驚恐障礙的分子遺傳學(xué)研究進展

鄒志禮，周 波

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院心身醫(yī)學(xué)中心，四川 成都 610072)

△通訊作者

驚恐障礙的分子遺傳學(xué)研究進展

鄒志禮，周 波△

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院心身醫(yī)學(xué)中心，四川 成都 610072)

驚恐障礙(panic disorder，PD)又稱急性焦慮發(fā)作，是一種突然發(fā)作的、不可預(yù)測性的強烈焦慮、軀體不適和痛苦，臨床以反復(fù)發(fā)作的呼吸急促、頭暈、心悸、震顫、出汗、可伴有瀕死感為特點。研究發(fā)現(xiàn)遺傳因素在PD的發(fā)生中起著重要的作用。隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展，PD的基因多態(tài)性研究取得了長足的進步，但國內(nèi)對此的研究相對較少。本文就PD的分子遺傳學(xué)研究進展進行綜述。

驚恐障礙；基因多態(tài)性；遺傳

驚恐障礙(panic disorder，PD)是焦慮障礙中的常見類型，終身患病率3.4%～4.7%，其中女性為5.1%，男性為1.9%[1]?；颊叱３Ｒ攒|體癥狀為主訴，首次多就診于急診科及內(nèi)科，常按軀體疾病常規(guī)處理，不但使患者病情遷延，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和社會功能；同時患者四處求醫(yī)，重復(fù)各種可能的輔助檢查，造成醫(yī)療資源的大量消耗，給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。然而，PD的病因目前仍不清楚，家系研究發(fā)現(xiàn)PD一級親屬的患病相對危險度在2.8～14.7[2，3]。雙生子研究顯示PD的遺傳因素占30%～46%[4]。近年來，隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展，人們能夠從基因水平了解PD與基因之間的關(guān)系，研究中涉及到5-羥色胺(hydroxytryptamine，5-HT)、5-羥色胺轉(zhuǎn)運體(serotonin ransporter，5-HTT)、兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferase，COMT)等基因。本文對5-HT等多個基因進行綜述分析，旨在為國內(nèi)開展這方面的研究提供參考。

1 5-HT受體

研究發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT含量及功能異常與焦慮、抑郁等多種疾病有關(guān)，而5-HT必須通過相應(yīng)受體的介導(dǎo)才能產(chǎn)生作用，5-HT受體分布廣且亞型多，同時每種亞型受體又存在不同的亞亞型。如藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)激動5-HT1A受體有抗焦慮抑郁作用。同時在遺傳學(xué)的研究中5-HT受體的變異可能與焦慮、抑郁等疾病有關(guān)。2004年Rothe等發(fā)現(xiàn)5-HT1A受體C(-1019)G多態(tài)性與PD伴有廣場恐怖有關(guān)[5]。Choi等卻未發(fā)現(xiàn)5-HT1A受體C(-1019)G多態(tài)性與PD有關(guān)，卻發(fā)現(xiàn)與不伴廣場恐怖的PD的嚴(yán)重性有關(guān)，即攜帶更多的G等位基因和GG基因型[6]。Rothe發(fā)現(xiàn)5hT2A 102T/C多態(tài)性與PD有關(guān)[7]，而在2008年Yoon 通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)5hTR2A 1438A/G、5hTR2A 102T/C和TPH218 A/C多態(tài)性均與PD無關(guān)，但發(fā)現(xiàn)驚恐癥狀的嚴(yán)重性與5hTR2A基因有關(guān)[8]。Inada 通過與HTR2A 基因的關(guān)聯(lián)分析中發(fā)現(xiàn)PD組攜帶更多的MspI A2等位基因，但未發(fā)現(xiàn)HTR1A 和 HTR2C 與之有關(guān)聯(lián)[9]。Karacetin通過對105例PD患者進行研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，5hTR2A多態(tài)性的基因型及等位基因頻率均未存在差異，同時也未發(fā)現(xiàn)與PD發(fā)生的起始年齡、性別、PD的嚴(yán)重程度、是否伴有廣場恐怖有關(guān)[10]。

2 5-HTT

5-HTT是5-HT能神經(jīng)元末梢的一種膜蛋白，其作用是從突觸間隙重攝取5-HT進入突觸神經(jīng)元，影響突觸間隙5-HT的濃度。5-HTTLPR多態(tài)性由5’啟動子區(qū)44bp的插入/缺失形成長型(L)和短型(S)兩種等位基因。Maron通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)PD與5-HTT啟動子區(qū)的功能相關(guān)多態(tài)性(5-HTTLPR)有關(guān)聯(lián)，即PD患者攜帶更多的L等位基因和LL基因型，但未發(fā)現(xiàn)與變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列多態(tài)性(VNTR)有關(guān)[11]。在Kim的一項244例韓國樣本的研究中發(fā)現(xiàn)5-HTTLPR多態(tài)性與PD不存在關(guān)聯(lián)[12]。2010年Strug發(fā)現(xiàn)PD與5-羥色胺轉(zhuǎn)運體SLC6A4基因多態(tài)性存在關(guān)聯(lián)，而未發(fā)現(xiàn)5-HTTLPR與之存在關(guān)聯(lián)[13]。Gyawali通過對307例PD患者與544例正常組進行對照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rs3813034基因位點的G等位基因與遠(yuǎn)端SLC6A4亞型的低表達有關(guān)，且PD患者較正常對照組(44%)攜帶更多的G等位基因(51%)[14]。Lonsdorf研究發(fā)現(xiàn)攜帶5-HTTLPRs等位基因?qū)⒃馐芨鼑?yán)重的驚恐發(fā)作和抑郁癥狀[15]。從這些研究中不難發(fā)現(xiàn)其結(jié)果不盡相同，除可能與樣本量、性別、種族等有關(guān)外，環(huán)境因素將是一個重要的影響因素，如在韓國的一項194例PD患者和172例健康對照的研究中，發(fā)現(xiàn)5-HTTLPR 和 HTR1A rs6295與PD均不存在關(guān)聯(lián)，但5-HTTLPR和分離生活事件的交互作用與PD存在關(guān)聯(lián)[16]。

3 色氨酸羥化酶(tryptophan hydroxylase，TPH)

TPH是5-HT合成過程中的限速酶，包括有TPH1和TPH2兩種形式。而TPH2主要參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT的合成，編碼TPH2的基因位于染色體12q21。Kim通過對108例PD患者進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TPH2 703 g/T與PD存在關(guān)聯(lián)，PD患者攜帶更少的T等位基因，同時也發(fā)現(xiàn)與女性PD患者有關(guān)[17]。2007年Maron 未發(fā)現(xiàn)TPH2 rs1386494 A/G 和 rs1386483 C/T 兩單核苷酸多態(tài)性有關(guān)聯(lián)，但發(fā)現(xiàn)TPH2 rs1386494與女性PD有關(guān)聯(lián)[18]。Mossner 未發(fā)現(xiàn)TPH2 單核苷酸多態(tài)性 rs4570625和rs4565946與PD有關(guān)聯(lián)[19]。而在Maron的另一項試驗中，110例健康志愿者通過CCK-4誘發(fā)驚恐發(fā)作，其中39例經(jīng)歷了驚恐發(fā)作，其余未發(fā)作的作為對照組，通過基因關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)TPH2 rs1386494多態(tài)性與驚恐發(fā)作有關(guān)，即在驚恐發(fā)作組攜帶更多的GG基因型及G等位基因頻率[20]。

4 COMT

COMT主要參與兒茶酚胺類遞質(zhì)的降解，編碼COMT的基因位于染色體22q11.2。在第3外顯子區(qū)G1947-A單核苷酸置換導(dǎo)致其蛋白第158號纈氨酸(Va1)被蛋氨酸(Met)替代，從而引起酶活性降低，即COMT 158val比COMT 158met等位基因表現(xiàn)更高活性。既往研究COMTVal158Met基因多態(tài)性與精神分裂癥等精神疾病存在關(guān)聯(lián)。Rothe 通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)Val158Met基因多態(tài)性與PD存在關(guān)聯(lián)，即PD患者攜帶更多的Val等位基因[21]。Annerbrink對211例瑞典的PD患者進行了研究，與452例正常對照相比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論是男性還是女性PD患者均攜帶更多的Val等位基因[22]。在Karacetin的研究中發(fā)現(xiàn)COMTVal158Met基因多態(tài)性與PD存在關(guān)聯(lián)[10]。而在Wray等研究中卻未發(fā)現(xiàn)PD與COMT基因的易感性有關(guān)[23]。這也許與性別、種族等異質(zhì)性有關(guān)，如在Zintzaras研究中未發(fā)現(xiàn)PD與COMT 472g/A多態(tài)性有關(guān)聯(lián)，然而不同的性別和種族卻存在不同的患病風(fēng)險[24]。在Domschke的一項Meta分析中發(fā)現(xiàn)COMTVal158Met基因多態(tài)性與PD不存在關(guān)聯(lián)，進一步分析發(fā)現(xiàn)COMTVal158Met基因多態(tài)性與高加索人的PD有關(guān)，而在亞洲人群的關(guān)聯(lián)性較??；在性別方面，同樣也發(fā)現(xiàn)在高加索人群中與性別無關(guān)，而在亞洲人群且僅限于女性PD與COMTVal158Met基因多態(tài)性有關(guān)[25]。

5 單胺氧化酶A(monoamine Oxidase A，MAOA)

MAOA主要參與5-HT、去甲腎上腺素、多巴胺的降解。編碼MAOA的基因位于染色體Xp11.3。Maron通過對158例PD患者和215例健康對照組進行病例對照研究，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)PD與MAOA有關(guān)聯(lián)[11]。一項在歐洲人群中的薈萃分析發(fā)現(xiàn)高表達的MAOA-uVNTR等位基因增加女性PD的風(fēng)險[26]。Tadic未發(fā)現(xiàn)T941 g多態(tài)性與PD有關(guān)[27]。

6 膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)

CCK是由小腸黏膜I細(xì)胞釋放的一種肽類激素，研究發(fā)現(xiàn)CCK也存在于腦和周圍神經(jīng)之中，且在腦內(nèi)含量最為豐富。既往研究發(fā)現(xiàn)CCK 系統(tǒng)在PD的發(fā)病機理中扮演著重要的角色，如CCK-4能誘發(fā)驚恐發(fā)作。Koefoed發(fā)現(xiàn)CCK基因的啟動子區(qū)(-36C>T，rs1799923)變異和內(nèi)含子1多態(tài)性(IVS1-7C>G，rs754635)對PD有保護效應(yīng)[28]。CCK受體有CCKA和B受體兩種類型，Miyasaka在日本的樣本中發(fā)現(xiàn)CCK-AR(-81A/G，-128 g/T基因多態(tài)性可能與PD有關(guān)[29]。Ise的一項小樣本病例對照研究發(fā)現(xiàn)CCK-ARPst基因多態(tài)性與PD無關(guān)[30]。

7 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)

ACE又稱激肽酶Ⅱ或肽基-羧基肽酶，屬血管內(nèi)皮細(xì)胞膜結(jié)合酶，由肽的C端將氨基酸切為兩段變換而來，可使肽鏈C端二肽殘基水解。研究發(fā)現(xiàn)ACE可降低P物質(zhì)，而P物質(zhì)與焦慮相關(guān)的行為相關(guān)，因此許多學(xué)者對ACE與PD進行了關(guān)聯(lián)分析。Gulec-Yllmaz對43例PD患者與41例健康受試進行病例對照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ACE基因有一個插入和缺失基因多態(tài)性I/D與PD的發(fā)病有關(guān)，在D組攜帶有更多的I等位基因，同時也發(fā)現(xiàn)了I/D多態(tài)性與呼吸系統(tǒng)類型的PD發(fā)生有關(guān)，即攜帶D等位基因增加呼吸系統(tǒng)類型的PD發(fā)生的風(fēng)險，在相關(guān)分析中分析發(fā)現(xiàn)D等位基因與PD的嚴(yán)重程度有關(guān)[32]。Bandelow在德國樣本中發(fā)現(xiàn)男性PD患者攜帶更多的ACE I等位基因[33]。而在一項土耳其的研究中，Bayoglu以123例PD為研究對象，另以169例年齡匹配的健康人群作為對照組，通過關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)ACE I/D多態(tài)性與PD存在關(guān)聯(lián)[34]。

8 其他

研究中還涉及到其他基因，如在Buttenschon的病例對照研究中，通過對去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體基因21個單核苷酸進行了分析，發(fā)現(xiàn)去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體基因為PD的候選基因[35]。Otowa等學(xué)者均未發(fā)現(xiàn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(rs6265、rs11030104和rs7103411)多態(tài)性與PD存在關(guān)聯(lián)[36]。Hansson發(fā)現(xiàn)前促生長激素釋放多肽原基因rs4684677多態(tài)性也許會增加PD的發(fā)生[37]。Annerbrink對215例PD患者進行了研究，與405例對照組相比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)下丘腦分泌素1受體Ile408Val基因多態(tài)性在基因型及等位基因頻率方面均未存在差異，而下丘腦分泌素2受體Val308Iso基因多態(tài)性的Iso等位基因頻率多于對照組[38]。

9 總結(jié)

上述研究雖然為PD的遺傳學(xué)提供了重要的線索，但研究結(jié)果不盡一致，甚至部分結(jié)果相互矛盾，這可能與樣本量大小、研究設(shè)計的差異、候選基因的選擇、性別、種族及人群遺傳異質(zhì)性等多方面原因有關(guān)，但我們認(rèn)為更大的局限性在于絕大多數(shù)研究仍只停留在分析單一基因某一個或幾個多態(tài)性位點與疾病關(guān)系的單一病因思路上，而忽略了多個微效基因與特定環(huán)境因素存在的復(fù)雜相互作用。近年來，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為諸多精神疾病均是由遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，因此，要明確基因?qū)τ赑D的影響必需結(jié)合環(huán)境因素，通過這些環(huán)境因素與遺傳易感基因相結(jié)合，對PD的發(fā)生、發(fā)展是促使還是起著保護作用？未來仍需要進一步的研究。

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The research progress of molecular genetics in panic disorder

ZOU Zhi-li，ZHOU Bo

R749.5

B

1672-6170(2015)04-0164-04

2014-10-22；

2015-01-05)