IVF晚卵泡期孕酮持續(xù)高水平對于妊娠結(jié)局的影響

譚小軍，黃向紅，劉佶，彭婀娜，蔣云山

（湖南省湘潭市中心醫(yī)院，湘潭 411100）

在行體外受精-胚胎移植（IVF-ET）助孕治療時，往往需要對患者進(jìn)行控制性卵巢刺激（COS），但不同卵巢反應(yīng)性的患者在使用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）、卵泡刺激素（FSH）時，刺激的多卵泡發(fā)育可能使血清孕酮（P）水平在卵泡晚期出現(xiàn)持續(xù)升高［1］。國內(nèi)有研究報道，P在注射人絨毛膜促性腺激素（HCG）日＞1.205ng／ml（4.41nmol／L）是判斷升高的節(jié)點［2］，晚卵泡期P水平的升高不利于胚胎移植在生殖領(lǐng)域已經(jīng)有共識［3］，一般認(rèn)為HCG日P水平＞4.41nmol／L時應(yīng)取消移植周期。按照我院生殖中心診療經(jīng)驗和處理習(xí)慣，對本研究中HCG 日P＞4.41nmol／L 的患者，在與患者及家屬充分溝通后，均取消新鮮胚胎移植，行全胚冷凍，日后擇期行凍融胚胎復(fù)蘇移植。亦有國內(nèi)學(xué)者認(rèn)為在卵巢低、中、高反應(yīng)患者中判斷P 升高的節(jié)點并不相同［3］，國外有研究報道將P水平升高定義為HCG注射日P水平＞2.93～7.32nmol／L［4-6］，因此單純根據(jù)HCG 日P水平的升高預(yù)測妊娠結(jié)局可能不夠客觀和全面，P 水平的上升程度、持續(xù)時間與IVF妊娠結(jié)局是否有關(guān)尚存在爭議。在我院生殖中心之前的臨床診療中，發(fā)現(xiàn)晚卵泡期P＞2.93nmol／L可能對IVF 妊娠結(jié)局產(chǎn)生不利影響，結(jié)合文獻(xiàn)查閱，此次研究我們將2.93nmol／L 作為P 水平升高的閾值，通過回顧性分析在我院生殖中心接受IVFET 治療的不育癥患者的臨床資料，探討注射HCG日與注射前兩日P＞2.93nmol／L 水平并持續(xù)高水平與妊娠結(jié)局的相關(guān)性，為胚胎移植提供參考。

資料與方法

一、研究對象及分組

回顧性分析2010年1月至2013年12月在我院生殖中心接受第一周期IVF-ET 治療的不育癥患者1 520例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～35歲，月經(jīng)周期28～35 d，HCG 日P＜4.39 nmol／L，獲卵6～15枚，均完成了新鮮周期胚胎移植，至少隨訪至妊娠28周。不育原因：輸卵管因素、排卵障礙、男方因素、原因未明不育癥、免疫性不育。排除子宮內(nèi)膜異位癥、移植日因子宮內(nèi)膜過薄取消周期的患者，以及單側(cè)或雙側(cè)卵巢占位性病變或切除的患者。

按注射HCG 前2d及注射日的血清P 水平分為3組，A 組：3日P均≤2.93nmol／L（n＝1 128）、B組：任意兩日P＞2.93nmol／L（n＝307）、C 組：連續(xù)3dP＞2.93nmol／L（n＝85），比較各組間移植后14d 血清HCG 陽性率、臨床妊娠率、繼續(xù)妊娠率和妊娠丟失率。按照實驗設(shè)計，注射HCG 前2d及注射日中單一日P水平＞2.93nmol／L不納入實驗分組，本次實驗無單一日P水平＞2.93nmol／L者。

二、研究方法

IVF-ET 卵巢刺激方案：采用GnRH-a（達(dá)菲林，3.75mg／支，博福-益普生，法國）短效長方案，在黃體中期即月經(jīng)第20～21天開始降調(diào)節(jié)［7］。降調(diào)14～20d 后根據(jù)患者情況給予促性腺激素（Gn）150～300 U，Gn 采用基因重組人卵泡刺激素（rFSH，默克-雪蘭諾，德國）和（或）注射用尿促卵泡素（麗申寶，珠海麗珠），根據(jù)陰道超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育情況和血中雌二醇（E2）濃度調(diào)整藥物劑量［8］。所有患者于注射HCG 前兩日及注射日監(jiān)測P 水平，當(dāng)60%卵泡直徑≥18mm 時，于當(dāng)晚注射HCG（珠海麗珠）或重組HCG（艾澤，默克-雪蘭諾，德國），34～36h 后經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下穿刺取卵，行常規(guī)IVF，根據(jù)胚胎發(fā)育形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)［9］對胚胎進(jìn)行評級，第2天細(xì)胞數(shù)≥4個，第3天細(xì)胞數(shù)≥6個，形態(tài)評級為Ⅰ級或Ⅱ級的胚胎，為優(yōu)質(zhì)胚胎。3d后行常規(guī)胚胎移植，剩余的優(yōu)質(zhì)胚胎冷凍保存。胚胎移植后行常規(guī)黃體支持。

三、隨訪

分別于胚胎移植后14d、28d、63d，妊娠20w、妊娠28w、分娩時行復(fù)診或隨訪，復(fù)診內(nèi)容包括：血β-HCG、P水平，陰道或腹部超聲檢查孕囊個數(shù)及位置，常規(guī)產(chǎn)前檢查情況等。所納入患者無失訪者。移植后14d血清HCG 水平陽性（＞10 U／L）者為生化妊娠［10］，28d行陰道超聲檢查顯示孕囊及胎心搏動者為臨床妊娠［11］，妊娠≥28w為繼續(xù)妊娠，已確定臨床妊娠但未達(dá)到繼續(xù)妊娠的為妊娠丟失［12］。P及HCG 測定采用羅氏化學(xué)發(fā)光定量法，檢測試劑盒由美國貝克曼庫爾特有限公司提供。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、3組患者一般情況比較

3組患者年齡、體重指數(shù)（BMI）、基礎(chǔ)FSH、不育年限比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

二、3組患者促排卵情況比較

3組患者獲卵數(shù)、受精數(shù)、可利用胚胎數(shù)及移植胚胎數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

三、3組患者妊娠結(jié)局的比較

1 520例患者中988例生化妊娠，667例臨床妊娠，562例繼續(xù)妊娠，其中421例單胎分娩，141例雙胎分娩；妊娠丟失105例（含自然流產(chǎn)、宮外孕等），妊娠丟失的原因與胚胎質(zhì)量、宮腔盆腔環(huán)境、體內(nèi)激素水平、宮頸機(jī)能等相關(guān)。生化妊娠率為65.0%（988／1 520），總 臨 床 妊 娠 率 為43.88% （667／1 520），總繼續(xù)妊娠率為36.97%（562／1 520）。各組的生化妊娠率、臨床妊娠率和繼續(xù)妊娠率比較見表3。C組的生化妊娠率明顯低于A、B 兩組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；B、C 組的臨床妊娠率和繼續(xù)妊娠率較A 組有逐漸下降的趨勢，但各組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。3組患者的妊娠丟失率比較，差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 各組患者一般情況比較（±s）

表1 各組患者一般情況比較（±s）

組 別 例數(shù) 年齡（歲） BMI（kg／m2） 基礎(chǔ)FSH（U／L） 不育年限（年）A 組1 128 31.3±4.9 22.5±4.5 5.3±1.4 4.6±1.7 B組 307 31.9±3.6 22.9±4.2 5.7±1.6 4.8±2.2 C組85 30.3±4.5 22.7±3.9 5.1±1.8 4.4±2.4

表2 各組患者促排卵情況比較［（±s）］

表2 各組患者促排卵情況比較［（±s）］

組 別 例數(shù) 獲卵數(shù)（枚） 受精數(shù)（枚） 可利用胚胎數(shù)（枚） 移植胚胎數(shù)（個）A 組 1 128 12.35±4.18 10.02±3.25 7.53±2.38 2.15±0.43 B組 307 12.89±4.12 9.86±3.26 7.81±2.52 2.23±0.48 C組 85 12.73±3.74 10.14±3.41 7.68±2.76 2.33±0.4 6

表3 各組患者妊娠結(jié)局比較［n（%）］

討 論

P對早期妊娠的影響主要是使子宮內(nèi)膜從增殖期轉(zhuǎn)化為分泌期，為受精卵著床做準(zhǔn)備。IVF-ET周期中晚卵泡期P 持續(xù)高水平已經(jīng)被證實對妊娠結(jié)局不利［3］，這可能與內(nèi)膜容受性和卵泡發(fā)育不同步有關(guān)［13］，但其升高的具體機(jī)制目前尚不明確。卵巢的自身反應(yīng)性以及Gn的使用劑量可能是晚卵泡期P水平升高并持續(xù)的關(guān)鍵因素［14］。本研究中，晚卵泡期P水平持續(xù)3d＞2.93nmol／L 組的患者生化妊娠率顯著低于其他兩組，再一次驗證了晚卵泡期P持續(xù)高水平不利于胚胎著床，但該組患者的臨床妊娠率和繼續(xù)妊娠率與其他兩組比較并無顯著性差異，提示P的持續(xù)高水平可能對最終的臨床妊娠率和妊娠維持影響并不大。國內(nèi)外一些機(jī)構(gòu)的研究報道推測晚卵泡期P 持續(xù)高水平對于卵母細(xì)胞質(zhì)量以及優(yōu)質(zhì)胚胎形成的影響并不明顯［15-16］，晚卵泡期P持續(xù)高水平可能對胚胎著床造成影響，這可能與子宮內(nèi)膜的種植窗提前，子宮內(nèi)膜容受性下降，內(nèi)膜發(fā)育和胚胎著床不同步等因素有關(guān)［17］。國內(nèi)目前比較公認(rèn)的觀點是，HCG 注射日P≥2.93～7.32nmol／L時需要考慮取消新鮮周期移植［18］。本研究對HCG 注射前2日和注射日P水平進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，晚卵泡期P 水平持續(xù)3d＞2.93nmol／L 的C組最終獲得29.41%的繼續(xù)妊娠率，雖然與其他兩組比較有下降的趨勢，但并無顯著性差異，提示臨床上不能僅僅通過晚卵泡期P 水平來預(yù)測助孕治療的妊娠結(jié)局，需要根據(jù)不同患者的情況綜合判斷是否取消或繼續(xù)給予新鮮周期胚胎移植。

綜上所述，晚卵泡期血清P持續(xù)高水平可能影響胚胎著床，但對臨床妊娠率和妊娠維持的影響并不明顯。臨床上對于卵巢不同反應(yīng)性的患者，促性腺激素使用劑量不盡相同，僅僅從P水平的高低與否來預(yù)測妊娠結(jié)局可能不夠客觀全面，需要綜合判斷不同患者的情況以指導(dǎo)確定下一步診療方案。對于已經(jīng)出現(xiàn)的晚卵泡期P持續(xù)高水平患者，需對患者情況進(jìn)行綜合評價后決定是否繼續(xù)進(jìn)行鮮胚移植，或改行囊胚移植或凍融胚胎移植。因為本研究為回顧性分析，樣本來源于就診人群，可能存在選擇偏倚，客觀性和準(zhǔn)確性尚有待提高。

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