原發(fā)性肝癌根治術(shù)后復發(fā)防治方法研究進展

趙鵬，鄭加生

(首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院，北京100069)

原發(fā)性肝癌(簡稱肝癌)通常指肝細胞肝癌，是全世界最常見的惡性腫瘤之一，居癌癥病死率第三位。對于腫瘤直徑≤5 cm的肝癌來說，手術(shù)切除或行射頻消融術(shù)(RFA)均可達到根治效果，但根治術(shù)后5年復發(fā)率約為70%［1］。肝癌的復發(fā)分為早期復發(fā)與晚期復發(fā)，根治術(shù)后2年內(nèi)復發(fā)為早期復發(fā)，2年后復發(fā)為晚期復發(fā)。早期復發(fā)主要通過肝內(nèi)轉(zhuǎn)移引起，與肝內(nèi)血管侵犯、血清甲胎蛋白(AFP)水平＞32 ng/mL、非解剖性手術(shù)切除、消融安全邊緣＜1 cm、多結(jié)節(jié)生長等有關(guān)。晚期復發(fā)主要由新發(fā)病灶形成引起，與肝炎活動程度高、腫瘤數(shù)量多、腫瘤分期晚、HBV病毒DNA載量大(HBV DNA＞106IU/mL)及肝儲備能力差(ICG-15 ＞10%)等有關(guān)［2］。本研究針對上述導致肝癌根治術(shù)后復發(fā)的原因，對術(shù)后復發(fā)的防治方法進行綜述。

1 抗病毒治療

1.1 抗乙型肝炎病毒(HBV) 全球約3.5億人感染HBV，HBV感染可通過兩種途徑引發(fā)肝癌。一種為直接途徑，包括激活啟動子和增強子，轉(zhuǎn)錄癌基因，抑制抑癌基因，促進癌細胞分裂，滅活負性生長調(diào)節(jié)因子，抑制p53與DNA修復過程。另一種為間接途徑，即HBV感染后引起炎癥反應(yīng)，導致肝纖維化、肝硬化，在此基礎(chǔ)上逐漸形成肝癌。研究表明，HBV DNA高載量對初發(fā)或復發(fā)肝癌均為高危因素。因此，抗病毒治療對于病毒相關(guān)肝癌術(shù)后抗復發(fā)治療頗為重要。

核苷酸類似物是常用的口服抗病毒藥，主要通過抑制逆轉(zhuǎn)錄酶活性來抑制病毒復制。Sohn等［3］報道了248例乙型肝炎相關(guān)肝癌患者接受手術(shù)切除治療，其中術(shù)前HBV DNA載量≥20 000 IU/mL的患者易于出現(xiàn)術(shù)后早期復發(fā)，而術(shù)前乙肝表面抗原(HbsAg)表面滴度≥4 000 IU/mL的患者會易出現(xiàn)晚期復發(fā)。另一項隊列研究按照術(shù)后患者是否接受抗病毒治療分成兩組，其中治療組6年復發(fā)率低于未治療組(45.6%vs.54.6%)，而6年總體病死率亦低于未治療組(29.0%vs.42.4%)［4］。干擾素通過其直接抗病毒、調(diào)節(jié)免疫、抗血管增生以及抗腫瘤作用等來發(fā)揮功能。接受干擾素治療的肝癌術(shù)后患者復發(fā)率降低，總體生存率提高［5］。Shiratoil等［6］對74例不適宜行根治性手術(shù)的小肝癌患者行無水乙醇注射，術(shù)后進行干擾素治療，治療組5、7年生存率分別為68%和53%，而未接受干擾素治療的對照組分別為48%和23%;雖然治療組與對照組術(shù)后第1次復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義，但復發(fā)患者行第2次和第3次消融術(shù)后復發(fā)率降低。Lin等［7］對行RFA治療的肝癌患者進行干擾素治療對照試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組術(shù)后1年和10年的復發(fā)率分別為25%和47%，而對照組為40%和90%。

1.2 抗丙型肝炎病毒 干擾素聯(lián)合利巴韋林是目前治療丙型肝炎的主要方法，可降低丙型肝炎相關(guān)肝癌根治術(shù)后的復發(fā)率，提高生存率。一項回顧性研究顯示，丙型肝炎相關(guān)肝癌行RFA治療后給予干擾素聯(lián)合利巴韋林，治療后1、2、3年無瘤生存率分別為94%、69%、55%，1、2、3年總體生存率分別為100%、87%、87%，均顯著高于未應(yīng)用者［8］。丙型肝炎相關(guān)肝癌患者術(shù)后應(yīng)用干擾素聯(lián)合利巴韋林治療組術(shù)后1、2年均無復發(fā)者，未用藥組分別為62.5%、100%［9］。但新型口服抗丙型肝炎病毒藥物telaprevir及sofosbuvir等對肝癌術(shù)后復發(fā)的治療效果仍有待考證。

2 肝動脈導管化療栓塞(TACE)

TACE常用的化療藥物主要包括阿霉素、吡柔比星、5氟尿嘧啶、卡鉑等。TACE作為中晚期肝癌的一線治療方法，已得到廣泛應(yīng)用，對于早期肝癌可作為手術(shù)切除或者局部RFA的輔助治療。有研究報道對65例早期肝癌采取TACE聯(lián)合RFA治療，術(shù)后1年復發(fā)率為20%、2年復發(fā)率為33.8%［10］。另一項回顧性研究對比分析了TACE聯(lián)合RFA與RFA單用治療直徑為2～3 cm的肝癌，聯(lián)合治療組的局部復發(fā)率較低，但兩組總體生存率差異無統(tǒng)計學意義［11］。因此，TACE聯(lián)合RFA治療無法手術(shù)切除的肝癌是一種有效、安全的方式，但完全消融術(shù)后患者應(yīng)用TACE是否可預防復發(fā)仍有待觀察。

3 靶向治療

索拉菲尼是腫瘤靶向治療藥物的代表?？赏ㄟ^抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路直接抑制腫瘤生長;還可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長。來自美國與歐洲的研究已經(jīng)證實，索拉菲尼能夠顯著延長晚期肝癌患者的生存期［12］。索拉非尼聯(lián)合RFA較單用RFA可更顯著縮小腫瘤體積［13］。接受索拉菲尼輔助治療的根治性切除術(shù)后肝癌患者的復發(fā)時間較未接受索拉菲尼治療者明顯延遲，復發(fā)率明顯降低［14］。Shao等［15］報道了38例晚期肝癌患者接受TACE后行索拉菲尼治療，結(jié)果顯示對延長晚期肝癌患者生存期有益。

4 全身化療

全身化療是通過化療藥物消除循環(huán)腫瘤細胞或者經(jīng)血行或淋巴等途徑種植于體內(nèi)不同組織或器官的微小瘤灶，是一種全身的系統(tǒng)治療方法。有研究報道，5-氟尿嘧啶能夠延長Ⅰ期肝癌患者術(shù)后無瘤生存期，但對Ⅱ期肝癌患者無益［16］。另一項隨機對照研究顯示，口服尿嘧啶替加氟片對根治術(shù)后肝癌復發(fā)治療無益［17］。來自中國的一項研究顯示，口服卡培他濱治療肝癌可降低其術(shù)后復發(fā)率，但對總體生存率無影響［18］。以上三項隨機對照試驗的Meta分析顯示，全身化療并不能提高根治術(shù)后肝癌患者總體生存期。因此，全身化療對肝癌患者術(shù)后復發(fā)的影響仍有待觀察。

維生素K(VK)屬于脂溶性維生素，作為輔酶可以催化谷氨酸殘基的γ羧化。VK2(甲萘醌)及其衍生物具有抗腫瘤細胞增殖作用，已被用于治療骨髓增生異常綜合征;并可降低肝癌患者血漿脫-γ-羧基凝血酶原水平，抑制肝癌衍生生長因子表達，并發(fā)揮強大的抗血管生成作用。VK2類似物可以防止肝癌根治術(shù)后新發(fā)灶的出現(xiàn)，但對無瘤生存率和總體生存率的影響尚無定論。無環(huán)維甲酸是分化誘導劑，可耗竭隱匿性克隆增殖的肝癌細胞。全反其中式維甲酸已被成功應(yīng)用于治療急性早幼粒細胞白血病。Yoshida等［19］報告，丙肝病毒相關(guān)性肝癌手術(shù)后給予長程無環(huán)維甲酸治療，6年復發(fā)率和生存率分別為27%和74%，而未治療組分別為49%和46%。

5 免疫治療

癌前病變及腫瘤進展均與原始免疫細胞的活化有關(guān)，抑制腫瘤生長的過程實質(zhì)為獲得性免疫反應(yīng)的過程。免疫療法就是基于提高機體免疫力，從而阻止微小轉(zhuǎn)移及新發(fā)灶的出現(xiàn)。細胞因子誘導的殺傷細胞對腫瘤細胞有非主要組織相容性復合物限制的細胞溶解活性。一項關(guān)于肝癌術(shù)后行免疫治療的Meta分析指出，免疫治療組的1、3年復發(fā)率明顯降低［20］。有證據(jù)顯示，免疫治療可以提高肝癌患者無瘤生存率，但對總體生存率無影響［21］。最近的一項單中心隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，對于RFA治療后的肝癌患者，應(yīng)用I131美妥昔單抗放射免疫治療能阻止肝癌復發(fā)［22］。目前，介入治療與免疫治療相結(jié)合的方法可能成為根治性切除或消融術(shù)后肝癌患者具有治愈性質(zhì)的治療方式。

6 其他

支鏈氨基酸(BCAA)是一組必需氨基酸，肝硬化患者血漿BCAA與芳香氨基酸的比例下降，補充BCAA可以糾正肝硬化相關(guān)的營養(yǎng)不良及防止肝功能衰竭。Nishikawa等［23］報道，丙型肝炎相關(guān)肝癌進行RFA治療前，若存在腫瘤直徑＜3 cm、最多存在3個結(jié)節(jié)、白蛋白＞35 g/L條件，予以口服BCAA后能改善其術(shù)后無瘤生存率和總體生存率。Ichikawa等［24］發(fā)現(xiàn)，口服補充BCAA可減少手術(shù)切除后肝癌的早期復發(fā)，能改善患者的營養(yǎng)狀況。乙酰肝素酶抑制劑PI-88是一種有前景的腫瘤生長及轉(zhuǎn)移抑制劑，通過抑制血管生長產(chǎn)生抗腫瘤作用。一項Ⅱ期臨床試驗應(yīng)用乙酰肝素酶抑制劑PI-88對肝癌切除術(shù)后患者進行輔助治療，結(jié)果表明治療組無病生存期延長，但其對復發(fā)及生存率的影響有待進一步觀察［25］。

總之，針對肝癌病因、復發(fā)原因等開展規(guī)范化、個體化的有效輔助治療，對防治肝癌根治術(shù)后復發(fā)非常重要。

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