驚恐障礙的分子遺傳學研究進展

鄒志禮，周 波

(四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院心身醫(yī)學中心，四川 成都 610072)

△通訊作者

驚恐障礙的分子遺傳學研究進展

鄒志禮，周 波△

(四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院心身醫(yī)學中心，四川 成都 610072)

驚恐障礙(panic disorder，PD)又稱急性焦慮發(fā)作，是一種突然發(fā)作的、不可預測性的強烈焦慮、軀體不適和痛苦，臨床以反復發(fā)作的呼吸急促、頭暈、心悸、震顫、出汗、可伴有瀕死感為特點。研究發(fā)現遺傳因素在PD的發(fā)生中起著重要的作用。隨著分子遺傳學的發(fā)展，PD的基因多態(tài)性研究取得了長足的進步，但國內對此的研究相對較少。本文就PD的分子遺傳學研究進展進行綜述。

驚恐障礙；基因多態(tài)性；遺傳

驚恐障礙(panic disorder，PD)是焦慮障礙中的常見類型，終身患病率3.4%～4.7%，其中女性為5.1%，男性為1.9%[1]?；颊叱３Ｒ攒|體癥狀為主訴，首次多就診于急診科及內科，常按軀體疾病常規(guī)處理，不但使患者病情遷延，嚴重影響了患者的生活質量和社會功能；同時患者四處求醫(yī)，重復各種可能的輔助檢查，造成醫(yī)療資源的大量消耗，給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔。然而，PD的病因目前仍不清楚，家系研究發(fā)現PD一級親屬的患病相對危險度在2.8～14.7[2，3]。雙生子研究顯示PD的遺傳因素占30%～46%[4]。近年來，隨著分子遺傳學的發(fā)展，人們能夠從基因水平了解PD與基因之間的關系，研究中涉及到5-羥色胺(hydroxytryptamine，5-HT)、5-羥色胺轉運體(serotonin ransporter，5-HTT)、兒茶酚氧位甲基轉移酶(catechol-O-methyltransferase，COMT)等基因。本文對5-HT等多個基因進行綜述分析，旨在為國內開展這方面的研究提供參考。

1 5-HT受體

研究發(fā)現中樞神經系統5-HT含量及功能異常與焦慮、抑郁等多種疾病有關，而5-HT必須通過相應受體的介導才能產生作用，5-HT受體分布廣且亞型多，同時每種亞型受體又存在不同的亞亞型。如藥理學研究發(fā)現激動5-HT1A受體有抗焦慮抑郁作用。同時在遺傳學的研究中5-HT受體的變異可能與焦慮、抑郁等疾病有關。2004年Rothe等發(fā)現5-HT1A受體C(-1019)G多態(tài)性與PD伴有廣場恐怖有關[5]。Choi等卻未發(fā)現5-HT1A受體C(-1019)G多態(tài)性與PD有關，卻發(fā)現與不伴廣場恐怖的PD的嚴重性有關，即攜帶更多的G等位基因和GG基因型[6]。Rothe發(fā)現5hT2A 102T/C多態(tài)性與PD有關[7]，而在2008年Yoon 通過病例對照研究發(fā)現5hTR2A 1438A/G、5hTR2A 102T/C和TPH218 A/C多態(tài)性均與PD無關，但發(fā)現驚恐癥狀的嚴重性與5hTR2A基因有關[8]。Inada 通過與HTR2A 基因的關聯分析中發(fā)現PD組攜帶更多的MspI A2等位基因，但未發(fā)現HTR1A 和 HTR2C 與之有關聯[9]。Karacetin通過對105例PD患者進行研究發(fā)現，與對照組相比，5hTR2A多態(tài)性的基因型及等位基因頻率均未存在差異，同時也未發(fā)現與PD發(fā)生的起始年齡、性別、PD的嚴重程度、是否伴有廣場恐怖有關[10]。

2 5-HTT

5-HTT是5-HT能神經元末梢的一種膜蛋白，其作用是從突觸間隙重攝取5-HT進入突觸神經元，影響突觸間隙5-HT的濃度。5-HTTLPR多態(tài)性由5’啟動子區(qū)44bp的插入/缺失形成長型(L)和短型(S)兩種等位基因。Maron通過病例對照研究發(fā)現PD與5-HTT啟動子區(qū)的功能相關多態(tài)性(5-HTTLPR)有關聯，即PD患者攜帶更多的L等位基因和LL基因型，但未發(fā)現與變數目串聯重復序列多態(tài)性(VNTR)有關[11]。在Kim的一項244例韓國樣本的研究中發(fā)現5-HTTLPR多態(tài)性與PD不存在關聯[12]。2010年Strug發(fā)現PD與5-羥色胺轉運體SLC6A4基因多態(tài)性存在關聯，而未發(fā)現5-HTTLPR與之存在關聯[13]。Gyawali通過對307例PD患者與544例正常組進行對照研究，結果發(fā)現rs3813034基因位點的G等位基因與遠端SLC6A4亞型的低表達有關，且PD患者較正常對照組(44%)攜帶更多的G等位基因(51%)[14]。Lonsdorf研究發(fā)現攜帶5-HTTLPRs等位基因將遭受更嚴重的驚恐發(fā)作和抑郁癥狀[15]。從這些研究中不難發(fā)現其結果不盡相同，除可能與樣本量、性別、種族等有關外，環(huán)境因素將是一個重要的影響因素，如在韓國的一項194例PD患者和172例健康對照的研究中，發(fā)現5-HTTLPR 和 HTR1A rs6295與PD均不存在關聯，但5-HTTLPR和分離生活事件的交互作用與PD存在關聯[16]。

3 色氨酸羥化酶(tryptophan hydroxylase，TPH)

TPH是5-HT合成過程中的限速酶，包括有TPH1和TPH2兩種形式。而TPH2主要參與中樞神經系統5-HT的合成，編碼TPH2的基因位于染色體12q21。Kim通過對108例PD患者進行研究，結果發(fā)現TPH2 703 g/T與PD存在關聯，PD患者攜帶更少的T等位基因，同時也發(fā)現與女性PD患者有關[17]。2007年Maron 未發(fā)現TPH2 rs1386494 A/G 和 rs1386483 C/T 兩單核苷酸多態(tài)性有關聯，但發(fā)現TPH2 rs1386494與女性PD有關聯[18]。Mossner 未發(fā)現TPH2 單核苷酸多態(tài)性 rs4570625和rs4565946與PD有關聯[19]。而在Maron的另一項試驗中，110例健康志愿者通過CCK-4誘發(fā)驚恐發(fā)作，其中39例經歷了驚恐發(fā)作，其余未發(fā)作的作為對照組，通過基因關聯分析發(fā)現TPH2 rs1386494多態(tài)性與驚恐發(fā)作有關，即在驚恐發(fā)作組攜帶更多的GG基因型及G等位基因頻率[20]。

4 COMT

COMT主要參與兒茶酚胺類遞質的降解，編碼COMT的基因位于染色體22q11.2。在第3外顯子區(qū)G1947-A單核苷酸置換導致其蛋白第158號纈氨酸(Va1)被蛋氨酸(Met)替代，從而引起酶活性降低，即COMT 158val比COMT 158met等位基因表現更高活性。既往研究COMTVal158Met基因多態(tài)性與精神分裂癥等精神疾病存在關聯。Rothe 通過病例對照研究發(fā)現Val158Met基因多態(tài)性與PD存在關聯，即PD患者攜帶更多的Val等位基因[21]。Annerbrink對211例瑞典的PD患者進行了研究，與452例正常對照相比，結果發(fā)現無論是男性還是女性PD患者均攜帶更多的Val等位基因[22]。在Karacetin的研究中發(fā)現COMTVal158Met基因多態(tài)性與PD存在關聯[10]。而在Wray等研究中卻未發(fā)現PD與COMT基因的易感性有關[23]。這也許與性別、種族等異質性有關，如在Zintzaras研究中未發(fā)現PD與COMT 472g/A多態(tài)性有關聯，然而不同的性別和種族卻存在不同的患病風險[24]。在Domschke的一項Meta分析中發(fā)現COMTVal158Met基因多態(tài)性與PD不存在關聯，進一步分析發(fā)現COMTVal158Met基因多態(tài)性與高加索人的PD有關，而在亞洲人群的關聯性較小；在性別方面，同樣也發(fā)現在高加索人群中與性別無關，而在亞洲人群且僅限于女性PD與COMTVal158Met基因多態(tài)性有關[25]。

5 單胺氧化酶A(monoamine Oxidase A，MAOA)

MAOA主要參與5-HT、去甲腎上腺素、多巴胺的降解。編碼MAOA的基因位于染色體Xp11.3。Maron通過對158例PD患者和215例健康對照組進行病例對照研究，結果未發(fā)現PD與MAOA有關聯[11]。一項在歐洲人群中的薈萃分析發(fā)現高表達的MAOA-uVNTR等位基因增加女性PD的風險[26]。Tadic未發(fā)現T941 g多態(tài)性與PD有關[27]。

6 膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)

CCK是由小腸黏膜I細胞釋放的一種肽類激素，研究發(fā)現CCK也存在于腦和周圍神經之中，且在腦內含量最為豐富。既往研究發(fā)現CCK 系統在PD的發(fā)病機理中扮演著重要的角色，如CCK-4能誘發(fā)驚恐發(fā)作。Koefoed發(fā)現CCK基因的啟動子區(qū)(-36C>T，rs1799923)變異和內含子1多態(tài)性(IVS1-7C>G，rs754635)對PD有保護效應[28]。CCK受體有CCKA和B受體兩種類型，Miyasaka在日本的樣本中發(fā)現CCK-AR(-81A/G，-128 g/T基因多態(tài)性可能與PD有關[29]。Ise的一項小樣本病例對照研究發(fā)現CCK-ARPst基因多態(tài)性與PD無關[30]。

7 血管緊張素轉換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)

ACE又稱激肽酶Ⅱ或肽基-羧基肽酶，屬血管內皮細胞膜結合酶，由肽的C端將氨基酸切為兩段變換而來，可使肽鏈C端二肽殘基水解。研究發(fā)現ACE可降低P物質，而P物質與焦慮相關的行為相關，因此許多學者對ACE與PD進行了關聯分析。Gulec-Yllmaz對43例PD患者與41例健康受試進行病例對照研究，結果發(fā)現ACE基因有一個插入和缺失基因多態(tài)性I/D與PD的發(fā)病有關，在D組攜帶有更多的I等位基因，同時也發(fā)現了I/D多態(tài)性與呼吸系統類型的PD發(fā)生有關，即攜帶D等位基因增加呼吸系統類型的PD發(fā)生的風險，在相關分析中分析發(fā)現D等位基因與PD的嚴重程度有關[32]。Bandelow在德國樣本中發(fā)現男性PD患者攜帶更多的ACE I等位基因[33]。而在一項土耳其的研究中，Bayoglu以123例PD為研究對象，另以169例年齡匹配的健康人群作為對照組，通過關聯分析發(fā)現ACE I/D多態(tài)性與PD存在關聯[34]。

8 其他

研究中還涉及到其他基因，如在Buttenschon的病例對照研究中，通過對去甲腎上腺素轉運體基因21個單核苷酸進行了分析，發(fā)現去甲腎上腺素轉運體基因為PD的候選基因[35]。Otowa等學者均未發(fā)現腦源性神經營養(yǎng)因子(rs6265、rs11030104和rs7103411)多態(tài)性與PD存在關聯[36]。Hansson發(fā)現前促生長激素釋放多肽原基因rs4684677多態(tài)性也許會增加PD的發(fā)生[37]。Annerbrink對215例PD患者進行了研究，與405例對照組相比，結果發(fā)現下丘腦分泌素1受體Ile408Val基因多態(tài)性在基因型及等位基因頻率方面均未存在差異，而下丘腦分泌素2受體Val308Iso基因多態(tài)性的Iso等位基因頻率多于對照組[38]。

9 總結

上述研究雖然為PD的遺傳學提供了重要的線索，但研究結果不盡一致，甚至部分結果相互矛盾，這可能與樣本量大小、研究設計的差異、候選基因的選擇、性別、種族及人群遺傳異質性等多方面原因有關，但我們認為更大的局限性在于絕大多數研究仍只停留在分析單一基因某一個或幾個多態(tài)性位點與疾病關系的單一病因思路上，而忽略了多個微效基因與特定環(huán)境因素存在的復雜相互作用。近年來，大多數學者認為諸多精神疾病均是由遺傳和環(huán)境因素共同作用的結果，因此，要明確基因對于PD的影響必需結合環(huán)境因素，通過這些環(huán)境因素與遺傳易感基因相結合，對PD的發(fā)生、發(fā)展是促使還是起著保護作用？未來仍需要進一步的研究。

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The research progress of molecular genetics in panic disorder

ZOU Zhi-li，ZHOU Bo

R749.5

B

1672-6170(2015)04-0164-04

2014-10-22；

2015-01-05)