肉芽腫性多血管炎合并顱內(nèi)動脈瘤

李　晶，張　磊，楊　璐，劉升云

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，鄭州 450052)

肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)是一種主要累及上、下呼吸道以及腎臟的壞死性肉芽腫性血管炎，主要臨床表現(xiàn)為上呼吸道、肺及腎臟病變組成的三聯(lián)征。GPA多累及微動脈、微靜脈和毛細(xì)血管等小血管，但中、大動脈亦可受累。血管炎中動脈瘤形成多見于結(jié)節(jié)性多動脈炎(polyarteritis nodosa，PAN)，在GPA中罕見。本文報(bào)道1例GPA并發(fā)顱內(nèi)動脈瘤病例，并復(fù)習(xí)國內(nèi)外文獻(xiàn)，總結(jié)其臨床特征、治療及預(yù)后，并討論動脈瘤與GPA的關(guān)系。

對象和方法

患者女，53歲，因鼻塞、流涕、頭痛2個月余，發(fā)熱1個月于2011年9月入鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院。2011年7月，患者受涼后出現(xiàn)鼻塞、流涕、頭痛癥狀，后出現(xiàn)咳嗽、活動后氣促，未進(jìn)行特殊治療。2011年8月，受涼后癥狀加重伴發(fā)熱、胸悶、胸痛、盜汗、納差，咳嗽呈陣發(fā)刺激性，伴黃白色黏痰，發(fā)熱多見于午后，體溫最高39.5℃。就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，胸部CT檢查示右側(cè)胸腔積液，給予抗感染及對癥支持治療，癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，發(fā)病2個月內(nèi)體重下降5 kg，遂就診本院。

入院查體：Cushing面容，無皮疹及鼻竇叩擊痛，雙下肢無指陷性水腫；神經(jīng)系統(tǒng)檢查異常；心臟檢查未見異常；右下肺叩診濁音，兩肺呼吸音粗，可聞及濕啰音。血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.0×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.2×1012/L，血紅蛋白97 g/L，血小板290×109/L。尿常規(guī)檢查：紅細(xì)胞(-)，白細(xì)胞(+)，尿蛋白(+)。肝腎功能檢查未見異常。免疫學(xué)檢查：抗核抗體(anti-nuclear antibody，ANA)及抗可提取性核抗原(extractable nuclear antigen，ENA)抗體均陰性，胞漿型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(cANCA)1∶40(+)，抗蛋白酶3(PR3)-ANCA抗體>200 RU/ml(參考值范圍0～20 RU/ml)。炎性指標(biāo)檢查：C反應(yīng)蛋白(C-reactin protein，CRP) 49.52 mg/L，紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR) 100 mm/1 h。胸部CT檢查示兩肺感染(累及間質(zhì))、局部實(shí)變；右側(cè)胸腔積液、兩側(cè)胸膜局部增厚、兩下肺膨脹不全。診斷GPA并肺部感染。給予患者甲潑尼龍(40 mg，1次/12 h靜脈注射)、環(huán)磷酰胺(50 mg，2次/d口服)，同時予左氧氟沙星、異煙肼、利福平治療2 d，發(fā)熱癥狀無緩解。遂予甲潑尼龍1.0 g/d靜脈輸注沖擊治療3 d，繼以甲潑尼龍16 mg/次，3次/d口服。因患者仍間斷發(fā)熱，給予人免疫球蛋白25 g/d靜脈注射3次。復(fù)查CRP 6.74 mg/L，ESR 52 mm/1 h，出院。出院后改為醋酸潑尼松15 mg、3次/d口服，規(guī)律復(fù)查。隨后，醋酸潑尼松逐漸減量，依次為45 mg/d應(yīng)用2個月、40 mg/d應(yīng)用1個月、35 mg/d應(yīng)用1個月、30 mg/d應(yīng)用1個月、25 mg/d應(yīng)用1個月，最后減至20 mg/d。2012年3月，患者無明顯誘因出現(xiàn)頭痛，伴惡心、嘔吐，無頭暈，再次入院。入院查體：欠配合，意識模糊，雙側(cè)瞳孔等大等圓，左側(cè)瞳孔對光反射遲鈍，刺激后右側(cè)肢體可見活動，左側(cè)肢體無自主活動，頸稍抵抗，病理征陰性。頭顱CT檢查示：蛛網(wǎng)膜下腔出血(圖1)。頭顱CT血管造影：雙側(cè)大腦中動脈瘤并右側(cè)破裂(圖2)。

結(jié)　　果

患者轉(zhuǎn)入神經(jīng)外科行雙側(cè)大腦中動脈瘤夾閉術(shù)，術(shù)后患者定位體征漸恢復(fù)，應(yīng)用氫化潑尼松40 mg/d及復(fù)方磺胺甲噁唑片，并予抗真菌和結(jié)核藥物。術(shù)后規(guī)律復(fù)查，恢復(fù)良好，未出現(xiàn)病情活動。

討　　論

本例GPA患者以大腦中動脈瘤破裂出血為突出表現(xiàn)，伴上、下呼吸道受累，cANCA及抗PR3抗體陽性，GPA診斷明確。GPA多為小血管炎，同時并發(fā)動脈瘤的病例更為罕見。血管炎中動脈瘤形成多見于PAN，動脈瘤可見于50%～60%的PAN患者，是PAN的臨床及病理生理基礎(chǔ)。檢索發(fā)現(xiàn)，國外GPA合并動脈瘤有21例[1-19]，我國僅有2例GPA累及中等動脈并發(fā)腎動脈瘤的報(bào)道[20]。

將本例和已發(fā)表的23例綜合分析(表1)，其中男19例，女5例。24例患者均出現(xiàn)體重下降、上呼吸道和肺受累以及腎小球腎炎。其中，15例動脈瘤出現(xiàn)在發(fā)病初期，并發(fā)動脈瘤位于腎動脈、腹主動脈及腹腔臟器動脈時，常表現(xiàn)為腹痛及低血壓休克；動脈瘤位于顱內(nèi)動脈時，常表現(xiàn)為頭痛、惡心。24例患者中5例累及大動脈且均為腹主動脈；19例累及中等動脈，其中腎動脈及分支受累9例，顱內(nèi)動脈5例，肝動脈3例，胃及十二指腸動脈3例，鎖骨下動脈1例，脾動脈1例，冠狀動脈1例。24例患者中12例發(fā)生動脈瘤破裂，其中腎動脈瘤破裂5例(5/9)，顱內(nèi)動脈瘤破裂4例(4/5)，胃及十二指腸動脈瘤破裂2例(2/3)，肝動脈瘤破裂1例(1/3)。經(jīng)治療好轉(zhuǎn)18例，加重1例，死亡5例；其中，3例死于腹腔大出血，2例死于顱內(nèi)出血，可見顱內(nèi)動脈瘤破裂死亡率較高(50%)，腎動脈瘤破裂無死亡。12例GPA合并動脈瘤破裂出血患者治療方案總結(jié)如下，2例蛛網(wǎng)膜下腔出血患者給予手術(shù)夾閉，4例腎周血腫患者中2例引發(fā)低血容量性休克者予彈簧栓塞介入治療，另2例予支持治療。其他未出現(xiàn)動脈瘤破裂患者給予潑尼松和環(huán)磷酰胺治療后病情穩(wěn)定，2例患者血漿置換，2例人免疫球蛋白沖擊治療。24例病例中，進(jìn)行動脈瘤壁活檢6例。1例病理提示真菌性動脈瘤[4](直徑較大，約5～15 mm，通常為單發(fā)，常位于大腦動脈的上升處，且動脈瘤破裂常見，預(yù)后較差)，后經(jīng)肺穿刺證實(shí)肺部真菌感染，且與血管活檢均為曲霉屬。5例病理提示動脈壁壞死性炎性[1，5，10，18]，主要表現(xiàn)為彈性層破壞及肉芽腫形成，考慮為壞死性肉芽腫性血管炎病理表現(xiàn)。

表1　肉芽腫性多血管炎并發(fā)動脈瘤病例報(bào)道文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

續(xù)表1

GPA：肉芽腫性多血管炎；NGV：活檢診斷壞死性肉芽腫性血管炎；PICG：腎活檢證實(shí)的寡免疫復(fù)合物新月體腎小球腎炎；c-ANCA：胞漿型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體；PR3：抗蛋白酶3-ANCA抗體；MPO：髓過氧化物酶ANCA；CTX：環(huán)磷酰胺；MMF：霉酚酸酯；TID：3次d；BID：2次d；QD：1次d

GPA屬于小血管炎，臨床上較少累及中動脈，一旦中動脈受累也可形成動脈瘤，GPA引起動脈瘤形成的原因?yàn)檠苎仔约?xì)胞浸潤，引起動脈壁變性，進(jìn)而引起血管內(nèi)、外彈力層破壞和纖維素樣壞死。導(dǎo)致血管壁張力減弱，最終導(dǎo)致動脈管壁擴(kuò)張，形成動脈瘤[10，19]。也有學(xué)者認(rèn)為，GPA合并動脈瘤為GPA與PAN的重疊綜合征[3，5- 6]，目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一認(rèn)識。從本文統(tǒng)計(jì)可得，若GPA患者在疾病活動期出現(xiàn)原因不明的腹痛及休克癥狀，高度警惕出現(xiàn)腎動脈瘤；當(dāng)出現(xiàn)頭痛及惡心、嘔吐時，警惕合并顱內(nèi)血管瘤可能。出現(xiàn)上述情況時，及時完善相關(guān)檢查可以為患者的治療爭取時間，明顯改善患者的預(yù)后。本文統(tǒng)計(jì)的3例GPA合并顱內(nèi)動脈瘤均自發(fā)破裂，導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔出血，嚴(yán)重者出現(xiàn)意識障礙、腦疝甚至死亡。在積極應(yīng)用大劑量皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺的基礎(chǔ)上，必要時對已破裂或有潛在危險(xiǎn)的顱內(nèi)動脈瘤脈瘤予手術(shù)處理，聯(lián)合應(yīng)用大劑量人免疫球蛋白針沖擊治療或血漿置換，可明顯降低死亡率，改善預(yù)后。

(本文圖1、圖2見插頁Ⅱ)

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