喘息性支氣管炎穩(wěn)定期患兒口服孟魯司特鈉預(yù)防喘息及哮喘發(fā)作的隨訪評價

周長華

作者單位: 067400河北省承德縣中醫(yī)院兒科

喘息性支氣管炎穩(wěn)定期患兒口服孟魯司特鈉預(yù)防喘息及哮喘發(fā)作的隨訪評價

周長華

作者單位: 067400河北省承德縣中醫(yī)院兒科

【摘要】目的觀察穩(wěn)定期喘息性支氣管炎患兒服用孟魯司特鈉咀嚼片預(yù)防喘息及哮喘發(fā)作的臨床療效。方法122例進(jìn)入穩(wěn)定期的喘息性支氣管炎患兒按照電腦隨機(jī)數(shù)字分為研究1組(n=43)、研究2組(n=41)和對照組(n=38)，研究1組患兒睡前加服孟魯司特鈉咀嚼片，每晚1片，連續(xù)服用1個月，研究2組同樣劑量孟魯司特鈉服用3個月，對照組為空白對照，3組患兒均隨訪1年，隨訪3個月時檢測患兒嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白(ECP)、白三烯E4(LTE4)、白介素-10(IL-10)、白介素-12(IL-12)水平，隨訪結(jié)束時對比2組喘息發(fā)作次數(shù)及哮喘發(fā)生率。結(jié)果隨訪3個月后，研究組ECP、LTE4、IL-10低于對照組，IL-12高于對照組;研究2組與研究1組上述指標(biāo)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。隨訪1年，3組喘息平均發(fā)作次數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=2.262，P=0.042)，研究組發(fā)作次數(shù)低于對照組，研究2組平均發(fā)作次數(shù)明顯低于研究1組(t=4.520，P＜0.01)。研究組哮喘發(fā)生率為6.0%(5/84)明顯低于對照組的18.4%(P=0.047) ;研究2組哮喘發(fā)生率為2.4%低于研究1組的9.3%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.429，P=0.232)。結(jié)論喘息性支氣管炎患兒穩(wěn)定期口服孟魯司特鈉能改善Th1/Th2的免疫失衡，降低EOS活化程度，有效降低反復(fù)喘息及哮喘的發(fā)生率;3個月預(yù)防性治療療程較1個月療程的上述作用具有比較優(yōu)勢。

【關(guān)鍵詞】喘息性支氣管炎;孟魯司特鈉;哮喘;白三烯;嗜酸性粒細(xì)胞;白介素

喘息性支氣管炎是指由病毒、細(xì)菌及支原體感染引發(fā)的有喘息表現(xiàn)的急性支氣管感染，多見于5歲以下嬰幼兒，其中呼吸道合胞病毒(RSV)感染占致病病原菌的50%～80%［1］。年齡1歲以下的RSV感染支氣管炎患兒7年隨訪期間反復(fù)喘息及哮喘的發(fā)生率分別高達(dá)為68%和30%［2］。研究顯示，患兒外周血中白三烯E4(LT34)、嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白(ECP)、白介素-10(IL-10)水平均高于正常患兒［3］，并處于Th2類因子優(yōu)勢表達(dá)的免疫狀態(tài)［4］。孟魯司特鈉是新型白三烯受體拮抗劑，能阻斷白三烯與受體結(jié)合，發(fā)揮抗炎作用。孟魯司特鈉用于哮喘與喘息性支氣管炎的輔助治療可明顯增強(qiáng)臨床療效。筆者對部分患兒采用不同療程孟魯司特鈉對反復(fù)喘息及哮喘進(jìn)行預(yù)防性治療，并進(jìn)行為期1年的隨訪，報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇我院2012年1月至2013年月收治的喘息性支氣管炎穩(wěn)定期患兒122例，其中男63例，女59例;年齡2～4歲，平均年齡(3.2±0.7)歲。病例納入標(biāo)準(zhǔn):年齡≥2歲，診斷符合《內(nèi)科學(xué)(第7版)［5］兒童喘息性支氣管炎標(biāo)準(zhǔn)，痰液經(jīng)抗呼吸道合胞病毒病毒(RSV)抗體檢測陽性、住院治療后達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)(咳嗽、咳痰、氣喘、肺部干濕啰音等癥狀體征消失，呼吸頻率≤45次/min，心率≤130次/min體溫正?！? d)。排除標(biāo)準(zhǔn):先心病、肺結(jié)核、百日咳血液系統(tǒng)疾病患兒、既往服用過孟魯司特鈉者、服藥依從性差者、隨訪期間丟失者。122例患兒隨機(jī)分為研究1組(n=43)、研究2組(n=41)和對照組(n=38)，3組患兒性別比、年齡、病史等比較差異未見統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1　2組患兒一般情況比較　例(%)

1.2方法患兒入組后均給予抗病毒、抗炎、吸氧、解痙、霧化吸入治療，合并細(xì)菌感染者給予抗生素治療?；純褐委?0～14 d度過急性期后，進(jìn)入隨訪期，研究1組睡前加服孟魯司特鈉咀嚼片(規(guī)格4 mg/片，杭州默沙東制藥有限公司)，每晚1片，連續(xù)服用1個月，研究2組同樣劑量孟魯司特鈉服用3個月，對照組為空白對照，不給予任何干預(yù)。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1理化指標(biāo):隨訪前與隨訪3個月后采空腹靜脈血5 ml，分離血清，－20℃凍存待檢，采用美國BECKMAN全自動生化分析儀測血清嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白(ECP)水平(ELISA法，試劑盒購自瑞典Pharmacia公司)及白三烯E4 (LTE4)、IL-10、IL-12水平(ELISA法，試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司)。

1.3.2喘息次數(shù)與支氣管哮喘發(fā)生率: 2組患兒度過急性期后均隨訪1年，期間每個月安排1次電話或門診隨訪，記錄喘息發(fā)作次數(shù)。其中若喘息反復(fù)發(fā)作

次以上并合并肺部喘鳴音，并除外其他引起哮喘的疾病即診斷為嬰幼兒哮喘［6］。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以x±s表示，3組組間定量數(shù)據(jù)比較采用成組設(shè)計方差分析，任意2組組間比較采用兩小樣本t檢驗;計數(shù)資料以%表示，組間定性數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗，不滿足條件者采用獨立樣本秩和檢驗，任意2組組間定性數(shù)據(jù)比較不滿足χ2檢驗條件者采用四格表Fishe精確概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.13組患兒理化指標(biāo)比較3組患兒隨訪前ECP LTE4、IL-10、IL-12水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P

0.05)。隨訪3個月后，研究組ECP、LTE4、IL-10數(shù)值明顯低于對照組，而IL-12則高于對照組;研究2組與研究1組上指標(biāo)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)見表2。

表2　3組患兒理化指標(biāo)比較±s

表2　3組患兒理化指標(biāo)比較±s

注: *表示研究1組與研究2組比較，統(tǒng)計量(t=3.730，P＜0.01)、(t=5.665，P＜0.01)、(t=3.478，P＜0.01)、(t=3.404，P=0.001)

組別　ECP(μg/L)隨訪前　3個月后LTE4(pg/ml)隨訪前　3個月后IL-10(pg/ml)隨訪前　3個月后IL-12(pg/ml)隨訪前　3個月后研究1組(n=43)　22.3±5.8　12.7±4.3　128.5±35.4　57.5±18.7　14.7±4.9　12.0±3.7　38.3±9.5　48.3±12.1研究2組(n=41)　21.5±6.3　9.5±3.5*　121.3±32.7　38.2±11.5*　15.6±4.6　9.3±3.4*　36.6±10.2　58.2±14.5*對照組(n=38)　20.0±5.9　17.5±5.8　125.4±30.4　80.4±28.8　14.5±4.2　14.1±4.0　39.2±9.1　42.4±13.6 F值　1.865　5.153　1.527　4.925　1.461　3.572　1.374　3.375 P值　0.159　0.007　0.221　0.009　0.236　0.031　0.257　0.038

表3　2組患兒喘息發(fā)作次數(shù)及哮喘發(fā)生率比較

2.22組患兒喘息發(fā)作次數(shù)及哮喘發(fā)生率比較隨訪1年間3組喘息平均發(fā)作次數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，研究2組平均發(fā)作次數(shù)明顯低于其余2組，3組哮喘發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但研究組哮喘發(fā)生率為6.0%(5/84)與對照組的18.4%比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Fisher，P=0.047)，研究2組哮喘發(fā)生率低于研究1組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。見表3。

3　討論

喘息性支氣管炎多由RSV病毒感染引起，RSV侵入患兒下呼吸道后，損傷呼吸道上皮細(xì)胞，機(jī)體免疫細(xì)胞可識別RSV表面介導(dǎo)胞膜融合及傳入的F蛋白引發(fā)體內(nèi)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞釋放大量TNF-α、IL-10等細(xì)胞因子及黏附分子，并可引發(fā)EOS激活，EOS激活后引起肥大細(xì)胞釋放組胺和趨化因子參與局部炎性反應(yīng)，炎癥刺激氣道平滑肌收縮，產(chǎn)生呼吸困難伴咳痰喘憋等癥狀。臨床上部分患兒尤其是過敏體質(zhì)或有家族遺傳傾向的患兒急性期癥狀控制后，仍可伴氣道的慢性炎癥和咳喘的反復(fù)發(fā)作，若喘息反復(fù)發(fā)作3次以上并合并肺部喘鳴音，便可診斷為嬰幼兒哮喘。

研究發(fā)現(xiàn)，由EOS、肥大細(xì)胞等合成并釋放的半胱氨酰白三烯(CysLTs，LTC，LTD，LTE)及各種炎性因子在喘息性支氣管炎及哮喘的發(fā)生、發(fā)展中意義重大［7，8］。CysLTs是一種強(qiáng)效的脂質(zhì)前炎性介質(zhì)，由花生四烯酸代謝產(chǎn)生，其收縮支氣管平滑肌作用是組胺的1 000倍，是乙酰膽堿的1 000～10 000倍，且持續(xù)時間長［9］，與氣道內(nèi)CysLTs受體結(jié)合，促進(jìn)局部炎癥性介質(zhì)釋放導(dǎo)致氣道平滑痙攣和氣道高反應(yīng)，提高血管的通透性和氣道重構(gòu)等［10］，并刺激EOS在氣道的聚積及激活，進(jìn)而釋放更多的白三烯，進(jìn)而使氣道炎癥延續(xù)和放大倍增［11］。因此，減少CysLTs合成或阻斷與CysLTs受體結(jié)合在喘息性支氣管炎的治療中具有重要意義。EOS活化脫顆粒后產(chǎn)生ECP毒性蛋白，該蛋白具有強(qiáng)力的細(xì)胞毒性和神經(jīng)毒性，是反應(yīng)EOS活化程度的特異性標(biāo)志和監(jiān)測氣道炎性反應(yīng)程度的重要指標(biāo)［12］。此外，Th1功能低下與Th2的優(yōu)勢活化是哮喘、喘息性支氣管炎的重要免疫學(xué)特征，Th2優(yōu)勢活化可增強(qiáng)由IgE介導(dǎo)的速發(fā)反應(yīng)，同時可趨化EOS浸潤，加重氣道高反應(yīng)［13］。IL-10、IL-12是協(xié)調(diào)Th1/Th2平衡的重要細(xì)胞因子，IL-10主要由激活的單核巨噬細(xì)胞、部分淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞等產(chǎn)生，可趨化髓系抑制細(xì)胞對Th1的抑制作用，抑制細(xì)胞免疫水平［14］; IL-12是由B細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生的具有促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化的決定因子，IL-12的表達(dá)能抑制IgE的合成，降低EOS浸潤，IL-12不足時Th1反應(yīng)低下而Th2反應(yīng)增強(qiáng)［15］。

孟魯司特鈉是新一代強(qiáng)效白三烯受體拮抗劑，可拮抗CysLTs和特異性受體的結(jié)合，抑制氣道平滑肌中白三烯多肽的活性，預(yù)防和抑制白三烯所導(dǎo)致EOS浸潤，抑制炎性反應(yīng)介質(zhì)及細(xì)胞因子釋放，并緩解支氣管痙攣，減輕氣道局部炎癥，降低氣道高反應(yīng)性，既往多用于哮喘的治療。鑒于喘息性支氣管炎與哮喘有相似的免疫學(xué)機(jī)制，近年逐步應(yīng)用與喘息性支氣管炎的臨床治療。于艷艷等［16］報道，對RSV感染引發(fā)的毛細(xì)支氣管炎患兒采用口服孟魯司特鈉3個月預(yù)防支氣管哮喘較布地奈德霧化吸入更具積極效果，兩種預(yù)防手段1年內(nèi)哮喘復(fù)發(fā)率分別為4.3%和14.0%。本研究結(jié)果中，筆者對喘息性支氣管炎穩(wěn)定期患兒采取不同療程孟魯司特鈉預(yù)防喘息及哮喘的發(fā)生，隨訪3個月后，研究組ECP、LTE4、IL-10數(shù)值低于對照組，IL-1高于對照組，說明口服孟魯司特鈉能抑制穩(wěn)定期氣道內(nèi)的慢性炎癥，并可抑制喘息患兒體內(nèi)Th2細(xì)胞的分化，抑制病理免疫功能的亢進(jìn);而研究2組上述指標(biāo)均優(yōu)于研究1組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明3個月較1個月的預(yù)防性服藥抗炎效果更好。隨訪1年間，研究組喘息發(fā)作次數(shù)與哮喘發(fā)生率均明顯低于對照組，研究2組平均發(fā)作次數(shù)與哮喘發(fā)生率低于研究1組，說明研究2組在預(yù)防喘息及哮喘方面表現(xiàn)出比較優(yōu)勢。

綜上所述，筆者認(rèn)為喘息性支氣管炎患兒穩(wěn)定期口服孟魯司特鈉能改善Th1/Th2的免疫失衡，降低EOS活化程度，可有效降低反復(fù)喘息及哮喘的發(fā)生率3個月預(yù)防性治療療程較1個月療程的上述作用具有比較優(yōu)勢。

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(收稿日期:2014－11－11

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.09.022

【文章編號】1002－7386(2015) 09－1348－03

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【中圖分類號】R 256.12