)1,5例為G2P1,1例為G3P1,1例為G4P1,1例為G2P0,1例為G1P0,既往均無NLE史。

    臨床表現(xiàn)

    皮膚損害:19例患兒中,15例(78.94%)出現(xiàn)皮膚狼瘡損害,出現(xiàn)時間為1~30 d;其中,10例在出生時伴皮疹,余5例分別在出生后第5、7、10、22、30天出現(xiàn)狼瘡樣皮疹,皮疹多分布于面部、頭皮、頸部等易暴露部位,亦出現(xiàn)軀干和四肢等非暴露部位,少數(shù)可累及到腳底心。主要表現(xiàn)為高于皮膚,大小不等的圓形、環(huán)形或半環(huán)形暗紅色或鮮紅斑,部分中央萎縮,可有鱗屑樣變,呈散發(fā)或融合成片(圖1)。15例患兒皮疹于出生后2~8個月完全消失(表1)。

    心臟損害:19例患兒中,10例(52.63%)出現(xiàn)心臟受累;其中,1例動脈導(dǎo)管未閉,7例房間隔缺損,同時伴左房輕度增大者1例,右室增大者1例;1例嬰兒心電圖提示Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯(atrioventricular block,AVB);1例患兒母親在孕19周時行胎兒超聲心動圖發(fā)現(xiàn)其Ⅲ度AVB;1例在孕22周時發(fā)現(xiàn)心動過緩,心率66次/min(表1)。

    血液系統(tǒng)損害:血液系統(tǒng)受累者9例(9/19,47.37%),5例表現(xiàn)為外周血小板計數(shù)減少,最低降至68×109/L;4例出現(xiàn)新生兒貧血,最低血紅蛋白水平為78 g/L;9例患兒外周血白細(xì)胞計數(shù)均正常。

    肝損害:肝功能異常者5例(5/19,26.32%),天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)為71~183 U/L,丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase,ALT)為108~159 U/L;膽紅素一過性升高者2例(表1)。

    中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害:1例患兒在出生27 d出現(xiàn)間斷性發(fā)作雙眼凝視、四肢抽搐(表1)。

    表1 19例新生兒紅斑狼瘡患兒臨床表現(xiàn)及治療情況

    *皮疹出現(xiàn)和消失時間以出生后時間計;AVB:房室傳導(dǎo)阻滯;IVIG:靜脈用人免疫球蛋白;PLT:血小板計數(shù);ALT:丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶;AST:天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶;↑:升高;↓:降低

    母嬰免疫學(xué)指標(biāo)

    所有患兒及其母親抗核抗體(antinuclear antibody,ANA)均陽性,抗體滴度為1∶160~1∶1 280。患兒母親抗SSA抗體陽性者19例,抗SSA和抗SSB抗體均陽性者14例,抗SM抗體陽性者4例,抗核糖核蛋白(ribose nuclear protein,RNP)抗體陽性者1例,抗雙鏈DNA(double-stranded DNA,ds-DNA)抗體陽性者4例。患兒抗SSA抗體陽性者19例,抗SSA和抗SSB抗體均陽性者12例,抗SM抗體陽性者3例,抗RNP抗體陽性者1例,抗ds-DNA抗體陽性者2例,抗血小板抗體陽性者1例(例17),所有患兒抗體均在出生后3~10個月消失(表2)。

    患兒治療情況

    所有患兒和母親避免日光曝曬。17例出生患兒中12例未接受治療。5例患兒接受藥物治療,其中,1例因新生兒貧血(血紅蛋白水平78 g/L)給予輸血對癥支持和口服硫酸亞鐵;1例皮疹較重伴外周血小板計數(shù)降低予口服潑尼松(2.5 mg,1次/d,共用21 d);1例肝功能持續(xù)升高,排除嗜肝病毒感染后加用潑尼松(5 mg,1次/d,逐漸減量,共用5個月)并聯(lián)合保肝降酶治療;1例外周血小板持續(xù)低下,檢查提示血小板抗體陽性,給予靜脈應(yīng)用人免疫球蛋白(400 mg/kg,1次/d,共用5d)聯(lián)合潑尼松(5 mg,1次/d)治療,激素逐漸減量,共用5個月;1例中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累患兒給予靜脈應(yīng)用人免疫球蛋白(400 mg/kg,1次/d,共用5 d)聯(lián)合潑尼松(2.5 mg,3次/d),激素逐漸減量,共治療6個月(表1)。

    表2 19例新生兒紅斑狼瘡患兒及其母親自身抗體特征及隨診情況

    RNP:核糖核蛋白;SLE:系統(tǒng)性紅斑狼瘡;SS:干燥綜合征;CHB:先天性心臟傳導(dǎo)阻滯;CTD:結(jié)締組織??;引產(chǎn)無胎兒記錄;#隨診中母親情況為懷孕前或孕期狀態(tài)

    母嬰隨訪結(jié)果

    17例出生患兒隨訪時間為3個月~17年,患兒全部好轉(zhuǎn),與正常兒童無異。8例心臟受累患兒在隨診中復(fù)查心臟彩超均正常;其中,Ⅲ度AVB患兒,截止投稿日期5歲,未安裝心臟起搏器,無特殊不適(表2)。

    19例患兒母親在孕前診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)者12例,干燥綜合征(Sjogren’s syndrome,SS)者2例;2例母親在孕12周和33周分別出現(xiàn)面部新鮮皮疹、關(guān)節(jié)炎和蛋白尿增多,考慮為SLE疾病活動,經(jīng)潑尼松(50 mg,1次/d)和羥氯喹(0.2 g,2次/d)治療后好轉(zhuǎn);其余10例母親孕期持續(xù)服用小劑量潑尼松(≤15 mg,1次/d);1例SS母親孕期未服用任何藥物治療。5例母親在患兒診斷為NLE后被診斷,其中2例為SS,1例為結(jié)締組織病,服用羥氯喹治療;2例SLE服用小劑量激素和羥氯喹治療(表2)。

    討  論

    NLE是由于母體所含抗SSA,抗SSB和(或)抗U1RNP抗體經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi),誘導(dǎo)胎兒或者嬰兒發(fā)生紅斑狼瘡樣皮疹和(或)心臟房室傳導(dǎo)阻滯等臨床表現(xiàn)的一種少見的獲得性自身免疫性疾病[3]。由McCuistion和Schoch等于1954年首次報道,而國內(nèi)在20世紀(jì)80年代后期開始報道,多見于出生后3個月以內(nèi)的嬰兒。據(jù)統(tǒng)計,美國NLE發(fā)病率為1/20 000[4],我國對其發(fā)病率的統(tǒng)計還未有報道。男女比例為1∶2.3[5],患兒性別無明顯差異。

    NLE發(fā)病機制并不確切,目前認(rèn)為其發(fā)病與母體抗Ro/SSA、抗La/SSB抗體經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi),形成抗原抗體復(fù)合物,誘導(dǎo)胎兒組織損傷的關(guān)系最密切[6],也有少數(shù)病例顯示由母體U1RNP抗體導(dǎo)致[7]。其中抗體Ro靶抗原最重要的是Ro52 KD(相對分子質(zhì)量52 000)和Ro60 KD(相對分子質(zhì)量60 000)兩種蛋白質(zhì),而La抗原中相對分子質(zhì)量為48 000的蛋白質(zhì)更具特異性[8]。其他致病機制亦要考慮,如心肌細(xì)胞凋亡,自身抗體與心臟組織的交叉反應(yīng),T細(xì)胞功能失調(diào)和抑制性受體,母體微嵌合體,與遺傳易感性等因素[9]。本研究患兒及母親ANA和抗SSA抗體均陽性,但抗SSB抗體母親14例,患兒11例,且患兒亦存在抗SM抗體和抗ds-DNA抗體陽性,表明母親除抗SSA、抗SSB抗體及抗U1RNP抗體外,其他抗體亦可通過胎盤傳給胎兒,但也并非母體所有抗體都會傳給胎兒。

    NLE最突出的臨床表現(xiàn)是皮膚和心臟損害。國外報道,皮膚損害發(fā)生率約為50%,心臟以CHB損害多見,約占30%~50%[6,10]。我國NLE皮疹發(fā)生率為77.7%,明顯高于國外報道,心臟損害發(fā)生率為24.5%[11]。本研究出現(xiàn)皮損者15例,心臟受累者10例且多以心臟結(jié)構(gòu)異常為主,CHB者3例,這可能是由于對抗SSA、抗SSB抗體陽性懷孕母親監(jiān)測不足,尤其是胎兒CHB篩查不足,且多數(shù)NLE首診癥狀為皮疹,因此導(dǎo)致數(shù)據(jù)與國外文獻(xiàn)報道不同。NLE患兒皮疹一般發(fā)生在出生時或出生后2個月內(nèi),平均在出生后6周發(fā)生。本研究10例(66.67%,10/15)在出生時出現(xiàn)皮損,5例在出生30 d內(nèi)出現(xiàn)。皮疹具有光敏現(xiàn)象,多見于顏面、頭皮、軀干、四肢、亦可見于手足心;表現(xiàn)為高出皮面的不規(guī)則圓形、環(huán)形、半環(huán)形紅斑,中間色淡,表面有鱗屑。皮膚病理為表皮及真皮連接部位出現(xiàn)退化,血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤;直接免疫熒光顯示,在角質(zhì)形成細(xì)胞及基底膜周圍出現(xiàn)免疫沉積物[6]。多數(shù)皮疹未經(jīng)治療可自行緩解,偶有皮膚色素沉著。臨床研究顯示,母體抗SSA和抗SSB抗體在孕12周經(jīng)胎盤傳遞到胎兒循環(huán),造成胎兒心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)免疫損傷,約在孕期18~24周形成CHB[12]。在一些病例中,AVB開始表現(xiàn)為Ⅰ度或Ⅱ度,并最終進(jìn)展為Ⅲ度[13]。一旦出現(xiàn)Ⅲ度AVB,病變不可逆,60%以上患兒需安裝永久性起搏器。本研究中1例Ⅲ度AVB患兒未裝起搏器,目前無不適。

    除皮膚和心臟病變外,約10%~20%NLE患兒出現(xiàn)血液系統(tǒng)異常,表現(xiàn)為外周血小板、白細(xì)胞計數(shù)減少及溶血性貧血等;9%可出現(xiàn)肝膽受累,多為黃疸、肝功能異常、高膽紅素血癥。國內(nèi)研究顯示,94例NLE患兒中血液系統(tǒng)異常者46.8%,出現(xiàn)肝膽損害者31.9%,可單獨存在或合并其他臟器損害,但均不嚴(yán)重,多表現(xiàn)為一過性損害[11]。本研究顯示,血液系統(tǒng)受累9例(47.37%),5例為外周血小板計數(shù)減少,4例為新生兒貧血,發(fā)病率高于國內(nèi)外報道;而出現(xiàn)肝功能異常者5例(26.32%),膽紅素一過性升高者2例,皮膚輕度黃染者2例。

    NLE與SLE不同,幾乎不累及腎臟。國內(nèi)尚無相關(guān)報道,國外文獻(xiàn)報道1例NLE出現(xiàn)膜性腎小球腎炎,提示來自母體自身抗體可致新生兒發(fā)生腎小球腎炎[14];中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累少見,楊群等[15]報道2例NLE患兒出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害,1例表現(xiàn)為睡眠腦電圖異常,另1例為腦室周圍白質(zhì)異常,均未予治療且隨訪1年后均正常。本研究未見患兒出現(xiàn)腎臟受累;有1例在出生21 d出現(xiàn)四肢抽搐、雙眼凝視等癥狀,經(jīng)激素和靜脈應(yīng)用人免疫球蛋白好轉(zhuǎn),1年后隨訪正常。說明NLE中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累可能是暫時的,可隨著年齡增長改善,但需密切隨訪和觀察。

    多數(shù)NLE患兒預(yù)后良好,對于僅有皮膚損害或內(nèi)臟受累輕者可不予治療,避光觀察即可。內(nèi)臟損害明顯,如外周血小板計數(shù)降低、肝功能持續(xù)異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累可予以對癥支持、短期糖皮質(zhì)激素和(或)人免疫球蛋白治療。對于CHB患兒,應(yīng)先動態(tài)觀察,然后再決定是否安裝永久性起搏器。國外報道,部分母親在分娩NLE患兒時無癥狀,后1/3發(fā)生自身免疫性疾病。Martin等[16]對49例8歲以上曾患NLE患兒隨訪發(fā)現(xiàn),6例患兒出現(xiàn)自身免疫性疾病(2例幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,2例銀屑病,1例橋本氏病,1例先天性甲狀腺功能不全合并腎病綜合征)。本研究5例患兒(26.31%)接受藥物治療,12例(63.15%)僅觀察隨診,最終都與正常兒童無異?;純耗赣H在分娩前有12例診斷為SLE,2例為SS,5例在嬰兒診斷NLE后隨診(2例SS,1例CTD,2例SLE)。故對NLE母子均需要做長期隨訪。

    抗SSA和抗SSB抗體陽性母親的胎兒的NLE患病率約為1%,可通過服用羥氯喹降低發(fā)生率[17]。若既往曾分娩過NLE患兒,妊娠婦女再次分娩NLE患兒的發(fā)生率可達(dá)25%,通過產(chǎn)前超聲檢查和胎兒心電圖早期發(fā)現(xiàn)胎兒是否存在心臟AVB,也可在懷孕8~12周使用人免疫球蛋白(20 g,3~5 d)阻斷母親抗SSA和抗SSB抗體通過胎盤傳給胎兒,從而降低CHB發(fā)生率[18]。若發(fā)現(xiàn)胎兒已出現(xiàn)CHB,要及早聯(lián)合使用可穿透胎盤、在胎兒體內(nèi)以活性形式存在被利用的地塞米松和人免疫球蛋白,使部分胎兒AVB恢復(fù)正常。但由于地塞米松的潛在不良反應(yīng),故不作為常規(guī)預(yù)防使用。

    對于含有抗SSA和(或)抗SSB抗體陽性的母親,懷孕期間應(yīng)密切監(jiān)測胎兒心臟變化,而對于NLE及其母親都應(yīng)該長期隨訪,警惕自身免疫性疾病的發(fā)生。

    (本文圖1見插頁Ⅱ)

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