芳香化酶抑制劑在男性不育治療中的應(yīng)用

李宏軍

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科，北京 100730）

據(jù)歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)（EAU）關(guān)于男性不育指南的論述，在不育癥的病因分析中，男性因素造成的不育約占一半，且高達(dá)30%～40%的男性不育癥通過常規(guī)的臨床與實(shí)驗(yàn)室檢查無法明確具體病因，被歸類為特發(fā)性男性不育［1］。男性不育癥的治療方法多樣，經(jīng)驗(yàn)性的藥物治療（EMT）可以改善精液參數(shù)并提高生育潛能［2］，但無論是藥物或手術(shù)治療，還是輔助生殖技術(shù)，大多均缺乏嚴(yán)格的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，多屬于經(jīng)驗(yàn)性治療范疇，并存在廣泛爭(zhēng)議，尤其是針對(duì)特發(fā)性男性不育的EMT［3］。因此，探索有效的符合科學(xué)理念的治療方法十分重要。近年來，芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor）在治療特發(fā)性男性不育癥中表現(xiàn)出較好的療效與安全性，有望成為有效治療藥物之一，本文就該領(lǐng)域的最新進(jìn)展做一綜述。

一、芳香化酶抑制劑的作用機(jī)制

正常的精子發(fā)生受到下丘腦-垂體-睪丸軸分泌的激素調(diào)節(jié)。下丘腦脈沖式釋放促性腺激素釋放激素（GnRH），GnRH 刺激垂體釋放卵泡刺激素（FSH）及黃體生成素（LH），F(xiàn)SH 及LH 作用于睪丸促進(jìn)睪酮（T）分泌并啟動(dòng)精子發(fā)生。精子發(fā)生的維持則依賴于睪丸內(nèi)高濃度的T 和FSH 對(duì)睪丸支持細(xì)胞（Sertoli細(xì)胞）及間質(zhì)細(xì)胞（Leydig細(xì)胞）的刺激作用，故FSH、LH 和T 均可作為評(píng)價(jià)睪丸生精功能的重要參數(shù)。

為了維持良好的生精功能，血清雌二醇（E2）與T 水平應(yīng)該維持在一定的范圍內(nèi)。過高的血清E2對(duì)下丘腦-垂體軸有較強(qiáng)的負(fù)反饋抑制作用，可抑制FSH 和LH 的產(chǎn)生與釋放，阻礙精子發(fā)生。Pavlovich 等［4］提出T／E2（T：ng／dl；E2：pg／ml）的正常均值為14.5，10為正常值下限。一些嚴(yán)重生精障礙的男性不育患者通常存在較強(qiáng)的芳香化酶活性，表現(xiàn)為血清T 水平相對(duì)低下和雌激素水平增高［5］。Cavallini等［6］研究也發(fā)現(xiàn)，在非梗阻性無精子癥（NOA）及冷凍保存精子的患者中普遍表現(xiàn)為T／E2降低，T／E2＜10的比例約30%，嚴(yán)重者T／E2低至6.9。因此，對(duì)于特發(fā)性男性不育癥，經(jīng)驗(yàn)性使用抗雌激素藥物已成為常用的治療方式之一，如雌激素受體調(diào)節(jié)劑他莫昔芬和克羅米芬可提高睪丸內(nèi)的T水平，刺激FSH 的分泌，并促進(jìn)精子發(fā)生，但該類藥物的療效存在爭(zhēng)議，因其同時(shí)也會(huì)升高雌激素水平而不利于精子生成［5，7］。

芳香化酶屬于細(xì)胞色素P450 酶類，是雌激素合成過程中的關(guān)鍵酶［8］，廣泛分布于卵巢、睪丸、脂肪組織、乳腺、肝臟和腦，主要作用為催化組織器官內(nèi)的T 和雄烯二醇分別轉(zhuǎn)化為E2和雌酮。Hammoud 等［9］研 究 表 明，編 碼 芳 香 化 酶 的 基 因CYP19A1中多重重復(fù)序列TTTAn會(huì)增強(qiáng)芳香化酶的活性，可能是導(dǎo)致男性不育的原因之一。但由于與芳香化酶活性過高相關(guān)的嚙齒動(dòng)物生精障礙模型尚未建立，阻礙了對(duì)其發(fā)病機(jī)制與治療的相關(guān)研究。

男性體內(nèi)雌激素主要來源于芳香化酶催化T轉(zhuǎn)化成的E2，因此芳香化酶抑制劑可有效降低男性體內(nèi)E2水平，對(duì)提高FSH 和T 水平乃至增強(qiáng)生精功能具有正性作用，尤其適用于T 和T／E2均較低的男性不育患者的藥物治療［5］。長(zhǎng)周期、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究有助于確立芳香化酶抑制劑在男性不育治療中的地位。

二、芳香化酶抑制劑的常用制劑

目前臨床使用的芳香化酶抑制劑主要有睪內(nèi)酯（testolactone）、阿 那 曲 唑（anastrozole）與 來 曲 唑（letrozole），來曲唑因其明顯的療效與較好的安全性獲得廣泛關(guān)注，研究報(bào)道較多。

睪內(nèi)酯是一種內(nèi)源性甾體芳香化酶抑制劑，通過競(jìng)爭(zhēng)性不可逆地與芳香化酶結(jié)合，能有效抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素。早期曾有隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、交叉研究用于治療特發(fā)性少精子癥，2g／d治療8個(gè)月，但療效不甚滿意［10］。阿那曲唑是第三代選擇性非甾體類芳香化酶抑制劑，與睪內(nèi)酯相比，阿那曲唑?qū)Ω纳凭簠?shù)及T／E2的療效相對(duì)較好，推薦劑量為1 mg／d［5］。來曲唑是一種非甾體類強(qiáng)效選擇性第三代芳香化酶抑制劑，為人工合成的芐三唑類衍生物，在男性不育癥治療中有一些應(yīng)用研究，推薦劑量為2.5mg／d［5］。

三、芳香化酶抑制劑的療效

1.初步研究：2008年研究發(fā)現(xiàn)，每周口服來曲唑2.5mg，可有效降低過度肥胖的孤立性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）患者的E2水平，使總T 及游離T 恢復(fù)到正常范圍，并在6個(gè)月的治療過程中維持這一水平［11］，提示來曲唑可以改善生殖內(nèi)分泌激素水平。2009年，Patry等［12］首次報(bào)告采用來曲唑治療1例31歲的特發(fā)性NOA 患者（睪丸體積與射精量均正常，T 水平為14nmol／L，LH 和FSH 分別為3U／L和2U／L，睪丸活檢確診為生精功能障礙），在連續(xù)服用來曲唑（2.5 mg／d）1 個(gè)月后，復(fù)查血清T 水平升高至28nmol／L，LH 和FSH也逐漸增高，4個(gè)月后雙側(cè)睪丸活檢證實(shí)均存在活躍的精子發(fā)生。2013年，國(guó)內(nèi)報(bào)道來曲唑治療1例28歲睪丸發(fā)育不良且經(jīng)睪丸活檢證實(shí)為NOA 的患者，經(jīng)來曲唑2.5 mg／d 連續(xù)服用3 個(gè)月后復(fù)查，F(xiàn)SH 從29.38U／L 升至49.15U／L，T／E2顯著增高，精子濃度達(dá)到20.92×109／L，前向運(yùn)動(dòng)精子率3.87%，是首例NOA 伴FSH 升高患者應(yīng)用芳香化酶抑制劑后恢復(fù)生精功能的報(bào)告［13］。Kyrou等［14］報(bào)道了2例NOA 患者（睪丸活檢未見精子）在使用芳香化酶抑制劑治療后精液內(nèi)出現(xiàn)精子。

2.非對(duì)照研究：2011 年，Saylam 等［15］首次 嘗試用來曲唑治療低T／E2的特發(fā)性男性不育癥27例，其中NOA 17 例、特發(fā)性少弱畸形精子癥（iOAT）10例，所有患者均接受6個(gè)月以上的來曲唑2.5mg／d治療，治療后的射精量、精子濃度與運(yùn)動(dòng)精子總數(shù)（TMSC）明顯增加，血清T 和T／E2顯著增高，E2水平顯著下降，2例iOAT 患者成功使配偶受孕。隨后，Cavallini等［6］給予4例特發(fā)性NOA患者來曲唑2.5mg／d，經(jīng)過3個(gè)月的治療，患者精子濃度達(dá)（0.04～0.09）×109／L，（a＋b）級(jí)運(yùn)動(dòng)精子率升至6.2%～12.6%；FSH、LH 和T 逐月升高，而E2在治療開始后的第1個(gè)月內(nèi)即明顯下降，T／E2均值由治療前的7.7升至550，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Mehta等［16］在顯微手術(shù)取精前，給10例14～22歲的先天性曲細(xì)精管發(fā)育不全綜合征（Klinefelter綜合征）患者使用T 替代和芳香化酶抑制劑治療1～5年，7例（70%）患者取精獲得成功，認(rèn)為給青春期Klinefelter綜合征患者使用該類藥物不會(huì)抑制精子發(fā)生。

3.對(duì)照研究：上述研究因由于沒有設(shè)置對(duì)照組而受到爭(zhēng)議。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照雙盲預(yù)試驗(yàn)中，試驗(yàn)組22例無精子癥或隱匿精子癥患者接受來曲唑2.5mg／d治療，連用6個(gè)月，對(duì)照組24例同時(shí)服用安慰劑（淀粉）100 mg／d。結(jié)果顯示試驗(yàn)組在治療開始后第3個(gè)月和第6個(gè)月的精子濃度、精子活力、FSH、LH 和T 等指標(biāo)顯著上升，而E2水平顯著下降［17］。治療結(jié)束后試驗(yàn)組患者精液中全部檢出精子，而對(duì)照組患者精液中仍無精子檢出，提示T／E2是影響來曲唑增加精子濃度的首要因素［17］。

Gregoriou等［18］的一項(xiàng)前瞻性非隨機(jī)研究中，比較來曲唑2.5 mg／d與阿那曲唑1 mg／d兩種治療方案改善男性不育患者激素水平與精液參數(shù)的效果。29例T／E2低、FSH 在正常值范圍的iOAT 患者，被分為A 組：15例患者口服來曲唑2.5mg／d；B組：14例口服阿那曲唑1mg／d。均連服6個(gè)月，治療結(jié)束后兩組患者的血清T 均顯著升高，E2顯著下降，T／E2顯著升高，功能性精子總數(shù)（TFSF；TFSF＝精子濃度運(yùn)動(dòng)精子率×正常形態(tài)精子百分率）顯著改善，但兩組間無顯著性差異（P＞0.05），認(rèn)為來曲唑與阿那曲唑在恢復(fù)生精功能方面的療效相當(dāng)。對(duì)于促性腺激素水平正常的127例iOAT 患者，在接受他莫西芬治療后絕大多數(shù)存在T／E2顯著降低，Cakan等［7］將阿那曲唑加入到聯(lián)合藥物治療中，經(jīng)過半年治療，T／E2比值恢復(fù)到正常范圍，并顯著改善了精子濃度和精子活力。

四、芳香化酶抑制劑治療男性不育的使用方法

1.適應(yīng)證：理論上講，芳香化酶抑制劑治療適用于體內(nèi)芳香化酶活性過高者，但在臨床上治療男性不育選擇藥物主要依據(jù)精液質(zhì)量分析、內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)診斷和體格檢查結(jié)果，一般選擇的適應(yīng)證包括：（1）iOAT 和 非 梗 阻 性 無 精 子 癥 患 者［6，12-13，15，17-18］；（2）E2水 平 增 高、T 水 平 低 下、低T／E2比 值者［4，6-7，12-13，15，17-18］；（3）體 重 指 數(shù)（BMI）異 常 的 肥 胖且不育男性［11，19］。

2.藥物劑量和療程：來曲唑的推薦藥物劑量為2.5mg／d，連續(xù)服用，但可以根據(jù)患者的病情及合并用藥情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)卦鰷p。根據(jù)精子生成周期，多數(shù)學(xué)者將療程確定為2～3個(gè)月，如果獲得了預(yù)期的治療效果，則可以繼續(xù)治療；反之則建議根據(jù)精液質(zhì)量復(fù)查結(jié)果來調(diào)整治療藥物或重新選擇治療方案。如果合理治療＞6個(gè)月仍然無效，則需選擇進(jìn)一步的治療措施，EMT 一般不應(yīng)該超過6個(gè)月［20］。

3.其他相關(guān)問題：藥物治療目前尚屬于經(jīng)驗(yàn)性治療，療效難以確定，不同的研究結(jié)果彼此間差異較大［3］。為了證實(shí)芳香化酶抑制劑的療效，需要開展進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。由于男性不育具有多病因、多因素的特點(diǎn)，而精子發(fā)生、成熟和獲能具有多個(gè)環(huán)節(jié)，單一用藥往往難以達(dá)到理想效果，循證醫(yī)學(xué)的初步經(jīng)驗(yàn)亦提示單獨(dú)使用藥物的治療效果不佳，而合理選擇藥物組合的綜合治療，多選擇3～4種藥物聯(lián)合應(yīng)用［20-21］，芳香化酶抑制劑可以作為這種聯(lián)合治療的選擇之一。

五、芳香化酶抑制劑的安全性

目前觀察到的芳香化酶抑制劑的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，且耐受性良好，尚未有嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道，證明芳香化酶抑制劑短期治療男性不育癥是安全可行的。Saylam 等［15］的研究中僅有2例輕微頭痛，Gregoriou等［18］的研究中小于10%的患者出現(xiàn)一過性肝谷草轉(zhuǎn)氨酶與谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，Cavallini等［17］的研究中有5 例性欲減退伴脫發(fā)，1例性欲減退和2 例皮疹，程度均較輕微，均不需要中止治療。

芳香化酶抑制劑的安全性總體良好，藥物的不良反應(yīng)罕見［5］，但目前尚缺乏男性長(zhǎng)期使用的安全性數(shù)據(jù)。臨床前研究證實(shí)，來曲唑?qū)θ硐到y(tǒng)與器官?zèng)]有潛在性毒性［22］。性別、年齡及肝腎功能與來曲唑的藥物不良反應(yīng)沒有明確的相關(guān)性，故一般患者、老年患者及肝腎功能不全的患者無需調(diào)整藥物劑量。

六、小結(jié)

特發(fā)性男性不育癥患者常伴有體內(nèi)芳香化酶活性過高，表現(xiàn)為T／E2降低和生精功能障礙。初步的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，對(duì)體內(nèi)E2過高、T 和T／E2降低的特發(fā)性男性不育癥患者，給予芳香化酶抑制劑連續(xù)治療，可以提高T 水平并抑制E2生成，促進(jìn)生精功能。芳香化酶抑制劑不僅可以改善精液參數(shù)，提高少精子癥患者配偶的自然受孕率，還可以使無精子癥患者精液中重新出現(xiàn)精子，因此將其用于治療特發(fā)性男性不育癥是目前認(rèn)為安全、有效的選擇。

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