非酒精性脂肪性肝病與心臟疾病的關(guān)系

儲(chǔ)毓舜，梁靜，張梅(中國(guó)人民武裝警察部隊(duì)后勤學(xué)院附屬醫(yī)院，天津3006;天津市第三中心醫(yī)院)

非酒精性脂肪性肝病與心臟疾病的關(guān)系

儲(chǔ)毓舜1，梁靜2，張梅1
(1中國(guó)人民武裝警察部隊(duì)后勤學(xué)院附屬醫(yī)院，天津300162;2天津市第三中心醫(yī)院)

摘要:非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)可增加心臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)。NAFLD不僅是冠心病的危險(xiǎn)因素，也是心臟結(jié)構(gòu)和早期心功能不全的危險(xiǎn)因素，并增加非心瓣膜病患者發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)。其機(jī)制可能與胰島素抵抗、血脂異常、炎癥等有關(guān)。目前臨床上對(duì)NAFLD的重視仍不夠，導(dǎo)致患者在發(fā)生嚴(yán)重肝病之前死于心臟疾病，從而錯(cuò)過治療NAFLD及其心臟疾病的最佳時(shí)機(jī)。因此應(yīng)加強(qiáng)對(duì)NAFLD的診治，防治心臟疾病的發(fā)生發(fā)展。

關(guān)鍵詞:非酒精性脂肪性肝病;心臟疾病;冠心病;心律失常;心瓣膜病;心功能不全

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是由多種病因引起的以肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積及肝細(xì)胞脂肪變性為特征的臨床病理綜合征，包括單純性脂肪肝和脂肪性肝炎。NAFLD可增加心臟疾病如冠心病、心律失常、心瓣膜病和心功能不全的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，NAFLD不僅是冠心病的危險(xiǎn)因素，也是心臟結(jié)構(gòu)和早期心功能不全的危險(xiǎn)因素，并增加非心瓣膜病患者發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)將NAFLD與心臟疾病的關(guān)系、發(fā)病機(jī)制及治療綜述如下。

1　NAFLD與心臟疾病的關(guān)系

1.1NAFLD與冠心病NAFLD是冠心病的危險(xiǎn)因素，與冠心病患病率和發(fā)病率的增加密切相關(guān)［1］。NAFLD患者冠心病的發(fā)生率顯著高于無NAFLD患者［2］，而且冠狀動(dòng)脈鈣化的風(fēng)險(xiǎn)增加［3］。韓國(guó)的一項(xiàng)研究證實(shí)，NAFLD是冠心病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可以增加10年冠心病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)［4］。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，NAFLD與血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，并增加頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度，NAFLD嚴(yán)重程度與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度呈正相關(guān)［5］。提示NAFLD患者發(fā)生冠心病的可能性增加。冠脈血流儲(chǔ)備(CFR)是檢測(cè)冠脈血流功能學(xué)的方法，NAFLD患者CFR顯著減低，可能是引起冠心病死亡的原因之一。冠狀動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性決定冠心病的危險(xiǎn)程度，Akabame等［6］發(fā)現(xiàn)，NAFLD與冠狀動(dòng)脈斑塊脂質(zhì)核心重塑降低相關(guān)，認(rèn)為NAFLD是一個(gè)新型冠脈易損斑塊的危險(xiǎn)因素。最近一項(xiàng)薈萃分析顯示，NAFLD患者發(fā)生心血管病事件的風(fēng)險(xiǎn)更高，但NAFLD組織學(xué)嚴(yán)重程度并不會(huì)增加心血管病的死亡風(fēng)險(xiǎn)［7］。總之NAFLD與冠心病有密切關(guān)系，但NAFLD是否作為一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素還是幾個(gè)危險(xiǎn)因素的匯總目前還不能確定。

1.2NAFLD與心律失常弗拉明翰心臟研究對(duì)3 744例無心衰的美國(guó)白人進(jìn)行為期10年的隨訪，其中383例患者發(fā)展為房顫，在調(diào)整了目前已知的房顫危險(xiǎn)因素之后，發(fā)現(xiàn)血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高與房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［8］。另外一項(xiàng)研究顯示，合并NAFLD的2型糖尿病患者其房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加［9］。NAFLD與室顫的關(guān)系尚不明確，但其可使2型糖尿病患者的QT間期延長(zhǎng)［10］，可能會(huì)增加室顫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。目前認(rèn)為，NAFLD可能的致病機(jī)制包括胰島素抵抗、增加促炎性、促凝及促纖維化調(diào)節(jié)因子的釋放，以及NAFLD引發(fā)的代謝紊亂和炎癥，導(dǎo)致心臟自主神經(jīng)功能障礙。

1.3NAFLD與心瓣膜病主動(dòng)脈瓣硬化(AVS)與動(dòng)脈硬化有許多相似之處，包括內(nèi)皮細(xì)胞受損、炎癥細(xì)胞的激活和脂質(zhì)浸潤(rùn)等，與心血管死亡密切相關(guān)。由于NAFLD可導(dǎo)致并加重動(dòng)脈硬化，因此NAFLD 與AVS的相關(guān)性已引起學(xué)者重視。研究發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病患者中，NAFLD與AVS存在相關(guān)性［11］;在普通人群中，肝脂肪變性患者可導(dǎo)致AVS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加［12］。目前有關(guān)NAFLD與AVS相關(guān)性的大規(guī)模研究較少，仍需更多研究以確定NAFLD增加AVS風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.4NAFLD與心功能不全NAFLD患者存在心肌胰島素抵抗、高能磷酸代謝受損、線粒體能量產(chǎn)生降低，導(dǎo)致心臟功能和結(jié)構(gòu)的改變，如左心功能障礙和心肌肥厚;同時(shí)NAFLD提示機(jī)體不同臟器脂肪蓄積，而心肌脂肪蓄積會(huì)導(dǎo)致心室順應(yīng)性下降且舒張功能受限。研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD是伴高血壓的2型糖尿病患者左室肥大的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肥胖人群中NAFLD患者的左室質(zhì)量顯著增加，而且丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平與室間隔增厚和左室肥大相關(guān)。一項(xiàng)對(duì)3 494例無心力衰竭和心肌梗死、年齡60～79歲的英國(guó)男性隨訪9年的研究顯示，血清GGT升高可顯著增加心衰發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［13］。因此，NAFLD患者應(yīng)警惕心肌肥厚甚至心功能不全的發(fā)生。

2　NAFLD導(dǎo)致心臟疾病的發(fā)病機(jī)制

NAFLD與心臟疾病相關(guān)的病理生理機(jī)制目前還不完全清楚。研究認(rèn)為，NAFLD可導(dǎo)致系統(tǒng)性和肝臟自身的胰島素抵抗，引起血脂異常，如甘油三酯升高、高密度脂蛋白膽固醇降低和小而密的低密度脂蛋白增加，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化; NAFLD可增加促炎癥因子、促凝血因子、促氧化分子及促纖維生成調(diào)節(jié)因子的生成，從而導(dǎo)致心臟疾病的發(fā)生及發(fā)展;脂肪性肝炎患者的肝臟中許多與脂肪酸代謝、脂類分解、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞聚集、凝血和炎癥有關(guān)的基因過度表達(dá)，也可能是引起心臟疾病的原因。

3　NAFLD合并心臟疾病的治療

目前針對(duì)NAFLD的治療還集中在通過改善胰島素抵抗和控制血糖來間接達(dá)到治療目的。由于NAFLD在心臟疾病發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，因此NAFLD的治療也可以看作是有效降低心臟疾病風(fēng)險(xiǎn)的工具。

3.1改變生活方式通過低熱量飲食、增加體力活動(dòng)和戒煙改善動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素，改善心臟結(jié)構(gòu)和功能，進(jìn)而降低心血管病的風(fēng)險(xiǎn)［14］。改變生活方式可減少肝臟脂肪含量及肝酶水平，從而改善NAFLD患者的胰島素敏感性;節(jié)食減肥結(jié)合體育鍛煉可以改善脂肪性肝炎、炎癥和氧化應(yīng)激水平以及脂肪因子失衡，并改善胰島素抵抗;體育活動(dòng)可以改善NAFLD患者皮膚微循環(huán)功能，規(guī)律的體育鍛煉可以通過誘導(dǎo)抗炎作用來發(fā)揮它有益健康的影響，減少心臟疾病的發(fā)生。

3.2藥物治療①胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物:其作用主要是抑制食欲、減少體質(zhì)量。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，GLP-1類似物治療NAFLD有效［15］。在肥胖合并2型糖尿病患者中，GLP-1類似物可顯著減少肝內(nèi)脂肪含量，改善血清轉(zhuǎn)氨酶水平［16］，對(duì)心臟具有保護(hù)作用。②調(diào)脂藥物:他汀類藥物可改善血清轉(zhuǎn)氨酶和脂肪性肝炎，減少NAFLD引起的輕中度肝功能異?；颊叩男难懿“l(fā)病率［17］。依折麥布也是一種調(diào)脂藥物，其可通過減少腸道吸收膳食中的膽固醇，抑制NAFLD的進(jìn)展［18］。他汀與依折麥布聯(lián)合治療對(duì)心血管病有益。③血管緊張素受體阻滯劑:如替米沙坦、奧美沙坦、氯沙坦。腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)參與了胰島素抵抗、NAFLD和多器官損傷的發(fā)病，血管緊張素受體阻斷劑可以改善NAFLD血清肝酶水平和組織學(xué)特征，具有降壓、改善葡萄糖耐量和胰島素敏感性、預(yù)防2型糖尿病發(fā)生等作用，減少心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，NAFLD與心臟疾病的關(guān)系密切，臨床上對(duì)NAFLD的重視仍不夠，導(dǎo)致患者在發(fā)生嚴(yán)重肝臟疾病之前死于心臟疾病，從而錯(cuò)過治療NAFLD及其心臟疾病的最佳時(shí)機(jī)。我們要加強(qiáng)對(duì)NAFLD的診療，防治心臟疾病的發(fā)生發(fā)展。

參考文獻(xiàn):

［1］Targher G，Byrne CD.Clinical Review: Nonalcoholic fatty liver disease: a novel cardiometabolic risk factor for type 2 diabetes and its complications［J］.J Clin Endocrinol Metab，2013，98(2) : 483-495.

［2］Efe D，Aygün F.Assessment of the relationship between non-alcoholic fatty liver disease and CAD using MSCT［J］.Arq Bras Cardiol，2014，102(1) : 10-18.

［3］Van Wagner LB，Ning H，Lewis CE，et al.Associations between nonalcoholic fatty liver disease and subclinical atherosclerosis in middle-aged adults: The Coronary Artery Risk Development in Young Adults Study［J］.Atherosclerosis，2014，235 (2) : 599-605.

［4］Choi SY，Kim D，Kim HJ，et al.The relation between non-alcoholic fatty liver disease and the risk of coronary heart disease in Koreans［J］.Am J Gastroenterol，2009，104(8) : 1953-1960.

［5］Colak Y，Senates E，Yesil A，et al.Assessment of endothelial function in patients with nonalcoholic fatty liver disease［J］.Endocrine，2013，43(1) : 100-107.

［6］Akabame S，Hamaguchi M，Tomiyasu K，et al.Evaluation of vulnerable coronary plaques and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) by 64-detector multislice computed tomography (MSCT) ［J］.Circ J，2008，72(4) :618-625.

［7］Rafiq N，Bai C，F(xiàn)ang Y，et al.Long-term follow-up of patients withnonalcoholic fatty liver［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2009，7(2) : 234-238.

［8］Sinner MF，Wang N，F(xiàn)ox CS，et al.Relation of circulating liver transaminase concentrations to risk of new-onset atrial fibrillation ［J］.Am J Cardiol，2013，111(2) : 219-224.

［9］Targher G，Valbusa F，Bonapace S，et al.Non-alcoholic fatty liver disease is associated with an increased incidence of atrial fibrillation in patients with type 2 diabetes［J］.PLoS One，2013，8(2) : 57183.

［10］Targher G，Valbusa F，Bonapace S，et al.Association of nonalcoholic fatty liver disease with QTc interval in patients with type 2 diabetes［J］.Nutr Metab Cardiovasc Dis，2014，24(6) : 663-669.

［11］Bonapace S，Valbusa F，Bertolini L，et al.Nonalcoholic fatty liver disease is associated with aortic valve sclerosis in patients with type2 diabetes mellitus［J］.PLoS One，2014，9(2) : 88371.

［12］Markus MR，Baumeister SE，Stritzke J，et al.Hepatic steatosis is associated with aortic valve sclerosis in the general population: the Study of Health in Pomerania (SHIP)［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2013，33(7) : 1690-1695.

［13］Wannamethee SG，Whincup PH，Shaper AG，et al.Γ-glutamyltransferase，hepatic enzymes，and risk of incident heart failure in older men［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2012，32(3) : 830-835.

［14］Frohlich J，Al-Sarraf A.Cardiovascular risk and atherosclerosis prevention［J］.Cardiovasc Pathol，2013，22(1) : 16-18.

［15］Zhang L，Yang M，Ren H，et al.GLP-1 analogue prevents NAFLD in ApoE KO mice with diet and Acrp30 knockdown by inhibiting c-JNK［J］.Liver Int，2013，33(5) : 794-804.

［16］Cuthbertson DJ，Irwin A，Gardner CJ，et al.Improved glycaemia correlates with liver fat reduction in obese，type 2 diabetes，patients given glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists ［J］.PLoS One，2012，7(12) : 50117.

［17］Tikkanen MJ，F(xiàn)ayyad R，F(xiàn)aergeman O，et al.Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on cardiovascular outcomes in coronary heart disease patients with mild-tomoderate baseline elevations in alanine aminotransferase levels［J］.Int J Cardiol，2013，168 (4) : 3846-3852.

［18］Wang X，Sugimoto K，F(xiàn)ujisawa T，et al.Novel effect of ezetimibe to inhibit the development of non-alcoholic fatty liver disease in Fatty Liver Shionogi mouse［J］.Hepatol Res，2014，44(1) : 102-113.

(收稿日期:2014-10-30)

通信作者:張梅

文章編號(hào):1002-266X(2015)18-0102-03

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

中圖分類號(hào):R575.1; R541

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.18.040