血管內(nèi)皮生長因子靶向藥物治療難治性分化型甲狀腺癌的研究進展

肖雄，王新華，董占飛

(新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院，烏魯木齊830054)

難治性分化型甲狀腺癌(DTC)是分化型甲狀腺癌細胞失分化所致，因失分化后的癌細胞喪失了攝取放射性碘的能力，故臨床上對其針對性的治療方法十分有限［1，2］。隨著分子靶向治療在腫瘤治療領(lǐng)域研究中的進展，關(guān)于DTC分子靶向治療的研究逐漸被關(guān)注，其中研究較多的是血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)靶向途徑［3］。VEGF家族包括7種糖蛋白(VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 及PlGF-1、PlGF-2)和 3種酪氨酸蛋白激酶受體(VEGR-1、VEGR-2、VEGR-3)［4］，主要由腫瘤細胞和骨髓原始細胞分泌［5，6］，可通過多種機制促進腫瘤血管生成及血流量增加，并促進骨髓源血管祖細胞的趨化與歸巢［7］。研究顯示，VEGF表達與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)，一旦VEGF表達失調(diào)，隨著血管形成的增加，腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移性增強［8］?，F(xiàn)結(jié)合文獻就VEGF靶向藥物在難治性DTC治療中的應用作一綜述。

1 VEGF與難治性DTC的關(guān)系

1.1 VEGF與難治性DTC形成及轉(zhuǎn)移的關(guān)系 研究發(fā)現(xiàn)，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺乳頭狀癌(PTC)患者VEGF-D表達水平明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者［9］，而VEGF-C和VEGF-D表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。推測VEGF能誘導淋巴表皮細胞增殖和淋巴管生長［10］;鞘氨醇磷酸酯與VEGR-2信號通路相關(guān)，可促進甲狀腺癌細胞增殖與遷移［11］。也有研究認為，VEGF-C及其抗體VEGR-3的表達與微淋巴管密度增加有關(guān)，兩者在良、惡性腫瘤組織中的表達存在明顯差異［12，13］。因此，VEGF 表達升高可能與DTC發(fā)生轉(zhuǎn)移和形成難治性DTC有關(guān)。

1.2 VEGF與難治性DTC患者預后的關(guān)系 隨著不同種類VEGF表達與甲狀腺癌侵襲性研究的深入，VEGF的表達與難治性DTC患者預后之間的關(guān)系也逐漸被關(guān)注。Hsueh等［14］發(fā)現(xiàn)，難治性DTC患者行甲狀腺全切術(shù)后，復發(fā)患者體內(nèi)所有類型的VEGF水平均上升。另有研究認為，VEGF和血管生存素-1、血管生存素-2的表達均影響難治性DTC患者的臨床分期與預后。國外研究認為，VEGF的表達與類胰島素生長因子-1和類胰島素樣生長因子-1受體表達相關(guān)，難治性DTC患者VEGR-1表達可作為存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預測指標，同時患者行甲狀腺全切術(shù)后血清VEGF水平表達增加可作為甲狀腺癌復發(fā)和進展的預測指標，VEGF水平越高，患者預后越差［15］。國內(nèi)學者研究發(fā)現(xiàn)，難治性 DTC患者VEGF水平顯著高于結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者及健康人群［16］。目前較多VEGF表達與難治性DTC患者預后關(guān)系的研究，如敏感性高、具有預測患者預后的VEGF類別及其最佳臨界值的相關(guān)研究等。定期對存在轉(zhuǎn)移和復發(fā)風險的患者進行VEGF表達檢測，可為預測難治性DTC患者術(shù)后是否存在腫瘤進展和評價預后提供一種新的監(jiān)測手段。

2 VEGF靶向藥物在難治性DTC治療中的應用

2.1 基礎(chǔ)研究藥物

2.1.1 舒尼替尼 國外一項放療聯(lián)合舒尼替尼用于治療濾泡狀甲狀腺癌(FTC)的研究發(fā)現(xiàn)，放療聯(lián)合舒尼替尼可通過激活細胞內(nèi)在的凋亡機制誘導FTC細胞凋亡。舒尼替尼能夠下調(diào)凋亡抑制基因survivin的表達，進而誘導腫瘤細胞凋亡［17］。也有研究認為，舒尼替尼能夠靶向作用于RET/PTC細胞株的細胞質(zhì)基質(zhì)MEK/ERK及SAPK/JNK通路，通過阻斷這些通路來阻礙腫瘤細胞的增殖;舒尼替尼作用后，RET/PTC細胞株的鈉碘同向轉(zhuǎn)運體基因表達增強，表明RET/PTC細胞株對放射性碘治療的敏感性增強［18］。利用舒尼替尼作用于BRAF基因突變的難治性DTC細胞株8305C和未分化型甲狀腺癌細胞株FB3，發(fā)現(xiàn)舒尼替尼可以通過阻礙Akt及ERK1/2磷酸化而抑制細胞增殖［19］。

2.1.2 其他 Gule等［20］采用凡德他尼作用于未分化型甲狀腺癌Heh83和8505c細胞株，發(fā)現(xiàn)凡德他尼可顯著抑制二者的活性。Mologni等［21］報道，普納替尼對于RET表達陽性、BCR表達陰性、ABL表達陽性的難治性DTC細胞均有明顯的增殖抑制作用。此外，對凡德他尼具有耐藥性的V804M/L突變細胞，可以采用普納替尼進行治療。近期一項研究發(fā)現(xiàn)，索拉非尼與脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合應用可顯著降低低分化型甲狀腺癌細胞的活性，二者聯(lián)合使用較單獨使用索拉非尼治療效果更好［22］。Tohyama等［23］研究顯示，蘭伐替尼不僅可以阻礙 FGFR和RET信號通路，還具有抗血管再生作用，從而降低難治性DTC細胞的活性。

2.2 臨床研究藥物

2.2.1 三期臨床試驗藥物

2.2.1.1 索拉非尼 索拉非尼是臨床上研究最多的治療難治性DTC的VEGF靶向治療藥物。國外一項雙盲、隨機、多中心的三期臨床試驗研究顯示，服用索拉非尼14個月后，難治性DTC患者的無瘤生存時間(PFS)為10.5個月，顯著高于服用安慰劑患者(5.8個月);同時發(fā)現(xiàn)，無論何種突變類型的難治性DTC患者，經(jīng)索拉非尼治療其臨床癥狀和基因標志物都得到改善。目前索拉非尼已通過FDA的批準，并廣泛應用于難治性 DTC患者的治療［24］。但應注意索拉非尼可引起患者手足綜合征、腹瀉、脫發(fā)、皮疹等不良反應。

2.2.1.2 凡德他尼 凡德他尼是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，可同時作用于腫瘤細胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶。最近一項關(guān)于凡德他尼治療伴轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌的三期臨床試驗研究顯示，52例患者中位PFS為16.1個月，其中12例部分緩解、33例病情穩(wěn)定、7例惡化。患者在治療過程中均至少伴有1種不良反應，如皮膚反應、腹瀉、虛弱等［25］。

2.2.1.3 蘭伐替尼 近期一項隨機、對照、雙盲三期臨床試驗研究顯示，經(jīng)蘭伐替尼治療的難治性DTC患者中位PFS為18.3個月、有效率為64.8%，均顯著高于對照組，但是治療后有40%患者出現(xiàn)高血壓、腹瀉、疲倦等不良反應。另外有研究顯示，蘭伐替尼可顯著延長難治性DTC患者的PFS并改善病情，但其可引起高血壓、腹瀉、關(guān)節(jié)痛等不良反應，應引起足夠重視［26］。

2.2.2 二期臨床試驗藥物 一項關(guān)于舒尼替尼治療難治性DTC的研究表明，11例患者(試驗組)經(jīng)舒尼替尼治療后完全緩解1例、部分緩解2例、病情穩(wěn)定5例，總體有效率為72%，顯著高于對照組，且其血清甲狀腺球蛋白下降速率更快。但舒尼替尼也可引起疲勞、黏膜炎癥、手足綜合征等不良反應［27］。一項關(guān)于阿希替尼的二期臨床試驗顯示，對60例難治性DTC患者給予阿希替尼治療后，18例病情穩(wěn)定時間超過16周，隨訪3年發(fā)現(xiàn)患者中位存活時間為35個月，中位PFS為15個月，中位疾病持續(xù)緩解時間為21個月;但75%患者出現(xiàn)了高血壓、蛋白尿、腹瀉等不良反應［28］。一項多中心帕唑帕尼治療難治性DTC的二期臨床試驗研究顯示，其總有效率為49%，且患者均能耐受藥物不良反應，但仍需三期臨床試驗加以證實［29］。

目前，難治性DTC仍缺少有效的治療方法。由于VEGF通路與DTC向難治性DTC轉(zhuǎn)變有關(guān)，故關(guān)于抗VEGF通路靶向藥物的研究成為近年來研究的熱點。但VEGF表達對難治性DTC患者預后的預測價值還需更多的前瞻性研究加以證實，并且VEGF靶向藥物引起的不良反應也需要引起重視。

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