胃腸間質(zhì)瘤診斷及治療研究進展

隋翔宇，胡三元

(山東大學醫(yī)學院，濟南254000)

胃腸間質(zhì)瘤診斷及治療研究進展

隋翔宇，胡三元

(山東大學醫(yī)學院，濟南254000)

胃腸間質(zhì)瘤(GIST)是最常見的胃腸道間葉源性腫瘤。盡管病理檢查是確診GIST的惟一方法，但對大多數(shù)可切除的原發(fā)局限性GIST，術(shù)前不推薦常規(guī)活檢。外科手術(shù)仍然是GIST的惟一治愈方法。對局限性可切除、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移GIST，手術(shù)仍能使患者獲益?；驒z測不僅對確診GIST非常重要，且有助于判斷靶向藥物治療反應(yīng)及疾病預(yù)后。

胃腸間質(zhì)瘤；手術(shù)切除；基因突變；靶向治療

胃腸間質(zhì)瘤(GIST)是最常見的胃腸道間葉源性腫瘤，發(fā)生率1/10萬～2/10萬。2011年中國腫瘤臨床協(xié)作組編寫了GIST中國共識[1]，為臨床診斷及治療GIST提供了重要指南。本文對GIST診斷及治療研究進展作一綜述。

1 GIST活檢原則

GIST臨床癥狀缺乏特異性，病理檢查是確診GIST的惟一方法。GIST血供豐富、質(zhì)脆、部分腫瘤合并瘤內(nèi)壞死、出血而呈囊實性，活檢可致腫瘤出血、破潰及播散種植等嚴重后果，所以對于大多數(shù)可完整切除的原發(fā)局限性GIST術(shù)前不推薦常規(guī)進行活檢。對于不能切除的疑為GIST者，或局限性GIST擬進行伊馬替尼術(shù)前輔助治療，或首診即合并轉(zhuǎn)移的可疑GIST患者，治療前需活檢以明確診斷[2]。對于術(shù)中冰凍活檢，共識不推薦常規(guī)進行[1]，只有當術(shù)中懷疑GIST周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或手術(shù)肉眼不能除外其他惡性腫瘤時，才考慮術(shù)中冰凍活檢。

美國NCCN首選超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細針穿刺抽吸活檢，該方法由于穿刺針直徑小，導(dǎo)致腫瘤出血的風險極低，且有效避免了經(jīng)皮穿刺引起針道種植和腫瘤破潰導(dǎo)致腹腔播散轉(zhuǎn)移的情況，診斷準確率達90%以上[3]。

2 GIST的外科治療

微小GIST(腫瘤直徑<1 cm)盡管可以檢測到KIT或PDGFRA基因突變，但鏡下呈非侵襲性形態(tài)，生物學行為表現(xiàn)為自限性生長。小GIST(腫瘤直徑1～2 cm)或微小GIST尸檢中發(fā)現(xiàn)率可達20%～30%[4]，這類GIST常見于胃，其他部位較少見；因此，對胃原發(fā)小GIST在排除超聲內(nèi)鏡下高危征象的情況下，可以隨訪觀察。

2.1 手術(shù)適應(yīng)證 ①經(jīng)活檢證實的腫瘤直徑<2 cm的胃間質(zhì)瘤，如有超聲內(nèi)鏡的高危征象(腫瘤邊緣不規(guī)則、內(nèi)部回聲不均勻、局部囊性或?qū)嵭曰芈?，應(yīng)考慮手術(shù)切除；也可在6～12個月復(fù)查超聲內(nèi)鏡，暫不手術(shù)。②如胃間質(zhì)瘤>2 cm或其他部位的GIST，無論腫瘤大小，如確診為GIST均建議手術(shù)切除。③局限性GIST不能手術(shù)者，或臨床可切除但風險較大，或嚴重影響臟器功能者，可先行伊馬替尼治療(術(shù)前需活檢證實診斷)，腫瘤縮小后再手術(shù)切除。④對復(fù)發(fā)患者，如表現(xiàn)為孤立病灶，只要能耐受手術(shù)，在手術(shù)風險不大的情況下先手術(shù)治療，術(shù)后再持續(xù)藥物治療[5]。⑤急癥手術(shù)指征包括：完全性腸梗阻，消化道穿孔，保守治療無效的消化道大出血，腫瘤自發(fā)破裂引起的腹腔大出血。

2.2 手術(shù)治療原則 原發(fā)局限性GIST的手術(shù)治療原則：①遵循無瘤原則，確保腫瘤完整切除和切緣陰性。②術(shù)中操作輕柔，避免過度擠壓腫瘤，防止腫瘤破裂；③切緣距腫瘤邊緣1 cm左右已經(jīng)足夠。④ GIST很少淋巴轉(zhuǎn)移，除非有明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)，否則不必常規(guī)清掃淋巴結(jié)。⑤由于腫瘤質(zhì)脆，腹腔鏡手術(shù)易引起腫瘤破裂而導(dǎo)致腹腔種植，不常規(guī)推薦使用，有經(jīng)驗的中心可根據(jù)腫瘤的部位和大小選擇使用。微創(chuàng)手術(shù)的原則和開放手術(shù)一致。⑥ GIST區(qū)別于早期胃癌，其起源于黏膜下層或肌層，內(nèi)鏡下切除很難確保切緣陰性，切除太深又有穿孔可能，因此，內(nèi)鏡下切除不作為常規(guī)推薦。

近年來，外科手術(shù)在晚期GIST治療中的作用已被重新審視。國外靶向藥物治療后聯(lián)合手術(shù)切除治療晚期GIST的較大宗回顧分析顯示[6]，部分緩解和疾病穩(wěn)定的GIST患者術(shù)后2 a無進展生存率接近65%，總體生存率接近100%；局限性進展者術(shù)后中位無進展生存7.7～12.0個月；而廣泛進展的患者術(shù)后中位無進展生存僅3.0～5.6個月。手術(shù)前腫瘤控制良好或局限性進展的GIST患者手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率低，術(shù)后中遠期療效較好，而廣泛性進展的患者未能從手術(shù)中獲益。

3 基因突變檢測在GIST診斷和治療中的應(yīng)用

3.1 基因突變檢測 1998年Hirota等[7]發(fā)現(xiàn)，GIST特征性表達KIT蛋白(CD117)，并存在c-kit基因的功能獲得性突變。2003年Heinrich等[8]發(fā)現(xiàn)，部分缺失c-kit基因突變的GIST患者存在血小板源性生長因子受體α(PDGFRα)突變。突變的KIT/PDGFRα可自動磷酸化，進而持續(xù)激活導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。當存在以下情況時需進行基因突變檢測[9]：①所有初次診斷的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性GIST，擬行分子靶向治療。②中高度復(fù)發(fā)風險的GIST手術(shù)后，擬行伊馬替尼輔助治療。③臨床上常會遇到CD117和DOG1均陰性的疑難病例，這類患者即使腫瘤形態(tài)學上符合GIST表現(xiàn)，也應(yīng)進行c-kit/PDGFRα基因突變檢測，如果檢測發(fā)現(xiàn)存在上述基因突變則GIST診斷成立[1]。④鑒別NF1型GIST、完全性或不完全性Camey三聯(lián)征、家族性GIST及兒童GIST。⑤鑒別同時性和異時性多原發(fā)GIST。根據(jù)GIST中c-kit/PDGFRα基因突變發(fā)生的規(guī)律，常規(guī)的檢測點位應(yīng)至少包括c-kit基因的第9、11、13、17外顯子及PDGFRα基因第12、18外顯子[1]。

3.2 基因突變與靶向藥物治療 甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi))是一種小分子選擇性酪氨酸激酶抑制劑，其可與KIT蛋白的激酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合而發(fā)揮作用，其作用靶點包括KIT、PDGFR(α、β)和BCR-ABL等，通過選擇性抑制酪氨酸激酶活性、阻斷基因向酪氨酸殘基轉(zhuǎn)移進而抑制間質(zhì)瘤細胞的增殖分化。

c-kit基因第11外顯子突變導(dǎo)致相應(yīng)密碼結(jié)構(gòu)域的改變，對伊馬替尼結(jié)合的影響很小，因此，第11外顯子突變的GIST對常規(guī)劑量400 mg/d伊馬替尼治療的反應(yīng)最好[10]；c-kit基因第99外顯子突變的GIST對伊馬替尼反應(yīng)較11外顯子突變差，通過加大伊馬替尼治療劑量至800 mg/d(國內(nèi)推薦600 mg/d)，可使這部分病例獲益[11]。NCCN指南和歐洲ESMO指南推薦，c-kit基因外顯子9突變的GIST患者接受800 mg/d伊馬替尼治療，而其他類型接受400 mg/d治療劑量[12]。對于c-kit基因其他外顯子突變和野生型患者應(yīng)用伊馬替尼治療的效果，由于發(fā)病率低，尚缺乏令人信服的數(shù)據(jù)報道，但野生型GIST如合并Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤，對伊馬替尼治療無效，應(yīng)避免應(yīng)用。

GIST中PDGFRα基因最常見的突變形式是D842V，是目前已知在體內(nèi)外對伊馬替尼和舒尼替尼均原發(fā)耐藥的突變[13]。這是臨床上給予GIST患者伊馬替尼治療前進行基因突變檢測的一個主要原因。但值得一提的是，PDGFRα基因D842V突變多發(fā)生于胃，預(yù)后普遍良好[14]。

研究發(fā)現(xiàn)，在接受伊馬替尼治療1～3 a后，有50%～70%患者可能出現(xiàn)疾病進展[11]。大量研究證實，c-kit基因的繼發(fā)突變是導(dǎo)致伊馬替尼耐藥的主要原因。突變往往是在原有突變的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)新的位點突變，如c-kit基因第13、17外顯子的突變，可以改變KIT蛋白的第1和第2個激酶的結(jié)構(gòu)域，影響伊馬替尼的結(jié)合，導(dǎo)致耐藥的發(fā)生[15]。

蘋果酸舒尼替尼是伊馬替尼治療失敗的GIST首選二線治療藥物，包括c-kit基因第9外顯子突變GIST、野生型GIST和存在V654A及T670I的繼發(fā)突變GIST在內(nèi)的多種GIST亞型有可能從舒尼替尼治療中獲益[16]。劉星等[17]研究顯示，c-kit基因第9外顯子突變者舒尼替尼的治療效果優(yōu)于外顯子11突變者。但是，關(guān)于舒尼替尼耐藥的報道越來越多。c-kit基因D816和D860位點突變導(dǎo)致酶自身活化可能是舒尼替尼耐藥的原因之一[18]。

3.3 基因突變與預(yù)后評估 研究大多認為：①存在c-kit基因第11外顯子突變的GIST患者預(yù)后差于c-kit基因11外顯子野生型的GIST。② c-kit基因第9外顯子突變的GIST集中發(fā)生于小腸，預(yù)后差[19]。③存在c-kit基因刪失/插入突變的GIST患者預(yù)后差于錯義突變的GIST。④ c-kit基因557/558號密碼子刪失突變的GIST有較高的術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率，其預(yù)后差于PDGFRα 突變或c-kit基因第11外顯子突變者[20]。⑤ PDGFRα基因突變主要形式為18外顯子突變，多發(fā)生于胃GIST，核分裂象計數(shù)普遍較低，預(yù)后較好[14]。部分GIST存在PDGFRα基因第14外顯子突變，該突變形式同樣集中于胃間質(zhì)瘤，形態(tài)學上以上皮樣細胞為主，具有良性生物學行為[21]。李超億等[22]發(fā)現(xiàn)，突變型GIST預(yù)后優(yōu)于野生型GIST，但基因突變并非預(yù)后的獨立影響因素。可見c-kit/PDGFRα基因突變與GIST預(yù)后之間的聯(lián)系還有待進一步的研究證實。

4 GIST術(shù)后輔助治療的隨訪及時限

Joensuu等[23]報道，GIST術(shù)后使用伊馬替尼輔助治療3 a組，其5年生存率明顯優(yōu)于伊馬替尼治療1 a組。因此，使用伊馬替尼400 mg/d輔助治療的時間延長至3 a，成為高危GIST輔助治療的新標準[1]。且SSGXVⅢ試驗結(jié)果顯示，3 a伊馬替尼輔助治療不會增加二次耐藥的發(fā)生率，如果患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移也是因為疾病的惡性程度所導(dǎo)致，而并非二次耐藥導(dǎo)致的疾病進展，再次使用伊馬替尼仍舊能夠控制病情。因此，對于輔助治療后復(fù)發(fā)的患者可考慮再次使用伊馬替尼400 mg/d。

GIST患者術(shù)后無復(fù)發(fā)生存率的全球數(shù)據(jù)顯示，GIST的復(fù)發(fā)風險在術(shù)后20 a持續(xù)存在?，F(xiàn)階段對3 a輔助治療的GIST患者的監(jiān)測方案推薦：伊馬替尼輔助治療前3 a，每6個月復(fù)查1次CT；隨訪第4年和第5年為復(fù)發(fā)高峰期，每3～4個月復(fù)查1次CT；隨訪第6～10年，每6～12個月復(fù)查1次CT。盡量使用MRI、US或PET-CT復(fù)查；每1～3個月進行隨訪和血液學檢查。SSGXVⅢ/AIO試驗結(jié)果顯示，輔助治療3 a相較于1 a能進一步延緩復(fù)發(fā)，但3 a輔助治療停止后，復(fù)發(fā)率再次升高，似乎說明3 a仍不是輔助治療的最終時間[23]。對任何風險級別的GIST，最佳的輔助治療持續(xù)時間和隨訪方案仍處于邊治療邊總結(jié)中。

[1] 中國CSCO胃腸間質(zhì)瘤專家委員會.中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識(2011年版)[J]. 中華胃腸外科雜志,2012,15(3):301-307.

[2] 何裕隆.胃腸道間質(zhì)瘤外科診治共識和爭議[J].中華胃腸外科雜志,2013,16(3):201-203.

[3] Fernández-Esparrach G, Sendino O, Solé M, et al. Endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration and trucut biopsy in the diagnosis of gastric stromal tumors: a randomized crossover study[J]. Endoscopy, 2010,42(4):292-299.

[4] Rossi S, Gasparotto D, Toffolatti L, et al. Molecular and clinicopathologic characterization of gastrointestinal stromal tumors (GISTs) of small size[J]. Am J Surg Pathol, 2010,34(10):1480-1491.

[5] 詹文華.胃腸間質(zhì)瘤—分子生物學研究實體瘤的先驅(qū)[J].中國實用外科雜志,2010,30(4):247-249.

[6] 張信華,何裕隆,陳釗奇,等.酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合手術(shù)治療轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤[J].中華胃腸外科雜志,2010,13(7):502-505.

[7] Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors[J]. Science, 1998,279(5350):577-580.

[8] Heinrich MC, Corless CL, Duensing A, et al. PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors[J]. Science, 2003,299(5607):708-710.

[9] 曹暉,汪明.基因突變檢測在胃腸間質(zhì)瘤診斷和治療中的應(yīng)用及其價值[J].中華胃腸外科雜志,2013,16(3):208-211.

[10] Heinrich MC, Corless CL, Demetri GD, et al. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor[J]. J Clin Oncol, 2003,21(23):4342-4349.

[11] Verweij J, Casali PG, Zalcberg J, et al. Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib: randomised trial[J]. Lancet, 2004,364(9440):1127-1134.

[12] 季鑫,季加孚.胃腸間質(zhì)瘤治療進展[J].中華胃腸外科雜志,2013,16(3):292-296.

[13] Miettinen M, Sobin LH, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors of the stomach: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up[J]. Am J Surg Pathol, 2005,29(1):52-68.

[14] Lasota J, Dansonka-Mieszkowska A, Sobin LH, et al. A great majority of GISTs with PDGFRA mutations represent gastric tumors of low or no malignant potential[J]. Lab Invest, 2004,84(7):874-883.

[15] Chen LL, Trent JC, Wu EF, et al. A missense mutation in KIT kinase domain 1 correlates with imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors[J]. Cancer Res, 2004,64(17):5913-5919.

[16] Heinrich MC, Maki RG, Corless CL, et al. Primary and secondary kinase genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor[J]. J Clin Oncol, 2008,26(33):5352-5359.

[17] 劉星,蔣偉忠,官國先,等.舒尼替尼治療伊馬替尼耐藥胃腸間質(zhì)瘤的療效及安全性分析[J].中華胃腸外科雜志,2013,16(3):221-225.

[18] Gajiwala KS, Wu JC, Christensen J, et al. KIT kinase mutants show unique mechanisms of drug resistance to imatinib and sunitinib in gastrointestinal stromal tumor patients[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009,106(5):1542-1547.

[19] Lasota J, Wozniak A, Sarlomo-Rikala M, et al. Mutations in exons 9 and 13 of KIT gene are rare events in gastrointestinal stromal tumors. A study of 200 cases[J]. Am J Pathol, 2000,157(4):1091-1095.

[20] Wozniak A, Rutkowski P, Piskorz A, et al. Prognostic value of KIT/PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumours (GIST): Polish Clinical GIST Registry experience[J]. Ann Oncol, 2012,23(2):353-360.

[21] Lasota J, Stachura J, Miettinen M. GISTs with PDGFRA exon 14 mutations represent subset of clinically favorable gastric tumors with epithelioid morphology[J]. Lab Invest, 2006,86(1):94-100.

[22] 李超億,梁小波,馬俊杰,等.C-kit 與血小板源性生長因子受體基因突變特征與胃腸間質(zhì)瘤患者預(yù)后的關(guān)系[J].中華胃腸外科雜志,2012,15(3):271-275.

[23] Joensuu H, Eriksson M, Sundby Hall K, et al. One vs three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor: a randomized trial[J]. JAMA, 2012,307(12):1265-1272.

10.3969/j.issn.1002-266X.2015.12.044

R735.2

B

1002-266X(2015)12-0106-03

2014-06-04)