糖尿病性心肌病的發(fā)病機(jī)制和治療方法

王貴法

作者單位: 050011河北省石家莊市第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

糖尿病性心肌病的發(fā)病機(jī)制和治療方法

王貴法

作者單位: 050011河北省石家莊市第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

【關(guān)鍵詞】糖尿病性心肌病;高血糖;脂肪酸;蛋白激酶C;醛固酮;自主神經(jīng)病

由于肥胖和久坐的生活方式，預(yù)計(jì)到2025年將會有3億人罹患糖尿病。糖尿病患者的死亡80%是由于心血管疾病，而這其中大部分是由冠心病引起的。然而，現(xiàn)在有一種看法越來越得到認(rèn)可，即糖尿病患者還遭受另外一種心臟損害，稱為“糖尿病性心肌病”。這一概念最初是在1972年提出的，它主要是基于對四位有心衰卻不伴高血壓，冠心病，心瓣膜病，先天性心臟病的糖尿病患者的觀察，對這一疾病的承認(rèn)也獲得了很多流行病學(xué)和分子方面的資料，及大量診斷研究的支持［1］。

1　流行病學(xué)

Karamitsos等［2］證實(shí)充血性心力衰竭發(fā)病率升高，在男性糖尿病患者為2.4∶1，在女性糖尿病患者為5∶1，這一結(jié)果與年齡，高血壓，肥胖，CAD及高脂血癥無關(guān)。其他前瞻性研究也表明了糖尿病患者發(fā)生心力衰竭的終生危險(xiǎn)增加，以及死于Q波和無Q波心肌梗死的危險(xiǎn)也升高.這些均表明，糖尿病心肌受到另外一種損害，它造成了心肌更大的傷害，并繼發(fā)心力衰竭。在社區(qū)人群中，糖尿病患病率是4%～6%，與之不同的是，在參加SOLVD(studies of left ventricular dysfunction; 26%)，ATLAS (assessment trial of lisinopril and survival; 19%)and V-HeFTⅡ(vasodilator-heart failure trialⅡ; 20%)等心衰試驗(yàn)的人群中糖尿病患者的比例卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出，從而也證明了糖尿患者群心力衰竭發(fā)病危險(xiǎn)的增加［3］。

2　病理學(xué)

在伴有糖尿病的患者中，致死性和非致死性冠心病的發(fā)生率增加了2～4倍，尸檢發(fā)現(xiàn)糖尿病患者比不伴糖尿病的冠心病患者，其冠心病更廣泛。血管造影也發(fā)現(xiàn)有更多嚴(yán)重的近中和遠(yuǎn)側(cè)的冠心病。伴有糖尿病的患者冠心病病死率增加3～7倍，有80%的糖尿患者人死于冠心病。在糖尿患者中，心梗后近期和遠(yuǎn)期病死率增加了1.5～2倍。而且，無心梗病史的2型糖尿病患者，與曾發(fā)過心梗的非糖尿病患者的心梗發(fā)生危險(xiǎn)同樣高。同樣的，因不穩(wěn)定心絞痛住院的患者登記結(jié)果顯示，無心血管疾病史的糖尿病患者與不伴糖尿病的CAD患者的遠(yuǎn)期發(fā)病率和病死率相同［3］。而且，與不伴糖尿病的患者相比，盡管梗死面積相近，但糖尿病患者梗死后心衰的發(fā)病率更高。梗死后，非糖尿病患者的幸存心肌過度代償，以維持心臟輸出。然而在糖尿病患者中，幸存的心肌并不能完成這一補(bǔ)償功能，因?yàn)橐呀?jīng)有復(fù)雜的內(nèi)源和外源性因素降低了冠狀動脈血流儲備功能。此外，從糖尿病患者的心內(nèi)膜心肌取樣顯示有毛細(xì)血管基底膜增稠，心肌細(xì)胞萎縮及肥大，并伴有心肌及間質(zhì)纖維化，進(jìn)一步降低心肌功能。

3　定義

糖尿病患者心肌發(fā)生大范圍結(jié)構(gòu)改變最后引起左心室肥大，心臟舒張和收縮功能障礙。這一疾病過程稱為糖尿病性心肌病。糖尿病使心肌在細(xì)胞水平上發(fā)生改變，從而導(dǎo)致結(jié)構(gòu)異常，糖尿病性心肌病這一概念即是基于此。我們知道，糖尿病患者發(fā)生高血壓和冠心病的危險(xiǎn)增加。糖尿病性心肌病觀點(diǎn)認(rèn)為這些改變會發(fā)生，在不伴有其他因素的情況下可以被檢測到。因此，高血壓和冠心病患者會因?yàn)橐陨系募膊∵^程發(fā)生心肌改變，但是一種特異性心肌病也會繼發(fā)于糖尿病去影響心肌，從而造成糖尿病和高血壓聯(lián)合的有害作用。糖尿病性心肌病是亞臨床還是臨床取決于它的癥狀和體征。在癥狀出現(xiàn)前，它將經(jīng)過一個很長的亞臨床過程［4］。

4　糖尿病性心肌病的分子基礎(chǔ)

高血糖，高脂血癥和活性氧(ROS)增多誘發(fā)下游區(qū)轉(zhuǎn)錄因子改變，導(dǎo)致基因表達(dá)，心肌底物利用，心肌生長，內(nèi)皮功能，心肌順應(yīng)性等改變(圖1)［5］。

4.1高血糖高血糖可能以一連串次級轉(zhuǎn)換反應(yīng)介導(dǎo)其損傷效應(yīng)。一個基本異常便是糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)的過度生成，AGEs能鈍化NO，損傷冠狀血管擴(kuò)張。持續(xù)高血糖致使線粒體ROS生成過多，從而影響轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致收縮期功能障礙。ROS過度減少NO水平，會導(dǎo)致心肌炎癥和內(nèi)皮功能障礙，這一過程是通過PARP［poly (ADP-ribose)polymerase］)進(jìn)行的，而抑制PARP可以逆轉(zhuǎn)糖尿病內(nèi)皮功能障礙［6］。

舒張期功能障礙的嚴(yán)重程度與糖化血紅蛋白(HbA1c)水平相關(guān)，可能的原因是AGE誘導(dǎo)ROS生成，使心肌膠原沉著和纖維變性。金屬硫蛋白表達(dá)增加，它是一種有效的抗氧化劑，能限制糖尿病性心肌病的發(fā)展，阻止膠原交聯(lián)，改善舒張功能。最近，糖基化過程被認(rèn)為直接與心肌鈣管理及收縮性有關(guān).SERCA2a(sarcoplasmic/endoplasmic-reticulum Ca2 +-ATPase 2a)負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)鈣釋放后的補(bǔ)充，它使心肌收縮停止，故它是心臟舒張所必需的。SERCA2a是一種P-type ATPase，它利用ATP末端磷酸鍵水解釋放的能量，逆電化學(xué)梯度將鈣泵入。SERCA2a更新率低，所以它對翻譯后修飾很敏感，特別是在糖尿病這樣的慢性病程中。因此SERCA2a的糖基化導(dǎo)致其活性下降，使心臟舒張期延長［7］。

4.2脂肪酸不依賴于高脂血癥對冠狀動脈內(nèi)皮功能的影響，糖尿病心肌中脂肪酸供給增加導(dǎo)致了數(shù)個主要的細(xì)胞代謝紊亂。β氧化增加和線粒體長鏈脂酰肉毒堿蓄積，致使氧化磷酸化解耦聯(lián)。脂肪酸氧化增強(qiáng)可通過抑制丙酮酸脫氫酶，減少葡萄糖和丙酮酸利用。丙酮酸氧化可被pdk4(冬眠基因)進(jìn)一步減少，被PPAR (peroxisome-proliferator-activated receptor)激活。凈結(jié)果是糖酵解的中間產(chǎn)物過多，神經(jīng)酰胺合成增加誘導(dǎo)凋亡，PPAR-α和-γ促效藥曲格列酮阻止［8］。糖酵解，丙酮酸氧化，乳酸攝取，以及作為乙酰輔酶A來源，這一些作用受損導(dǎo)致了心肌生物能學(xué)和舒張/收縮耦聯(lián)的紊亂。傳統(tǒng)的藥物治療主要是針對恢復(fù)ATP合成和氧輸送之間的平衡(長效硝酸鹽或鈣離子拮抗劑)，或是通過降低血壓和心率來減少心臟做功(鈣離子拮抗劑或B-受體阻滯劑)。

4.3蛋白激酶(PKC)二脂酰甘油(DAG)過度激活活化了PKC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，這一過程已在糖尿病動物血管組織中識明，使血管細(xì)胞對高糖易感［9］。它會引起糖尿病性心肌病的眾多改變，包括組織血流量減少，增加細(xì)胞外基質(zhì)沉著，毛細(xì)血管基底膜增厚，血管滲透性增加伴新生血管形成。LY333531，一種PKCβ特異性抑制劑，在許多Ⅱ期臨床試驗(yàn)中已被證實(shí)是對糖尿病視網(wǎng)膜病，腎病，神經(jīng)病變以及心臟功能障礙均有效果［3］。

4.4RAS刺激心臟牽張感受器使腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)激活，導(dǎo)致心肌機(jī)構(gòu)和構(gòu)型改變，損害了心臟做功能力。在糖尿病中，盡管有心臟負(fù)荷的輕度改變，RAS卻有增量調(diào)節(jié)。在糖尿病鼠中，血管緊張素Ⅱ表達(dá)過多導(dǎo)致了心肌肥大和細(xì)胞凋亡。促生長因子-1(IGF-1)能夠下調(diào)p53基因的表達(dá)，減少血管緊張素原的轉(zhuǎn)錄，從而降低血管緊張素Ⅱ，使心肌細(xì)胞凋亡減少。同樣地IGF-1的過表達(dá)也能下調(diào)RAS系統(tǒng)，而抑制糖尿病性心肌病的發(fā)展［10］。CEI在預(yù)防和逆轉(zhuǎn)糖尿病性心肌病的效果在增加，這些發(fā)現(xiàn)給其作用提供了分子基礎(chǔ).

4.5醛固酮致纖維化小型糖尿病臨床研究已證明，用醛固酮拮抗劑治療心衰能降低心血管病死率。在RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study)試驗(yàn)中，充血性心衰患者在其標(biāo)準(zhǔn)治療(ACEI，袢利尿劑，地高辛等)中加入安體舒通，可以降低30%的病死率［11］。這一效果只在血清膠原合成標(biāo)記水平升高的患者中比較明顯，它提示了限制細(xì)胞外基質(zhì)過多轉(zhuǎn)歸可能是安體舒通起效的一方面機(jī)制。已知血管緊張素Ⅱ和醛固酮能致使心臟纖維化。在活體內(nèi)，它是以膠原堆積增多和纖維母細(xì)胞增殖增加為特征的。在體外，血管緊張素Ⅱ和醛固酮通過人成心肌細(xì)胞劑量依賴性地增加膠原合成。另外，血管緊張素Ⅱ也能刺激人成心肌細(xì)胞增殖。局部腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)存在于了所有成分，也包括了酶和受體，這一點(diǎn)已被證實(shí)。另外，在2個月老鼠和人類胎兒的心臟中也有醛固酮存在。糖尿病患者心臟微血管病變致使心肌廣泛纖維化沒，這一改變成為糖尿病性心肌病。通過糖尿患者死后對其心臟組織檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其間質(zhì)和局灶性血管周圍均有膠原堆積，表現(xiàn)出纖維化。在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)失調(diào)特別是伴高血糖患者中，醛固酮和葡萄糖通過刺激肌纖維母細(xì)胞生長來調(diào)節(jié)纖維化。

4.6HIF-1(hypoxia-inducible factor-1)/VEGF(vascular endothelial growth factor)糖尿病患者心肌對缺血的一個不利的血管性反應(yīng)，導(dǎo)致側(cè)支形成差，故易于梗塞。正常情況下，血管細(xì)胞是靜止的，但可被不同刺激物所激活，尤其是缺氧(發(fā)生于局部缺血或梗死中)。缺氧主要是由HIF-1來介導(dǎo)的，HIF-1是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)復(fù)合物，它通過一個特異的啟動序列［HRE(hypoxia response element)］來起作用，這一序列存在于很多基因啟動子，包括VEGF。通常被蛋白酶降解，缺氧和自由基穩(wěn)定HIF-1α，并使它活化［12］。它控制多種血管原性生長因子的表達(dá)，包括血管生成素-1，-2，-4，PGF (placental growth factor )，PDGF-β(platelet-derived growth factor-β)and VEGF。一些觀察認(rèn)為VEGF在心臟損傷應(yīng)答中起著重要的作用。心梗后，VEGF mRNA在心肌細(xì)胞，血管平滑肌細(xì)胞和浸潤巨噬細(xì)胞中顯著性升高。在急性缺血或早期梗死的患者中，HIF-1α mRNA被增量調(diào)節(jié)，在隨后的明確梗死階段可見到VEGF轉(zhuǎn)錄體［13］。不同地是在糖尿病中，糖尿病和非糖尿病胰抗老鼠的心肌中VEGF mRNA和蛋白及其受體VEGF-R1，VEGF-R2的表達(dá)有明顯下降(40%～70%);與非糖尿病患者相比，糖尿病患者心室中VEGF-R1，VEGF-R2下降2倍。提示糖尿患者正常的血管發(fā)生的分子過程受損［3］。

4.7基因表達(dá)在糖尿病性心肌病中，許多關(guān)鍵分子發(fā)生基因改變。在鏈脲佐菌素(STZ)糖尿病鼠改善高血糖6周后發(fā)現(xiàn)，心肌中肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶1～8及另外新的序列的基因表達(dá)增強(qiáng)，預(yù)計(jì)將會在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起作用。糖尿病動物心肌的氧化損傷歸因于WAF1/CIP1基因編碼的一種蛋白，它能抑制大量cyclin-CDK復(fù)合物［14］。糖尿病性心肌病的發(fā)展過程中，肌纖維膜的Na+/K+ATPase，Na+/Ca2 +交換，及Ca2 +泵活性的異常會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷。alloxan誘導(dǎo)的糖尿病鼠的心室肌中可觀察到，Na+/K+ATPase α1亞單位mRNA明顯減少，Na+/Ca2 +交換劑mRNA增加。糖尿病性心肌病的一個關(guān)鍵的電生理異常是致心律失常性升高，它可能與復(fù)極K+電流減少有關(guān)。

4.8內(nèi)皮功能障礙內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化的前身和結(jié)果。糖尿病通常有血管內(nèi)皮解剖和功能上的異常。慢性高血糖和血脂障礙會促成內(nèi)皮功能障礙。高血糖導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞NO生成受損，前列腺素，糖基化蛋白，內(nèi)皮黏附分子，血小板和血管生長因子生成增加，它們累積地增強(qiáng)了血管緊張度，增加血管通透性以及促其生長和構(gòu)型重建。內(nèi)皮功能障礙也包括毛細(xì)血管內(nèi)皮加速消失，削弱了細(xì)胞間聯(lián)系，改變了蛋白質(zhì)合成，改變了內(nèi)皮細(xì)胞附著糖蛋白合成與表達(dá)，它能夠促進(jìn)單核細(xì)胞和白細(xì)胞的附著和它們的跨內(nèi)皮移行。此外高血糖增加了內(nèi)皮細(xì)胞基質(zhì)產(chǎn)生，這可能與基底膜增厚有關(guān)。內(nèi)皮功能障礙的臨床表現(xiàn)不僅僅是動脈粥樣硬化增加.內(nèi)皮細(xì)胞也有助于側(cè)支循環(huán)的形成，這一功能在糖尿病中是被降低的，這可能會解釋在這些糖尿病患者中梗死范圍增加和心梗后充血性心衰發(fā)病增加的現(xiàn)象。

4.9動脈僵度高血壓和糖尿病通過內(nèi)皮功能障礙介導(dǎo)的纖維化導(dǎo)致動脈僵度增加。Vinereanu等［15］證實(shí)在動脈僵度和受損的左心室功能間存在聯(lián)系。他們的研究結(jié)果指出，在伴有動脈僵硬，相對無順應(yīng)性的患者中，左心室心內(nèi)膜下功能可能被抑制。大動脈順應(yīng)性降低影響了波反射的時(shí)限，影響了心室負(fù)荷。心室射血產(chǎn)生了一個向前的壓力波，它可以被動脈樹反射回來。在動脈僵度增高的患者中，這道反射波返回過早，還處于左心室射血期，從而使中心收縮壓和左心室后負(fù)荷增加，導(dǎo)致中心舒張壓和冠狀動脈灌注壓降低。這些血液動力學(xué)改變的凈效應(yīng)就是局部缺血.

4.10自主神經(jīng)病變(CAN)可能會使舒張功能受損，并使糖尿病患者心血管危險(xiǎn)增加。糖尿病自主神經(jīng)病變會導(dǎo)致冠狀阻力血管對交感神經(jīng)刺激增加的血管舒張反應(yīng)受損。21%的不伴缺血性心臟病的1型糖尿病患者有舒張期充盈異常，且與CAN嚴(yán)重程度相關(guān)［16］。同樣地，在一些自主神經(jīng)患者中突出表現(xiàn)為心室充盈異常。2型糖尿病中交感神經(jīng)功能障礙與舒張和收縮功能障礙均有關(guān)。站立后異常的收縮期血壓與減少的二尖瓣E/A ratio有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者中，深呼吸時(shí)平均心率變異顯著減少和舒張期最大充盈率異常關(guān)聯(lián)，也反映了副交感神經(jīng)和心臟功能障礙存在聯(lián)系。自主神經(jīng)病患者二尖瓣E/A ratio明顯降低，E/A ratio和自主神經(jīng)病顯著相關(guān)［16］。

5　治療

5.1血糖控制血糖控制差將會導(dǎo)致心血管病死率危險(xiǎn)增加，HbA1c水平每升高1%，心血管病死率增加11%［17］。最近一項(xiàng)研究證實(shí)HbA1和HF相關(guān)。改善血糖控制對心血管發(fā)病率和病死率將其起到積極效果。但UKPDS未能得出，使用磺脲類或胰島素強(qiáng)化血糖控制對減少2型糖尿病患者發(fā)生大血管病危險(xiǎn)性沒有顯著益處。應(yīng)該看到UKPDS在設(shè)計(jì)方法有顯著的局限［17］。這一研究是非盲法的，而且當(dāng)在最初議定時(shí)限內(nèi)分析無區(qū)別時(shí)，研究繼續(xù)進(jìn)行。僅接受飲食治療組的患者實(shí)際上在空腹血糖＞15 mmol/L時(shí)接受藥物治療，在9年里只有25%患者接受單一治療。然而在二甲雙胍治療超重(＞120%理想體重)患者小組卻獲得了顯著效果，糖尿病相關(guān)病死率(42%)，任何原因病死率(36%)心肌梗死(39%)。但這些數(shù)據(jù)應(yīng)該謹(jǐn)慎對待，因?yàn)樗鼈儊碜愿叨冗x擇的分組(有明顯心血管病的患者除外)。然而這些數(shù)據(jù)能夠平息一些來自NIH-funded UGDP研究的擔(dān)心，這一研究報(bào)道了磺脲類導(dǎo)致心血管病死率增加。磺脲類作用機(jī)制是關(guān)閉B細(xì)胞上鉀離子通道以增加胰島素釋放，然而在心肌細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞上它們也起著同樣作用，而至少在理論上可能會對局部缺血的預(yù)處理和血管舒張有不利影響。DCCT研究中，對1 441位1型糖尿病患者隨機(jī)分組接受常規(guī)或強(qiáng)化血糖控制，時(shí)間超過6.5年。并發(fā)主要大血管事件的人數(shù)在常規(guī)組是40人，而在強(qiáng)化治療組為23人，但這一結(jié)果沒統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，盡管改善了血脂［3］。

5.2β-受體阻滯劑傳統(tǒng)上，不主張用β-受體阻滯劑治療糖尿病患者，以避免它對胰島素抵抗的不利作用和發(fā)生無意識低血糖。然而隨著對心力衰竭和支感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)在釋放血管活性物質(zhì)方面重要性的進(jìn)一步認(rèn)識，它已成為心衰的必要治療手段。β-受體阻滯劑能夠預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)心臟重建，改善左心室功能，降低病死率。早期β-受體阻滯劑研究招募的是嚴(yán)重心力衰竭患者，盡管其左心室功能改善，但病死率無降低。CIBIS-Ⅱ(Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study Ⅱ)and MERIT-HF (Metoprolol Controlled-release Randomised Intervention Trial in Heart Failure)招募了輕-中度HF患者，病死率分別下降了32%和34%。卡地洛爾，三代β-受體阻滯劑，它能夠拮抗α和β受體，已證實(shí)能顯著地降低發(fā)病率和病死率。缺血性心肌患者與無缺血性心肌病患者相比，預(yù)后更差;不論是否有糖尿病，均可以從β-受體阻滯劑獲益。一項(xiàng)對6個主要β-受體阻滯劑HF試驗(yàn)的薈萃分析顯示，糖尿病與病死率升高相關(guān);在試驗(yàn)中接受β-受體阻滯劑的全部患者中，糖尿病患者病死率增加。糖尿病伴有CHF患者用β-受體阻滯劑治療，其病死率的混合RR與對照組相比是0.84。然而在接受β-受體阻滯劑治療的非糖尿患者較對照組其相對危險(xiǎn)度大為降低［3］?？傊?受體阻滯劑應(yīng)當(dāng)在所有的伴有癥狀HF的糖尿病患者中使用，除非特別情況。它將可以使病死率的RR降低;但其效果沒有對非糖尿病患者得到的那么顯著; 2組對預(yù)后均是明顯有益。

5.3ACEI ACEI是心力衰竭治療的基石?？ㄍ衅绽嘀行难芯孔C實(shí)它能夠顯著改善心衰者的運(yùn)動能力和癥狀，但對病死率無改善。CONSENSUS研究小組首先發(fā)現(xiàn)依那普利治療嚴(yán)重心衰患者能顯著降低病死率。大量心梗后試驗(yàn)表明，與安慰劑相比，ACEI降低了再發(fā)率和病死率。研究發(fā)現(xiàn)，雷米普利治療能夠使心血管發(fā)病率和死亡率顯著獲益，而且在糖尿病患者中更為突出［18］。此外，研究還證實(shí)了發(fā)生新的心衰的危險(xiǎn)降低33%，發(fā)生2型糖尿病的危險(xiǎn)降低44%［18］。

5.4血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑血管緊張素Ⅱ是心臟功能障礙的重要參與者。ELITE(evaluation of losartan in the elderly)研究將氯沙坦和卡托普利在老年心衰患者中進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)氯沙坦和卡托普利安全性相同，盡管其Ⅱ期研究證實(shí)氯沙坦的耐受性好于卡托普利，但氯沙坦組的病死率略高［19］。ARBs(angiotensin II type 1 receptor blockers)被證實(shí)當(dāng)它與ACEI聯(lián)合治療慢性心衰時(shí)，它能產(chǎn)生一個附加效應(yīng)作用于血液動力學(xué)，神經(jīng)介質(zhì)活性和左心室重建。Val-HeFT (valsartan heart failure trial)發(fā)現(xiàn)，盡管在未用ACEI組可以觀察到獲益，但在聯(lián)合應(yīng)用ACEI和β-受體阻滯劑組卻有死亡率升高。

5.5鈣通道拮抗劑一項(xiàng)早期的動物研究證明維拉帕米能改善糖尿病性心肌病。然而對維拉帕米，地爾硫卓和硝苯地平的研究指出它們對心衰有不利效應(yīng)。PRAISE (prospective randomized amlodipine survival evaluation)和Val-HeFTⅢ分別考察了氨氯地平和非洛地平，并未獲得超出常規(guī)治療的顯著受益，并且非洛地平可使射血分?jǐn)?shù)得到短期改善，但在長期隨訪時(shí)作用未能持續(xù)。氨氯地平能夠降低致死和非致死事件的發(fā)生，減少無局部缺血組死亡危險(xiǎn)。PRAISEⅡ正在進(jìn)行。

5.6他汀類他汀類能夠降低血漿膽固醇，減少CHD終點(diǎn)目標(biāo)已證明了血脂假說的一部分。除對膽固醇代謝的直接作用，他汀類還有很多其他作用，包括修飾GTP結(jié)合蛋白如Rho，增加活性斑塊下游側(cè)支血流，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞NO合酶的活性，防止AGE誘導(dǎo)的NF-κB-induced protein-1激活，防止VEGF mRNA的增量調(diào)節(jié)［20］。有研究證實(shí)代謝綜合征患者發(fā)生主要冠脈事件的長期相關(guān)危險(xiǎn)增加了1.4～1.5倍。而糖耐量下降和糖尿病患者可以獲得更佳的效果。HPS (heart protection study)中，5 963位糖尿病患者的血管事件發(fā)生降低了22%。而2 912位不伴閉塞性動脈病的糖尿病參與者中事件發(fā)生率降低了33%。在2 426位經(jīng)預(yù)處理使LDL膽固醇濃度＜3.0 mmol/L的糖尿病患者中，降低了27%。因而不論LDL水平，所有2型糖尿病均可給予他汀類治療。盡管他汀類在治療CHD上有顯著效果，但他汀類治療HF這方面卻缺少資料。

5.7噻唑烷二酮類(TZDs)TZDs通過結(jié)合和激活PPAR-δ(一種能夠調(diào)控細(xì)胞分化的核受體)來增加骨骼肌和脂肪組織的胰島素敏感性。它們也作用于PPAR-α，增加血漿HDL膽固醇，降低血漿三酰甘油，略微增加LDL膽固醇水平［21］。心肌代謝利用大量的底物生產(chǎn)足夠的能量以維持心臟收縮，包括NEFAs，葡萄糖和乳酸。而在2型糖尿病中，由于胰島素抵抗的結(jié)果，葡萄糖未能充分利用，并且NEFA代謝增加了收縮損傷。TZDs除了其增敏作用，它們也增加心臟葡萄糖載體的表達(dá)和功能，改善了葡萄糖代謝，并減少了心肌對NEFA的利用。結(jié)果是它們保護(hù)了缺血所致的心肌損傷，改善了缺血后功能的恢復(fù)。

5.8PARP抑制劑PARP-1是PAPP酶家族的一員，當(dāng)DNA損傷時(shí)，PARP可識別結(jié)合到DNA斷裂處并被激活而參與DNA的修復(fù)在內(nèi)皮細(xì)胞，由于高血糖誘使線粒體過氧化物產(chǎn)生過多，使DNA鏈斷裂，激活了PARP，它抑制了GAPDH磷酸甘油醛脫氫酶。導(dǎo)致了葡萄糖蓄積，其他糖酵解中間產(chǎn)物先進(jìn)入三羧酸循環(huán)。激活了高血糖危害的許多主要路徑(多元醇途徑，糖基化產(chǎn)物形成，PKCβ激活)［22］。PARP也通過調(diào)控NF-κB的激活和誘導(dǎo)內(nèi)皮素-1和受體過度表達(dá)來調(diào)節(jié)心血管炎癥和損傷過程。故而，PARP抑制劑阻斷PAPP活性，從而阻斷了其主要作用路徑，減少了對組織的間接損害［23］。

糖尿病性心肌病的發(fā)病以能量代謝紊亂為基礎(chǔ)，通過多種復(fù)雜機(jī)制造成微血管的結(jié)構(gòu)和功能改變、心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能改變［24］。進(jìn)一步深入探討糖尿病性心肌病的發(fā)生機(jī)制可以更有效的指導(dǎo)其治療，而先進(jìn)診斷技術(shù)的發(fā)現(xiàn)能早期發(fā)現(xiàn)心肌功能改變，早期采取干預(yù)措施。

參考文獻(xiàn)

1 Debono M，Cachia E.The impact of cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: is it associated with left ventricular dysfunction? Auton Neurosci，2007，132: 1-7.

2 Karamitsos TD，Karvounis HI，Dalamanga EG，et al.Early diastolic impairment of diabetic heart: The significance of right ventricle.Int J Cardiol，2007，114: 218-223.

3 Hayat SA，Patel B，Khattar RS，et al.Diabetic cardiomyopathy: mechanisms，diagnosis and treatment.Clin Sci (Lond)，2004，107: 539-557.

4 Palmieri V，Bella JN，Tracy RP，et al.Relationship of leftventricular hypertrophy to inflammation and albuminuria in adults with type 2 diabetes.The Strong Heart Study.Diabetes Care，2003，26: 2764-2769.

5 Farhangkhoee H，Khan ZA，Kaur H，et al.Vascular endothelial dysfunction in diabetic cardiomyopathy: pathogenesis and potential treatment targets.Pharmacol Ther，2006，111: 384-399.

6 Soriano FG，Pacher P，Mabley J，et al.Rapid reversal ofthe diabetic endothelial dysfunction by pharmacological inhibition of poly(ADP-ribose)polymerase.Circ Res，2001，89: 684-691.

7 Bidasee KR，Zhang Y，Shao CH，et al.Diabetes increases formation of advanced glycation end products on sarco(endo)plasmic reticulum Ca -ATPase.Diabetes，2004，53: 463-473.

8 Zhou Y，Grayburn P，Karim A，et al.Lipotoxic heart disease in obese rats: implications for human obesity.Proc Natl Acad Sci USA，2000，97: 1794-1789.

9 Way KJ，Katai N，King GL.Proteinkinase C and the development of diabetic vascular complications.Diabet Med，2001，18: 945-959.

10 Fiordaliso F，Li B，Latini R，et al.Myocyte death in streptozotocin-induced diabetes in rats is angiotensin II-dependent.Lab Invest，2000，80: 513-527.

11 Zannad F，Alla F，Dousset B，et al.Limitation of excessive therapy in patients with CHF: insight from the randomized aldactone evaluation study (RALES).Circulation，2000，102: 2700-2706.

12 Richard D，Berra E，Pouyssegur J.Non hypoxic pathways mediate the induction of hypoxia-inducible factor 1α in vascular smooth muscle cells.J Biol Chem，2000，275: 26765-26771.

13 Lee SH，Wolf PL，Escudero R，et al.Early expression of angiogenesis factors in acute myocardial ischemia and infarction.N Engl J Med，2000，342: 626-633.

14 Monkemann H，De Vriese AS，Blom HJ，et al.Early molecular events in the development of the diabetic cardiomyopathy.Amino Acids，2002，23: 331-336.

15 Vinereanu D，Nicolaides E，Boden L，et al.Conduit arterial stiffness is associated with impaired left ventricularsubendocardial function.Heart，2003，89: 449-451.

16 Monteagudo PT，Moises VA，Kohlmann JO，et al.Influence of autonomic neuropathy upon LV dysfunction in insulin-dependent diabetic patients.Clin.Cardiol，2000，23: 371-375.

17 McCormack J，Greenhalgh T.Seeing what you want to see in randomised controlled trials: versions and perversions of UKPDS data.United Kingdom prospective diabetes study.Br Med J，2000，320: 1720-1723.

18 Yusuf S，Gerstein H，Hoogwerf B，et al.HOPE Study investigators Ramipril and the development of diabetes.JAMA，2001，286: 1882-1885.

19 Pitt B，Poole-Wilson PA，Segal R，et al.Effect of Losartan compared with Captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial: the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II.Lancet，2000，355: 1582-1587.

20 Callahan AS.Vascular pleiotropy of statins: clinical evidence and biochemical mechanisms.Curr Atheroscler Rep，2003，5: 33-37.

21 Florkowski CM.Management of co-existing diabetes mellitus and dyslipidemia: defining the role of thiazolidinediones.Am J Cardiovasc Drugs，2002，2: 15-21.

22 Kiss L，Szabó C.The pathogenesis of diabetic complications: the role of DNA injury and poly(ADP-ribose)polymerase activation in peroxynitrite-mediated cytotoxicity.Mem Inst Oswaldo Cruz，2005，100: 29-37.

23 Szabó C.Roles of poly(ADP-ribose)polymerase activation in the pathogenesis of diabetes mellitus and its complications.Pharmacol Res，2005，52: 60-71.

24 Marwick TH.Diabetic heart disease.Heart，2006，92: 296-300.

(收稿日期:2014－09－19)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.06.038

【文章編號】1002－7386(2015)06－0903－05

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【中圖分類號】R 542.2