大蒜生物活性成分降血壓機(jī)制研究進(jìn)展

張鵬，周春霞，洪鵬志，蘭冬梅

（廣東海洋大學(xué)食品科技學(xué)院，廣東湛江524088）

大蒜生物活性成分降血壓機(jī)制研究進(jìn)展

張鵬，周春霞*，洪鵬志，蘭冬梅

（廣東海洋大學(xué)食品科技學(xué)院，廣東湛江524088）

主要從分子水平、生物化學(xué)和細(xì)胞理論角度分析總結(jié)大蒜的生物活性成分所有的抗氧化應(yīng)激性，促進(jìn)硫化物生成，抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）活性、NF-κB的表達(dá)以及血管平滑肌細(xì)胞增殖等降血壓機(jī)制的研究進(jìn)展，為今后非藥物降血壓方法的研究以及臨床醫(yī)學(xué)和流行病學(xué)提供科學(xué)的理論參考。

大蒜；大蒜素；烯丙基半胱氨酸；高血壓；降血壓機(jī)制

大蒜（Allium Sativum L.）又稱作胡蒜、葫、麝香草等，多年生草本植物，為百合科蔥屬植物蒜的地下鱗莖部分。味辛，性溫，歸脾、胃、肺經(jīng)。人們種植、食用大蒜已經(jīng)有2 000多年的歷史。長期以來，人們經(jīng)驗(yàn)性的把大蒜作為一種優(yōu)等的調(diào)味品，也把其作為殺蟲、抗菌、解熱、止痛的保健食品［1］。近年來，國內(nèi)外對大蒜功能成分及其藥理作用的研究十分活躍［2-4］，大量科學(xué)研究表明，大蒜不僅具有抗氧化［5］、抗炎［6］、降血脂［7］、抗腫瘤［8］以及抗動(dòng)脈粥樣硬化［9］等生理功能并且對高血壓等心腦血管疾病也有良好的預(yù)防和治療作用。如Mousa等［10］通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大蒜素可以通過提高iNOS以及NO的含量有效擴(kuò)張血管進(jìn)而降低血壓。張殿新等［11］應(yīng)用3H-TdR摻入法得出大蒜素可抑制血管緊張素II誘導(dǎo)兔血管平滑肌細(xì)胞的增殖，降低血管厚度，緩解高血壓。李海聰?shù)龋?2］發(fā)現(xiàn)大蒜素片可防止心肌缺血，再灌注期間NO水平表明大蒜素可提高血清NO水平，有效擴(kuò)張血管降低血壓。本文綜述了大蒜及其生物活性物質(zhì)對高血壓及其與心血管疾病相關(guān)的綜合病癥的的作用，深化了對大蒜和大蒜生物活性物質(zhì)降血壓機(jī)制更具針對性的基礎(chǔ)科學(xué)知識(shí)的認(rèn)識(shí)，為今后臨床醫(yī)學(xué)和流行病學(xué)研究提供科學(xué)參考。

1大蒜的生物活性成分

大蒜食用價(jià)值高、營養(yǎng)成分豐富，含有氨基酸、短肽類、蛋白質(zhì)、酶類、糖類、維生素、脂肪、無機(jī)鹽、苷類等多種成分，且表現(xiàn)出比較明顯的藥理特性。其中，含硫化合物是大蒜藥用價(jià)值的主要組成部分，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的至少有30多種［13］，且含硫化合物中又以有機(jī)硫化物為主要的生物活性物質(zhì)，可分為揮發(fā)性化合物和非揮發(fā)性化合物。揮發(fā)性化合物又可以分為硫代亞磺酸酯類和脂溶性有機(jī)硫化物。常見硫代亞磺酸酯類有二烯丙基硫代亞磺酸酯（大蒜素，allicin）、1-丙烯基烯丙基硫代亞磺酸酯、烯丙基甲基硫代亞磺酸酯等。常見脂溶性有機(jī)硫化物有二烯丙基一硫化物（DAS）、二烯丙基二硫化物（DADS）、二烯丙基三硫化物（DATS）等；非揮發(fā)性功能物質(zhì)主要包括水溶性有機(jī)硫化物（S-烯丙基-L-半胱氨酸（SACS）、S-烯丙基巰基-L-半胱氨酸（SAMC）、類黃酮類（芹菜定、山奈酚、楊梅苷等）、皂苷配基、皂苷、酚類［14-15］以及有機(jī)硒、有機(jī)鍺等稀有元素。大蒜主要的有機(jī)硫化合物生物活性成分降血壓的效果已經(jīng)在不同的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)，并且大蒜中DAS、DATS、DADS、SACS等活性成分通過提高體內(nèi)GSH含量，捕獲體內(nèi)電子防止氧自由基的形成［16］，抑制動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖［17］等降血壓機(jī)制也有所報(bào)道。

2大蒜生物活性物質(zhì)降血壓機(jī)制

大蒜降血壓的生物活性與標(biāo)準(zhǔn)藥物功能性成分類似［18］，并且許多具有降血壓功能的藥品實(shí)際上最初來源于大蒜等其他多種植物。如阿司匹林（來自白水曲柳皮）、利血平（來自蘿芙木）、長效大蒜片—Allicor（來自大蒜）［19-21］。迄今為止，大量科學(xué)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明大蒜具有降血壓功能，然而對血壓正常的患者沒有作用［18］。不同劑量的大蒜都具有降血壓作用，并且存在劑量依賴性［22］。但從分子和生化等水平有關(guān)降血壓機(jī)制的報(bào)道相對較少，本文就大蒜及其生物活性物質(zhì)與氧化應(yīng)激、NF-κB的表達(dá)、H2S的生成、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性、動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞之間的關(guān)系上加以闡述。

2.1抗氧化應(yīng)激

活性氧自由基（ROS）是一種很重要的信號分子，它對調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能和血管張力起著關(guān)鍵性的作用。在病理狀態(tài)下，ROS水平的升高會(huì)加強(qiáng)氧化應(yīng)激作用，并誘導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷和炎癥，加劇血管平滑肌的收縮，最終導(dǎo)致高血壓［23］。

S-烯丙基半胱氨酸（SAC）是老蒜中含量最豐富的有機(jī)硫化合物，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均已證明SAC具有抗氧化活性［24］。在患有腎功能衰竭的雌鼠中，SAC減弱了氧化應(yīng)激造成的損傷，主要與SAC捕獲·O2-和·H2O等ROS有關(guān)，從而保證了機(jī)體內(nèi)氧化還原的動(dòng)態(tài)平衡。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明，大蒜的降血壓功效可能與其降低氧化應(yīng)激和維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)有關(guān)［25-26］。Cruz等［25］分析討論了SAC對六分之五腎切除術(shù)（5/6 NX）的大鼠、腎功能衰竭的動(dòng)物模型、氧化和亞硝化應(yīng)激和高血壓的動(dòng)物模型的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，5/6腎切除術(shù)大鼠等其他動(dòng)物模型收縮壓都降低了，并且SAC降低了NADPH氧化酶的活性，提高超氧化物歧化酶（SOD）的活性。另外，SAC在體外也能清除·O2-和ONOO-等自由基［25］。因此，SAC的抗氧化性能有可以通過介導(dǎo)的方式對高血壓起作用。

大蒜素是室溫下大蒜提取化合物中最主要的有機(jī)硫化合物。它是由蒜氨酸酶（熱敏型裂合酶）催化，在前體蒜氨酸（S-2-丙烯基-L-半胱氨酸亞砜）的基礎(chǔ)上形成。研究表明，大蒜素具有抗氧化能力，使用自旋捕集技術(shù)證明大蒜素具有抗氧化性能，并且清除自由基的效果也非常明顯［27］。此外，國內(nèi)有研究通過高壓液相色譜（HPLC）法證實(shí)，大蒜素可以捕獲·OH［28］，在心肌肥大癥中大蒜素可降低氧化應(yīng)激效應(yīng)［26］。使用血管緊張素Ⅱ處理心肌細(xì)胞，結(jié)果ROS水平升高并且心肌肥大程度降低。用大蒜素處理后，動(dòng)物模型體內(nèi)以及體外由血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)產(chǎn)生的ROS的含量明顯降低。Liu等［26］認(rèn)為大蒜素的這種效應(yīng)是通過抑制大鼠體內(nèi)NADPH氧化酶活性實(shí)現(xiàn)的。此外，聶曉敏等［29］發(fā)現(xiàn)大蒜素還可增加一氧化氮合酶（iNOS）活性，并認(rèn)為大蒜素舒張血管的效應(yīng)正是通過激活iNOS及增加NO水平而實(shí)。然而大蒜素在人體內(nèi)生物利用度低，因此，急切需要更多的臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，以驗(yàn)證其對高血壓的預(yù)防和治療效果。

2.2抑制NF-κB表達(dá)

NF-κB是一種參與多信號傳導(dǎo)過程以及病理?xiàng)l件下（包括動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓）極為重要的轉(zhuǎn)錄因子。在高血壓動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，NF-κB的增加以及ROS水平的升高都會(huì)導(dǎo)致了腎臟損傷和高血壓的產(chǎn)生［30］。研究表明，通過吡咯烷二硫代氨基甲酸（PDTC）抑制NF-κB的表達(dá)可有效降低自發(fā)性高血壓大鼠的收縮壓［30］。用PDTC治療SHRs，細(xì)胞質(zhì)和線粒體活性氧自由基的濃度都得到了抑制。研究證明，大蒜素和SAC能夠抑制不同類型細(xì)胞（包括內(nèi)皮細(xì)胞）內(nèi)的NF-κB的活性［31］。大蒜素和SAC可能是通過抑制NF-κB的表達(dá)和降低活性氧濃度的方式來抑制動(dòng)脈粥樣硬化［9］以及降血壓的［31］。此外，張俏［32］、史春志等［33］證明了大蒜素通過調(diào)節(jié)NF-κB對心肌起到保護(hù)作用，趙允彪等［34］指出大蒜素通過抑制TNF-α/NF-κB信號通路阻止VSMCs增殖遷移以避免血管厚度增加而導(dǎo)致血壓升高的風(fēng)險(xiǎn)。除了抗氧化性能之外，大蒜和大蒜衍生的化合物也具有其他重要的功能，以調(diào)節(jié)高血壓及有關(guān)的并發(fā)癥［35-37］。

2.3促進(jìn)H2S的生成

H2S是一種氣態(tài)信號分子、血管擴(kuò)張劑以及一種有效的心血管保護(hù)劑［37］。H2S是以半胱氨酸為底物，由胱硫醚γ-裂解酶（CSE），吡哆醛-5-磷酸依賴性酶催化而形成的［38］。H2S可以對SHR大鼠產(chǎn)生降低血壓和減慢心率的心血管效應(yīng)［39］。在SHR的主動(dòng)脈和血漿中CSE的活性和H2S的含量明顯的降低［37］。用PPG（CSE抑制劑）處理的WKY老鼠，其血壓水平顯著升高。由此表明，在動(dòng)物模型體內(nèi)H2S對維持血壓水平起著關(guān)鍵性的作用［38］。此外，在L-NAME誘導(dǎo)型高血壓WKY大鼠內(nèi)，外源性H2S配給足以防止高血壓的發(fā)展。Benavides等［36］指出大蒜的血管擴(kuò)張能力主要取決于人體紅細(xì)胞，因其能使大蒜的有機(jī)硫化物轉(zhuǎn)化生成H2S。對心肌梗死的大鼠進(jìn)行成分分析，發(fā)現(xiàn)H2S確實(shí)有保護(hù)心臟的作用。使用SAC處理的大鼠左心室，CSE活性以及血漿中H2S含量水平都高于對照組［38］?？傮w而言，大蒜素和SAC通過影響CSE活性和H2S的生成發(fā)揮對心臟和血管的擴(kuò)張作用。

2.4抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）

ACE是腎素-血管緊張素-醛固酮（RAA）系統(tǒng)的主要成分，也是將腎素前體物質(zhì)-血管緊張素I（ANG I）轉(zhuǎn)化為血管緊張素II（ANG II）的關(guān)鍵酶。ANG II與血管緊張素受體結(jié)合，作用于血管平滑肌，可使全身微動(dòng)脈收縮，動(dòng)脈血壓升高。Sharifi等［40］以2K-1C高血壓大鼠為動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)經(jīng)大蒜處理過的老鼠其收縮壓明顯降低。收縮壓的降低與ACE活性的降低呈正相關(guān)。此外，大蒜中的二肽成分也可以抑制ACE的活性。Seutsuna［41］分離鑒定出7種二肽（Ser-Tyr，Gly-Tyr，Phe-Tyr，Asn-Tyr，Ser-Phe，Gly-Phe and Asn-Phe）均有抑制ACE活性的作用，并且用這些二肽對患高血壓的大鼠進(jìn)行治療，結(jié)果顯示SBP降低。

大蒜及其生物活性物質(zhì)調(diào)節(jié)醛固酮水平的作用機(jī)制仍不太清楚，但他們可以通過不同的機(jī)制來調(diào)節(jié)鈉的水平?；诖笏夂痛笏馑囟寄芤种粕掀ぜ?xì)胞鈉通道活性這一科學(xué)事實(shí)［42］推斷，大蒜以及大蒜生物活性物質(zhì)大蒜素降低了保鈉、保水作用。也有報(bào)道，在再灌注損傷模型中，大蒜能使得尿液中鈉的水平升高［43］。此外，在2K-1C動(dòng)物模型中，大蒜抑制了對保水、保鈉起關(guān)鍵作用的NHE1基因的表達(dá)［44］。前列腺素E2（PGE2）是鈉平衡的重要調(diào)節(jié)劑，據(jù)報(bào)道PGE2可以在遠(yuǎn)端小管增加Na+的重吸收。也有研究指出，大蒜降低了大鼠體內(nèi)PGE2的含量［44］。由上可知，大蒜通過不同的分子機(jī)制起到保鈉的作用。然而，大蒜生物活性物質(zhì)的生物利用率是不容忽視的，大蒜的許多生物活性成分并不能保留原腎液中的鈉，因?yàn)樵I液中上皮鈉通道蛋白是有活性的。因此，該作用的基礎(chǔ)生化機(jī)制還有待于進(jìn)一步的研究。

2.5抑制動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（VSMCs）增殖

血管平滑肌細(xì)胞增生以及肥大與高血壓的形成密切相關(guān)［45］。在易卒中型SHR（strokeprone SHR）體內(nèi)，血管平滑肌細(xì)胞的大小及數(shù)量都增加，因此增加了血管厚度同時(shí)也降低了SHR的腸系膜阻力血管的流明［35］，此外，在SHR內(nèi)介質(zhì)的流明度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對照組大鼠。血管緊張素Ⅱ關(guān)系到血管重塑，極大地影響細(xì)胞增殖和血管平滑肌細(xì)胞基質(zhì)的沉積［46］。血管緊張素Ⅱ與AT1受體的結(jié)合誘導(dǎo)MAP激酶，磷酸化酪氨酸激酶的激活以及促進(jìn)ROS的生成，進(jìn)而誘導(dǎo)動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（VSMCs）的增殖［47］。因此，抑制血管緊張素Ⅱ的生成似乎是一個(gè)改善血管膜厚度和流明度行之有效的方法。氯沙坦（ACE抑制劑）和依那普利（AT1受體阻滯劑）等藥物處理SHR，發(fā)現(xiàn)腸系膜阻力血管向外發(fā)生重塑以及介質(zhì)的流明度也有所提高。

最新研究表明，大蒜可以調(diào)控AngⅡ誘導(dǎo)型VSMCs生長和遷移。Castro等［48］證明大蒜以及他的成分烯丙基甲基一硫化物（AMS）和二烯丙基一硫化物（DAS）抑制了SHR血管平滑肌細(xì)胞增值周期。AMS和DAS導(dǎo)致了G0/G1期阻滯，減少了ERK的磷酸化并且也減少了由血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)產(chǎn)生的ROS的量，由此血管內(nèi)皮功能障礙、高血壓等狀況得到改善。另外，阿交烯是大蒜另一種具有抗增殖性能的生物活性物質(zhì)。當(dāng)用阿交烯處理大鼠，發(fā)現(xiàn)VSMCs增殖量下降并且停滯在G0/G1期［49］。由上數(shù)據(jù)可以表明血管平滑肌細(xì)胞過度生長可能是大蒜及其生物活性物質(zhì)預(yù)防高血壓的另一個(gè)潛在的機(jī)制。今后仍需要大量的實(shí)驗(yàn)研究以鑒定SAC和大蒜素在血管平滑肌細(xì)胞的增殖過程中的作用。

3結(jié)論與展望

大蒜和大蒜生物活性物質(zhì)能夠有效的清除體內(nèi)自由基，促進(jìn)硫化物生成以舒張血管平滑肌，抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）活性進(jìn)而抑制血管緊張素II的生成，抑制NF-κB表達(dá)以及血管平滑肌細(xì)胞增殖從而維系血管正常生理機(jī)能及其體內(nèi)液體環(huán)境的動(dòng)態(tài)平衡以達(dá)到穩(wěn)定血壓的效果。但其降血壓機(jī)制在人體環(huán)境的準(zhǔn)確性和完整性仍需要大量的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。高血壓是一種綜合性病癥，未來還須通過多項(xiàng)指標(biāo)檢驗(yàn)大蒜單獨(dú)使用或與其他降壓藥物組合使用對高血壓患者的防治效果。此外，大蒜部分活性成分如大蒜素等易揮發(fā)，穩(wěn)定性差，其提取和保藏等問題也是重大課程難題，未來非藥物降血壓的方法作為常規(guī)藥物配給仍然面臨巨大的挑戰(zhàn)。

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Mechanisms Underlying the Antihypertensive Effects of Garlic Bioactives

ZHANG Peng，ZHOU Chun-xia*，HONG Peng-zhi，LAN Dong-mei
（College of Food Science and Technology，Guangdong Ocean University，Zhanjiang 524088，Guangdong，China）

This article summarized the advances on potential antihypertensive mechanisms of garlic bioactive components，such as the anti-oxidative stress，promoting sulfide formation，inhibiting angiotensin-converting enzyme（ACE）activity，the NF-κB expression and vascular smooth muscle cell proliferation.Which will Provide the scientific reference for future study on non-pharmacological methods of lowering blood pressure as well as clinical and epidemiological research.

garlic；allicin；S-Allyl cysteine；hypertension；antihypertensive mechanism

10.3969/j.issn.1005-6521.2015.17.047

2014-05-22

張鵬（1989—），男（漢），碩士在讀，研究方向：水產(chǎn)品深加工。

周春霞，女（漢），副教授，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事水產(chǎn)品深加工。