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    柴胡疏肝散抗抑郁研究進展

    2015-04-04 13:55:40王聯生黃世敬
    世界中醫(yī)藥 2015年9期
    關鍵詞:抗抑郁疏肝柴胡

    王聯生 黃世敬

    (中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院中藥研發(fā)中心,北京,100053)

    柴胡疏肝散抗抑郁研究進展

    王聯生 黃世敬

    (中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院中藥研發(fā)中心,北京,100053)

    柴胡疏肝散是一種臨床常用的治療抑郁癥的復方。近年來,國內外學者應用現代科學方法作了大量關于柴胡疏肝散治療抑郁癥的研究。通過檢索近年來國內外關于柴胡疏肝散抗抑郁研究的文獻,對其相關臨床及基礎實驗研究進行總結,表明柴胡疏肝散具有顯著的抗抑郁作用,其機制可能涉及調節(jié)單胺類神經遞質、保護海馬神經元、調整HPA軸功能等。本文對于進一步深入研究抑郁癥發(fā)病機制、新藥研發(fā)及提高抑郁癥的診療療效有一定的參考價值。

    柴胡疏肝散;抑郁癥;臨床研究;基礎研究

    抑郁癥是一種高患病率、高疾病負擔、高復發(fā)率、高致殘率、高自殺率的慢性精神疾病。主要表現為長時間情緒低落或悲觀自責,嚴重者可出現自殺念頭和行為。根據WHO最新報告,預計到2020年,抑郁癥將成為導致人類死亡和致殘的第二大類疾病[1],在北京召開的世界精神病協(xié)會年會上發(fā)表的數字顯示,抑郁癥已成為“二十一世紀的流行病”[2]。目前的抗抑郁藥物主要作用于5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)等神經遞質。主要有單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)、四環(huán)類抗抑郁藥、選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NRI)、5-HT/NE再攝取抑制劑(SNRI)、NE和特異性5-HT能抗抑郁藥(NaSSA)等。研究顯示,目前抗抑郁藥有效率僅為60%~80%,治愈率也僅為30%,起效時間2~4周[3],且易產生藥物依賴、停藥反彈及不良反應。因此,近年來新型抗抑郁藥物的研究已成為熱點。在抗抑郁藥的研制與開發(fā)方面,國內外越來越注重對中藥和天然藥物的研究。傳統(tǒng)的中藥復方具有療效好、不良反應較少、適合長期服用等優(yōu)點,目前研究已發(fā)現多種活性成分、單體及復方具有抗抑郁作用,為臨床研究提供了廣闊的前景。柴胡疏肝散為臨床上治療抑郁癥的常用方劑,現將近年來關于柴胡疏肝散抗抑郁的臨床療效及其機制的研究文獻綜述如下。

    1 抗抑郁作用臨床研究

    抑郁癥屬于中醫(yī)的“郁證”“癲證”“臟躁”“百合病”等范疇。理氣開郁為郁病基本治則?!端貑枴ち洿笳撈分赋觥澳居暨_之”,用暢達肝氣的方法治療郁證,肝氣調達,主疏泄功能正常,從而情志舒暢?!夺t(yī)方論·越鞠丸》方解中說:“凡郁病必先氣病,氣得疏通,郁于何有?”提示郁病的治療關鍵在于疏通氣機。《臨證指南醫(yī)案·郁》華蚰云按指出,治療郁證“不重在攻補,而在乎用苦泄熱而不損胃,用辛理氣而不破氣,用滑潤濡燥澀而不滋膩氣機,用宣通而不揠苗助長”。《類證治裁·郁證》說:“七情內起之郁,始而傷氣,繼必及血,終乃成勞?!彼灾委煏r應以疏肝解郁、理氣暢中為先。名老中醫(yī)李德新認為治療抑郁癥當以理氣為先,善用柴胡疏肝散治療氣郁型抑郁癥[4]。柴胡疏肝散來源于明·張景岳所著《景岳全書·古方八陣·散陣》:“若外邪未解而兼氣逆脅痛者,宜柴胡疏肝散主之…柴胡疏肝散,治脅肋疼痛,寒熱往來”功效疏肝理氣,和血止痛,適用于肝氣郁滯證,臨床上廣泛用于抑郁癥的治療。

    柴胡疏肝散廣泛用于腦卒中、糖尿病、腫瘤等伴發(fā)抑郁癥的治療。腦卒中后抑郁是腦卒中的常見并發(fā)癥,大約一半的既往無精神異常的腦卒中患者可以發(fā)生腦卒中后抑郁,柴胡疏肝散可顯著改善卒中后抑郁癥狀,對于卒中后的康復具有重要臨床意義[5-7]。杜輝[8]以氟哌塞頓美利曲辛為對照,觀察柴胡疏肝散加減治療腦卒中后抑郁患者40例的臨床療效,治療8周后采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)及神經功能缺損評分(CNS)評定其療效,結果治療組總有效率95%,明顯高于對照組,且治療組減分率明顯高于對照組;張凝遠[9]以氟哌噻噸美利曲辛為對照,觀察柴胡疏肝散聯合氟哌噻噸美利曲辛治療腦卒中后抑郁52例的療效,并采用漢密爾頓抑郁量表于治療前及治療第2、4、8周末評定療效,結果治療組療效明顯優(yōu)于對照組;劉娟等[10]應用HAMD抑郁量表評定柴胡疏肝散治療中風后抑郁的臨床療效,結果治療組40例,痊愈6例,顯效20例,有效10例,無效4例,總有效率90.00%;鄒立華等[11]將卒中后抑郁癥患者60例分為治療組30例,對照組30例,在常規(guī)治療基礎上對照組予文拉法辛及谷維素治療,治療組予柴胡疏肝散加減聯合文拉法辛,治療前后采用HAMD抑郁量表、斯堪的納維亞卒中量表(SSS)對患者進行評定,治療后治療組總有效率93.33%,明顯高于對照組,HAMD評分(6.49±2.01)分、SSS評分(14.9±3.94)分,均明顯低于對照組。汪為民等[12-14]觀察柴胡疏肝散治療慢性阻塞性肺疾病加重期焦慮抑郁患者的療效,并采用HAMA量表評定療效,結果顯示柴胡疏肝散用于治療慢性阻塞性肺疾病加重期焦慮抑郁患者的療效肯定,且不良反應少。楊燕靈[15]將78例2型糖尿病抑郁癥患者隨機分為治療組和對照組,治療組40例,對照組38例,分別給予柴胡疏肝散加味、帕羅西汀治療,結果治療3個月后治療組臨床療效明顯優(yōu)于對照組,且HAMD抑郁量表積分變化更為明顯。方學輝等[16-17]以氟西汀膠囊為對照觀察柴胡疏肝散治療惡性腫瘤伴抑郁癥患者45例的臨床療效,治療6周后,治療組總有效率達84.4%,對照組總有效率77.8%,且治療組不良反應發(fā)生率明顯降低。約15%的女性在產后3個月內罹患產后抑郁癥[18],郭建紅等[19-20]將72例產后抑郁癥患者按隨機數字表法分為對照組34例和治療組38例,治療組在鹽酸氟西汀基礎上加用柴胡疏肝散合甘麥大棗湯治療,4周后采用HAMD抑郁量表量化評分的減分率進行療效評定,結果提示柴胡疏肝散合甘麥大棗湯加減治療產后抑郁癥療效顯著。邱志潔等[21-22]觀察柴胡疏肝散聯合多潘立酮及根除HP治療HP陽性痞滿證伴抑郁癥的臨床療效,結果總有效率達91.69%。季芳等[23]研究顯示加減柴胡疏肝散治療伴抑郁癥的功能性消化不良臨床療效明顯高于對照西藥組。

    柴胡疏肝散治療抑郁癥具有不良反應少,依從性好等優(yōu)點[24-25],鄧觀卿[26]以帕羅西汀為對照探討柴胡疏肝散加味治療抑郁癥的療效及安全性,采用副反應量表(TESS)評定不良反應,結果顯示柴胡疏肝散加味治療抑郁癥與帕羅西汀相比不良反應少、安全性高。此外,應用柴胡疏肝散聯合抗抑郁西藥治療抑郁癥可減少抗抑郁西藥的用量,減輕其不良反應,且起效快,療效更為顯著。鄧盛柞等[27]應用柴胡疏肝散加味結合西酞普蘭治療抑郁癥,8周后采用漢密爾頓抑郁量表評定臨床療效,結果顯示比單用西酞普蘭治療起效快,療效更顯著。

    2 抗抑郁作用的基礎研究

    2.1 對模型動物行為學的影響 未預知的長期應激刺激模型大鼠出現行為上的改變,體重降低,在糖水偏好實驗中糖水偏好率降低[28],強迫游泳實驗中不動時間延長[29]。楊萍等[30]將24只癲癇合并抑郁大鼠隨機分為模型組、氟西汀組、柴胡疏肝散組和正常對照組,利用糖水消耗試驗、曠場試驗探討柴胡疏肝散對慢性癲癇合并抑郁大鼠的行為學影響,結果顯示柴胡疏肝散可明顯提高模型大鼠糖水消耗量及行為學評分,改善抑郁癥狀。王永志等[31]通過觀察柴胡疏肝散對利血平抑郁模型大鼠體重、上瞼下垂、體溫、運動抑制和open-field得分的影響,分析柴胡疏肝散對抑郁大鼠行為學的影響,結果顯示柴胡疏肝散能夠顯著增加抑郁大鼠體重,部分對抗利血平引起的行為學改變,增加其在敞箱實驗中的水平活動、垂直活動得分。牛德斌[32]研究顯示柴胡疏肝散可明顯縮短強迫游泳抑郁模型小鼠強迫游泳的不動時間,并明顯增加小鼠進入開放臂的次數及時間百分比,并增加小鼠向下探究次數和封閉臂后腿直立次數。以上實驗均證明了柴胡疏肝散對抑郁癥狀具有明顯改善作用。

    2.2 對腦內單胺類神經遞質的影響 現代醫(yī)學認為抑郁癥的發(fā)病主要與生物化學因素如5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE),遺傳因素,社會與環(huán)境等因素有關。神經遞質學說堪稱抑郁癥發(fā)病的經典學說,該學說認為抑郁癥是由腦內單胺類神經遞質NE和5-HT功能不足所致[33]。陳賀華等[34]以氟西汀為對照,應用柴胡疏肝散治療卒中后抑郁患者47例,4周后測定血清單胺類神經遞質水平,結果顯示柴胡疏肝散可顯著提高卒中后抑郁患者血清DA、NE和5-HT等單胺類神經遞質水平。禤璇等[35]應用Aβ1-40結合束縛法誘導的肝郁證阿爾茨海默病病理模型大鼠,采用HPLC-ECD技術檢測各組大鼠腦組織神經遞質NE、DA和5-HT含量,結果顯示柴胡疏肝散可明顯提高大鼠海馬神經遞質NE、DA和5-HT含量。

    2.3 對海馬神經元的保護作用 海馬神經元損傷及可塑性障礙是抑郁癥關鍵病機,樊蔚虹等[36]研究發(fā)現卒中后抑郁模型大鼠海馬組織細胞核固縮嚴重,細胞排列紊,海馬組織明顯受損。而柴胡疏肝散可通過一定程度地修復受損的海馬組織進而改善抑郁癥狀。抑郁癥的發(fā)病與海馬神經發(fā)生關系密切,抗抑郁藥物可通過上調海馬神經的發(fā)生而發(fā)揮抗抑郁作用[37]。楊萍等[30]應用免疫組織化學方法檢測柴胡疏肝散對抑郁模型大鼠海馬齒狀回神經發(fā)生的影響,結果顯示柴胡疏肝散可提高癲癇合并抑郁大鼠海馬齒狀回的神經發(fā)生。徐愛軍等[38]通過給予慢性不可預見溫和應激建立抑郁癥模型,采用流式細胞術檢測大鼠海馬神經元凋亡,Western blotting法檢測自噬微管相關蛋白輕鏈3(LC-3)和自噬基因Beclin-1蛋白的表達,結果與對照組比較海馬細胞凋亡率、LC-3Ⅱ/LC-3Ⅰ比值和Beclin-1蛋白表達水平降低,提示柴胡疏肝散抗抑郁作用可能與拮抗大鼠海馬神經元凋亡和降低自噬有關。張曉杰等[39]應用流式細胞術檢測大鼠海馬CA 3區(qū)的細胞凋亡數目觀察柴胡疏肝散對抑郁模型大鼠海馬CA 3區(qū)神經元凋亡的影響,結果顯示柴胡疏肝散可減少抑郁模型大鼠海馬CA 3區(qū)凋亡細胞數目,并推測柴胡疏肝散的抗抑郁作用可能與拮抗海馬CA 3區(qū)神經元凋亡有關。樊蔚虹等[40]采用免疫組化法檢測大鼠海馬組織Bcl-xs,Bcl-xl蛋白的表達,觀察柴胡疏肝散干預卒中后抑郁模型大鼠海馬神經細胞凋亡的機制,結果與模型組比較,柴胡疏肝散組Bcl-xs蛋白表達下降,Bcl-xl蛋白表達升高。推測柴胡疏肝散是通過調節(jié)Bcl-xs,Bcl-xl基因的表達干預海馬神經細胞凋亡的。

    2.4 對腦源性神經因子水平調節(jié)作用 腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)及其受體酪氨酸激酶受體B(TrkB)廣泛分布于中樞神經系統(tǒng),尤以大腦皮質及海馬區(qū)域含量最高,對神經元的生存、生長、分化具有重要影響[41]。鄧穎等[42]采用慢性輕度不可預見性應激加孤養(yǎng)復制抑郁模型大鼠,免疫組化及實時熒光定量PCR檢測海馬、額葉皮質、杏仁核BDNF及其受體TrkB的表達,探討柴胡疏肝散對抑郁模型大鼠海馬、杏仁核、額葉皮質BDNF及TrkB mRNA表達的影響,結果顯示柴胡疏肝散抗抑郁機制可能與增加海馬、額葉、杏仁核區(qū)BDNF及其受體TrkB mRNA表達有關。

    2.5 對下丘腦-垂體-腎上腺軸的調整作用 研究表明抑郁癥患者HPA軸功能亢進,血漿中促腎上腺皮質激素釋放激素、促腎上腺皮質激素、糖皮質激素濃度升高,糖皮質激素的持續(xù)升高使海馬中糖皮質激素受體數量減少、鹽皮質激素受體/糖皮質激素受體比例失衡,進而破壞海馬神經元,而海馬神經元的損傷可進一步加重HPA軸的功能亢進[43]。李云輝等[44]采用慢性輕度不可預見性應激加孤養(yǎng)復制大鼠抑郁模型,選用敞箱實驗得分和液體消耗量等指標評價各組大鼠行為學改變,采用放射免疫法檢測血漿促腎上腺皮質激素釋放激素和促腎上腺皮質激素濃度。結果顯示柴胡疏肝散可顯著改善模型大鼠抑郁樣行為,降低血漿促腎上腺皮質激素釋放激素和促腎上腺皮質激素濃度,推測柴胡疏肝散可通過調節(jié)慢性應激引起的HPA軸功能亢進發(fā)揮抗抑郁作用。

    3 討論

    綜上所述,臨床上柴胡疏肝散可顯著改善抑郁癥患者的抑郁癥狀。動物實驗提示柴胡疏肝散抗抑郁機制具有多靶點、多層面、多軸點的作用特征,可通過提高腦內單胺類神經遞質的含量、修復應激導致的海馬神經元損傷、調節(jié)腦源性神經營養(yǎng)因子水平、逆轉HPA軸功能亢進等作用來發(fā)揮抗抑郁作用。目前對于其抗抑郁作用的具體機制仍不十分明確,同時各種作用機制之間的聯系有待于進一步的研究。同時由于柴胡疏肝散復方成分復雜,其發(fā)揮抗抑郁活性成分仍不明確,對于其活性成分的篩選提取對于抗抑郁新藥的研發(fā)將有重要意義。此外,有關于其對神經血管單元、神經可塑性及神經再生、細胞信號通路等方面的研究將是今后的重點拓展方向。

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    (2014-12-19收稿 責任編輯:王明)

    Research Progress of Treating Depression by Chaihu Shugan Powder

    Wang Liansheng, Huang Shijing

    (Guang'anmenHospital,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100053,China)

    Chaihu Shugan Powder was commonly used for the clinical treatment of depression. In recent years, researchers at home and abroad conducted lots of studies on treatment of depression by applying Chaihu Shugan powder with modern scientific methods. Through searching domestic and oversea lectures which studied on treatment of depression by applying Chaihu Shugan powder published in recent years, this article summarized relative clinical and fundamental experimental studies and indicated that that Chaihu Shugan powder had remarkable antidepressant effect. The mechanism may involve regulating monoamine neurotransmitter, protecting hippocampal neurons and adjusting HPA axis. This article could provide reference for a further study on pathogenesis of depression, new drug development and improvement of depression treatment.

    Chaihu Shugan powder; Depression; Clinical research; Experimental research

    國家自然科學基金(編號:81072801);北京市科技計劃項目(編號:Z141100002214014);中央級公益性科研院所基本科研業(yè)務費專項資金項目(編號:ZZ0708076)

    黃世敬(1964—),男(漢族),貴州道真人,研究員,主任醫(yī)師,碩士生導師,博士學位,研究方向:中醫(yī)腦病、心身疾病和艾滋病及中藥研發(fā),E-mail:gamhsj@126.com

    R285;R277.7

    A

    10.3969/j.issn.1673-7202.2015.09.043

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