系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并橫貫性脊髓炎患者臨床特征

張上珠，李夢濤，徐　東，王　遷，蘇金梅，李　菁，吳　迪，趙　巖，張奉春，曾小峰

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點實驗室，北京 100730)

橫貫性脊髓炎(transverse myelitis，TM)是由于脊髓局部炎性反應(yīng)導(dǎo)致運動、感覺和自主神經(jīng)功能障礙，為1882年被發(fā)現(xiàn)的一種罕見神經(jīng)系統(tǒng)疾患。其病因較多，包括創(chuàng)傷、感染、腫瘤和結(jié)締組織病等。其中，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、干燥綜合征、抗磷脂綜合征和貝赫切特綜合征等均可導(dǎo)致TM[1]。TM發(fā)病率為每年1/1 000 000～4/1 000 000，1%～3%的SLE患者可合并TM。

TM作為SLE的少見臨床合并癥[2-3]，既往僅有個案報道，顯示SLE合并TM(SLE-TM)病情嚴(yán)重且預(yù)后差[4-5]。TM可導(dǎo)致患者長期臥床，常并發(fā)感染、褥瘡、深靜脈血栓等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。有報道顯示，SLE-TM患者接受糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)治療可改善預(yù)后[6-8]。國內(nèi)SLE-TM鮮有報道，本文通過回顧性病例分析，以期為SLE-TM早期診斷和早期治療提供借鑒。

對象和方法

研究對象

納入北京協(xié)和醫(yī)院1993至2013年SLE-TM住院和門診患者。SLE診斷滿足1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會(American College of Rheumatology，ACR)推薦的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[9]。TM定義為伴急性或亞急性截癱、感覺平面、括約肌功能障礙、腱反射或折反射異常；排除外傷、感染、腫瘤等其他病因所致TM[10]。

方法

資料收集：回顧性采集SLE-TM患者臨床資料，包括一般信息、病史、體征(包括神經(jīng)科體征)、實驗室檢查(血常規(guī)、血生化，紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白等炎性指標(biāo)，抗核抗體譜和抗磷脂抗體等自身抗體，水通道蛋白4抗體，腦脊液常規(guī)和生化)、磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)檢查結(jié)果、治療和預(yù)后等。其中，治療包括全身用藥和鞘內(nèi)注射治療，鞘內(nèi)注射藥物包括地塞米松和甲氨蝶呤。狼瘡活動指標(biāo)采用SLE疾病活動指數(shù)(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)評估[11]。

分組：所有SLE-TM患者納入SLE-TM組。對照組隨機選擇北京協(xié)和醫(yī)院同時期住院SLE患者中無脊髓受累者43例，性別、年齡配比為1∶3～1∶2。對照組患者在住院期間均無神經(jīng)精神性狼瘡(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE)表現(xiàn)，但其中2例既往有NPSLE表現(xiàn)，1例為癲癇，1例為腦血管梗塞。

統(tǒng)計學(xué)方法

統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 17.0軟件。定量資料采用標(biāo)準(zhǔn)偏差的平均數(shù)或中位數(shù)表示，定性資料為百分比表示。兩組定量資料采用t檢驗分析，兩組定性資料比較采用Fisher精確檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)　　果

一般情況

納入SLE-TM患者19例，女18例，男1例；發(fā)病年齡為13～70歲，平均36歲。其中，10例為SLE確診后(22.3±28.5)個月后出現(xiàn)TM，9例(47.4%)首發(fā)癥狀為TM，其中4例(21.1%)以TM為SLE首發(fā)表現(xiàn)(表1)。

臨床表現(xiàn)

19例患者中，17例存在雙下肢肌力下降(89.5%)，其中8例肌力為0～1級，3例2～3級。13例存在感覺平面，15例存在括約肌功能障礙(78.9%)，6例患者合并視神經(jīng)炎。其他臨床表現(xiàn)包括皮膚黏膜損傷(7例)，關(guān)節(jié)炎(11例)，腎臟受累(7例)，血液系統(tǒng)受累(10例)，非感染所致發(fā)熱(12例)(表1)。

SLE-TM組伴發(fā)熱患者多于對照組，而伴光過敏患者少于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。

表1　19例系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并橫貫性脊髓炎患者臨床資料

SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；TM：脊髓炎；ANA：抗核抗體；dsDNA：雙鏈DNA；ENA：可提取性核抗原；RNP：核糖核蛋白；APL：抗磷脂抗體；SLEDAI：SLE疾病活動指數(shù)；ND：未查

續(xù)表1

病例視神經(jīng)受累肌力感覺平面跖反射脊髓核磁CSF壓力(mmH2O)CSF常規(guī)(×106∕L)CSF蛋白(g∕L)治療并發(fā)癥預(yù)后1無下肢ⅠT6陰性胸髓正常正常正常正常發(fā)病5d沖擊,MP1g應(yīng)用3天,CTX無肌力恢復(fù),二便恢復(fù)2無下肢0T9陰性T4～L2異常信號NDWBC46,單核62%0.38發(fā)病2個月開始中等劑量激素,CTX無無改善3無下肢0T8陰性T7～12脊髓炎正常WBC28,單核60%1.02發(fā)病35d沖擊(MP750mg應(yīng)用3d),CTX+CsA,IVIG,鞘注無二便改善,下肢無改善4無下肢0T9陽性T1～3,T6～9變細(xì),異常信號220正常0.97MP80mg,CTX,鞘注褥瘡,泌尿系感染無改善5無下肢0無陽性T4～5可疑正常正常正常發(fā)病1周內(nèi)沖擊(MP1g應(yīng)用4d),CTX,IVIG無肌力恢復(fù)6無下肢0T9陽性T6～L3中央管擴張正常正常正常發(fā)病4個月后沖擊,MP1g應(yīng)用3d,CTX+CsA,鞘注無無改善7無下肢肌力Ⅳ-無陽性ND正常正常1.54發(fā)病1周沖擊(MP1g應(yīng)用3d),CTX,鞘注泌尿系感染肌力略恢復(fù)小便潴留8無下肢肌力ⅠT11陽性T6,T12異常信號200正常1.211周后沖擊(MP1g應(yīng)用3d),CTX,IVIG無肌力恢復(fù),二便好轉(zhuǎn)9無左下肢Ⅴ-右下肢ⅣL1陰性正常215正常正常發(fā)病2周沖擊(MP1g應(yīng)用3d),CTX,IVIG,鞘注口腔念珠菌好轉(zhuǎn)10無四肢肌力ⅤT10陰性T5,T6,T12,L1多發(fā)異常信號正常正常正常發(fā)病1周沖擊(MP500mg應(yīng)用3d),CTX+T2口腔念珠菌好轉(zhuǎn)11無雙下肢Ⅱ雙上肢ⅣND陽性T2～9脊髓炎,17個月后出現(xiàn)C1～5脊髓炎260正常0.57發(fā)病1個月內(nèi)沖擊(MP500mg應(yīng)用3d)MMF、CTX,鞘注肺部感染,CMV,PCP好轉(zhuǎn)12是下肢0上肢4T12陰性胸段至T6異常信號正常正常正常發(fā)病2周MP80mg,1次∕d,CTX,鞘注肺部感染,褥瘡,CMV無改善13無下肢0T10陰性T10～L2異常信號210正常0.73發(fā)病1周沖擊(MP1g應(yīng)用3d),CTXCMV,褥瘡無改善14是下肢ⅢT11陽性C3～4,T6～11多發(fā)異常信號正常正常正常發(fā)病2個月沖擊(MP500mg應(yīng)用3d),應(yīng)用CD20500mg應(yīng)用2次,鞘注無肌力恢復(fù),二便恢復(fù)15是上肢Ⅴ下肢ⅣND陽性C4～T4散在多發(fā)異常信號正常正常正常發(fā)病后2周內(nèi)沖擊,CTX無肌力好轉(zhuǎn)16無下肢ⅢT6陽性下頸段明顯增粗正常WBC75,單核為主1.0發(fā)病1周沖擊(MP500mg應(yīng)用7d),CTX,IVIG無無力、排便均恢復(fù)17是Ⅴ無陽性T3,T4,T10長T2正常正常正常發(fā)病8個月沖擊CTX,鞘注無麻木好轉(zhuǎn)18是右上Ⅲ,左上Ⅳ-下肢Ⅳ-T3陽性C1～T3長節(jié)段病變正常正常1.46發(fā)病8d沖擊(MP1g應(yīng)用5d),CTX,IVIG,鞘注無恢復(fù)肌力Ⅳ至Ⅴ級,疼痛麻木好轉(zhuǎn)19是四肢肌力Ⅱ至ⅢND陽性C2～4,C7～T7長T1長T2正常正常0.99發(fā)病1個月后沖擊(MP1g應(yīng)用3d),3周再沖擊,CTX,鞘注泌尿系感染無改善

C：頸髓，T：胸髓，L：腰髓，CTX：環(huán)磷酰胺，MP：甲潑尼龍，CsA：環(huán)孢素A，MMF：霉酚酸酯，IVIG：免疫球蛋白，CMV：巨細(xì)胞病毒，PCP：卡氏肺囊蟲，ND：無記錄或未查

實驗室檢查

14例患者紅細(xì)胞沉降率增快，10例IgG升高，9例補體下降。19例患者抗核抗體均為陽性，抗磷脂抗體陽性者6例。所有患者均進(jìn)行了脊髓MRI檢查，18例有脊髓異常信號(圖1)，其中16例呈T2加權(quán)長條形病變，2例呈斑點狀病變。8例患者受累椎體節(jié)段超過4個椎體。所有患者均進(jìn)行了腰椎穿刺檢查，其中5例腦脊液壓力升高(190～260 mm H2O，1 mm H2O=0.098 kPa)，10例腦脊液蛋白升高(0.57～1.54 g/L)，3例腦脊液白細(xì)胞數(shù)升高(28×106/L～75×106/L)(表1)。

SLE-TM組抗雙鏈DNA抗體陽性率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。而兩組其余抗體(包括抗磷脂抗體)和SLEDAI差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

治療

預(yù)后

13例患者出院時患者肌力和(或)括約肌功能改善，另外6例患者出院時功能始終無改善。該6例中5例發(fā)病時雙下肢肌力均為0級，脊髓受累節(jié)段均大于4個椎體，即長節(jié)段橫貫性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)；該6例患者中，1例在發(fā)病1周后進(jìn)行甲潑尼龍1 g沖擊3 d，2例分別在發(fā)病1個月和4個月后進(jìn)行甲潑尼龍沖擊治療，其余3例未進(jìn)行激素沖擊治療。功能改善的13例患者多在發(fā)病2周內(nèi)進(jìn)行了激素沖擊的積極治療。10例患者進(jìn)行門診隨診，隨訪時間約1年；其中2例復(fù)發(fā)脊髓炎，經(jīng)再次激素沖擊治療后好轉(zhuǎn)，其余隨診患者病情較出院時無明顯改變。11例接受鞘內(nèi)注射治療的患者中5例(45.5%)治療后好轉(zhuǎn)，未接受鞘內(nèi)注射的8例患者中有6例(75.0%)治療后好轉(zhuǎn)。

討　　論

據(jù)報道，1%～2%SLE患者可伴脊髓炎，其中39%患者的首發(fā)癥狀為SLE。以往雖有研究提出，脊髓炎可在SLE患者病程晚期出現(xiàn)[5]，但也有報道SLE患者早期出現(xiàn)脊髓炎并不少見[3，5]。本研究發(fā)現(xiàn)，9例(47.4%)患者TM出現(xiàn)在SLE診斷前，其中4例(21.1%)以TM為SLE首發(fā)表現(xiàn)，但仍有2例合并發(fā)熱，1例合并關(guān)節(jié)炎。因此，對于以脊髓炎首發(fā)的患者應(yīng)注意與結(jié)締組織病進(jìn)行鑒別，以助于對患者長期治療選擇，如免疫抑制劑的及早加用。以往報道，SLE-TM患者中位發(fā)病年齡為19歲[12]，平均發(fā)病年齡為42歲[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，患者平均發(fā)病年齡為36歲，SLE平均病程為33.0個月。結(jié)合本次和既往研究，均提示SLE-TM為青中年患者多發(fā)，往往出現(xiàn)在SLE發(fā)病早期。這與SLE本身好發(fā)年齡相符，也提示治療的迫切性與嚴(yán)峻性。

表2　SLE-TM患者與SLE對照組患者臨床表現(xiàn)與實驗室檢查比較

SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；TM：橫貫性脊髓炎；SLEDAI：SLE活動指數(shù)；*數(shù)據(jù)以[n(%)]表示；#數(shù)據(jù)以(均值±標(biāo)準(zhǔn)差)表示

本研究結(jié)果示，17例患者(89.5%)雙下肢不同程度的肌力減退，15例(78.9%)存在括約肌功能異常。正如以往研究所示雙下肢麻木無力是TM最常見的表現(xiàn)，常合并尿潴留[5]。而在TM中毀損性最大的類型是LETM，病變常多于4個節(jié)段脊髓并留有嚴(yán)重神經(jīng)后遺癥。尿潴留、大便失禁、偏癱或截癱是LETM典型癥狀[13]。本研究中有8位患者為LETM，其中5例治療效果欠佳，下肢肌力及括約肌功能改善不明顯，另外2例對于激素沖擊治療效果好，肌力及二便恢復(fù)明顯，但均出現(xiàn)復(fù)發(fā)。因此，對于LETM患者更要抓緊治療時機，積極治療。

本研究發(fā)現(xiàn)，SLE-TM患者伴發(fā)熱情況明顯多于對照組，而伴光過敏情況明顯少于對照組。以往研究也提出相同結(jié)論，即發(fā)熱是TM較常見的并發(fā)癥[5]。除發(fā)熱外，本研究還發(fā)現(xiàn)，SLE-TM患者紅細(xì)胞沉降率較對照組顯著升高。結(jié)合上述兩項指標(biāo)的比較結(jié)果，推斷SLE伴TM時患者全身炎性反應(yīng)明顯，盡早積極抑制炎性反應(yīng)可能有益于控制脊髓炎。另外，SLE-TM組比對照組組SLEDAI顯著升高，這提示患者在TM發(fā)病時狼瘡活動度明顯提高，這也是需要積極治療的依據(jù)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，SLE-TM抗雙鏈DNA抗體陽性率明顯低于對照組，以往研究并未有類似報道，考慮SLE-TM發(fā)病機制可能與抗雙鏈DNA抗體不相關(guān)，而與其他抗體或機制有關(guān)。但并未發(fā)現(xiàn)SLE-TM患者其他抗體(包括抗磷脂抗體)陽性率高于對照組，這還需要樣本量更大的研究來分析。

Schulz等[14]報道，15例患者中有2例患者存在視神經(jīng)炎(optic neuritis，ON)，以往報道為21%～48%TM患者伴視神經(jīng)受累。TM可合并視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis，NMO)和神經(jīng)結(jié)節(jié)病[15-16]。本研究發(fā)現(xiàn)，6例(31.6%)患者伴視神經(jīng)炎。水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)抗體是NMO的診斷支持條件之一[17]。對于AQP4抗體在SLE伴發(fā)TM患者中的臨床意義也值得研究。以往文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，75例NPSLE患者中僅有1例AQP4抗體陽性，且合并TM[18]，提示在NPSLE中AQP4抗體NMOIgG也是TM的特異性抗體。另一研究提示，8例伴TM或ON的SLE患者均為AQP4抗體陽性，對照組40例狼瘡患者(其中20例為NPSLE)均為陰性，提出AQP4抗體陽性的TM與SLE是并列關(guān)系，如同自身免疫性甲狀腺炎。此外，AQP4抗體陽性不會隨著疾病的穩(wěn)定而轉(zhuǎn)陰[19]，且抗體陽性患者TM復(fù)發(fā)多見[20]，其滴度可能與疾病復(fù)發(fā)[17]、嚴(yán)重程度[21]相關(guān)。而在本研究中，患者AQP4抗體檢測率較低，僅3例患者進(jìn)行了該抗體監(jiān)測，其中2例為陽性。今后需進(jìn)行前瞻性、大樣本量研究以進(jìn)一步明確抗AQP4抗體對SLE-TM的診斷及預(yù)后價值。

以往報道，TM從最初癥狀發(fā)展至最嚴(yán)重情況一般需12 h～1個月[2]。可見TM可在短期內(nèi)對患者造成嚴(yán)重功能損害，并會嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，且出現(xiàn)感染、褥瘡等合并癥的發(fā)生率增高，可導(dǎo)致患者壽命減少。如今，TM治療成為臨床醫(yī)生面臨的嚴(yán)峻課題。以往一些研究提出，強化激素與靜脈應(yīng)用環(huán)磷酰胺可改善患者預(yù)后[6，8]。且治療時間應(yīng)盡早，才有利于患者功能恢復(fù)，有報道稱在發(fā)病24 h內(nèi)應(yīng)用激素效果較好[3]。本研究8例患者在短期內(nèi)下肢肌力和括約肌功能明顯恢復(fù)，其中7例是在2周內(nèi)開始激素沖擊治療，1例為2個月后進(jìn)行。由此推測，發(fā)病早期進(jìn)行積極激素沖擊治療對于患者疾病控制及功能恢復(fù)有效。有研究指出，首次治療后效果較好患者其預(yù)后往往較好[8]。另外本研究19例患者中有11例患者接受了鞘內(nèi)注射治療，其中5例(45.5%)治療后好轉(zhuǎn)，未接受鞘注的8例患者中有6例(75.0%)治療后好轉(zhuǎn)。然而，由于治療效果還與其他因素(如疾病嚴(yán)重程度，開始鞘內(nèi)注射時間，是否進(jìn)行激素沖擊等)有關(guān)，因此很難從此結(jié)果判斷鞘內(nèi)注射對脊髓炎的治療效果。以后需要更多病例及相應(yīng)對照組患者再進(jìn)一步分析鞘內(nèi)注射對脊髓炎的療效?？傊瑸槭筍LE-TM患者盡可能獲得較好預(yù)后，對于治療方面還有很多問題值得思考和研究，這包括早期治療、積極加強治療(包括激素沖擊和應(yīng)用免疫球蛋白應(yīng)用等)及探討相關(guān)抗體(如AQP4抗體)與預(yù)后關(guān)系。

TM是SLE患者的嚴(yán)重并發(fā)癥，可明顯影響其生活質(zhì)量。SLE-TM患者各階節(jié)段髓均可受累，其中以胸髓多見。SLE患者伴發(fā)TM時全身炎性反應(yīng)明顯。早期經(jīng)激素和免疫抑制劑治療可改善患者癥狀。

(本文圖1見插頁Ⅰ)

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