糖尿病視網(wǎng)膜及腎臟病變中Shh信號通路作用的研究進(jìn)展

劉曉敏，溫玉潔，劉陶文

(1桂林醫(yī)學(xué)院研究生院，廣西桂林 541001；2廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院)

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糖尿病視網(wǎng)膜及腎臟病變中Shh信號通路作用的研究進(jìn)展

劉曉敏1，溫玉潔2，劉陶文2

(1桂林醫(yī)學(xué)院研究生院，廣西桂林 541001；2廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院)

摘要：糖尿病微血管病變是糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其具體發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。Shh信號通路能促進(jìn)糖尿病視網(wǎng)膜病變血管新生，對糖尿病視網(wǎng)膜病變視神經(jīng)起到保護(hù)作用；可維持人胚胎發(fā)育期腎臟的正常發(fā)育，抑制糖尿病腎病患者腎小管上皮細(xì)胞的凋亡。

關(guān)鍵詞：Shh信號通路；糖尿病視網(wǎng)膜病變；糖尿病腎病;血管內(nèi)皮生長因子

糖尿病微血管病變是以慢性持續(xù)高血糖為主要表現(xiàn)的糖尿病并發(fā)癥之一，常累及全身各組織器官，目前發(fā)病機(jī)制尚不清楚。Shh基因可調(diào)控胚胎生長發(fā)育、機(jī)體自我更新、血管生成[1,2]，其異常激活可導(dǎo)致發(fā)育缺陷及腫瘤的發(fā)生[3～5]。研究發(fā)現(xiàn)，在缺氧、缺血和高糖等異常因素的刺激下，Shh信號通路可與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)共同調(diào)控血管新生[6,7]。本文就Shh信號通路在糖尿病微血管病變中的作用機(jī)制作一綜述。

1Shh與糖尿病視網(wǎng)膜病變

高血糖可使視網(wǎng)膜血管通透性及脆性增加，引起血漿滲漏、瘢痕血管形成、視網(wǎng)膜剝離，最終導(dǎo)致患者視力下降，嚴(yán)重者可致盲[8]。研究發(fā)現(xiàn)，Shh信號通路在病理性視網(wǎng)膜血管生成中起重要作用[9]。Van 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜病變大鼠模型中Shh信號通路活性增強(qiáng)，Shh、功能性跨膜蛋白受體Ptched1(Ptch1)、VEGF水平升高。VEGF是Shh信號通路介導(dǎo)新生血管的下游靶基因之一[11]。在糖尿病視網(wǎng)膜病變過程中，玻璃體內(nèi)的VEGF明顯增加，通過與視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞上受體特異性結(jié)合，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分裂，導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管新生[12]。抑制Shh信號通路異?；罨赡苁侵委熖悄虿∫暰W(wǎng)膜病變等眼部血管新生性疾病的一新方法。絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路在糖尿病并發(fā)癥發(fā)展過程中起著重要作用，包括PI3K、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)、p38MAPK等[13,14]。Shh與MAPK信號通路是許多生長因子和細(xì)胞因子調(diào)控細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移的重要途徑[15]。研究發(fā)現(xiàn)，外源性Shh可下調(diào)高糖培養(yǎng)的Muller細(xì)胞的ERK1/2通路表達(dá)，同時上調(diào)PI3K通路表達(dá)，但對p38MAPK信號通路沒有影響。其可能作用機(jī)制為糖尿病時缺血、缺氧、高血糖等微環(huán)境均可激活ERK1/2通路，導(dǎo)致Muller細(xì)胞高表達(dá)VEGF和神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)，促進(jìn)視網(wǎng)膜血管細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡[16]。最新研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜血管病變并不是一個獨(dú)立的病理生理過程，而是與視網(wǎng)膜神經(jīng)病變及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞病變伴隨出現(xiàn)[17]。既往研究發(fā)現(xiàn)，Shh在神經(jīng)元損傷和修復(fù)中起重要作用[18]。在發(fā)育正常小鼠的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGCs)中Shh呈低表達(dá)，但高血糖、缺氧、炎性等刺激下高表達(dá)的Shh可促進(jìn)RGCs的損傷，加劇糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生、發(fā)展[19]。內(nèi)源性和外源性Shh均能抑制糖尿病大鼠視網(wǎng)膜組織中RGCs的凋亡，發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用。但由于糖尿病視網(wǎng)膜視神經(jīng)損害的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，Shh可能與許多信號通路發(fā)揮協(xié)同保護(hù)作用，但其具體機(jī)制尚有待于進(jìn)一步研究。

2 Shh與糖尿病腎臟病變

糖尿病腎病是糖尿病最常見、最嚴(yán)重的慢性微血管并發(fā)癥之一,是引發(fā)多數(shù)終末期腎病并危及糖尿病患者生命的主要原因。糖尿病腎病時存在促血管生成因子與抑制血管生成因子之間調(diào)控失衡。Kim等[9]發(fā)現(xiàn)，早期糖尿病腎病患者即出現(xiàn)血清VEGF水平升高，且VEGF水平與糖尿病腎病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，血清VEGF與尿白蛋白排泄率呈顯著正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，Shh 信號通路可維持人胚胎發(fā)育期腎臟的正常發(fā)育[20]。腎臟發(fā)育完成后Shh信號通路活性降低，Shh 基因突變可導(dǎo)致動物腎臟發(fā)育不全和腎臟融合[21]。缺血、缺氧及梗阻狀態(tài)可再次激活腎臟Shh信號通路[22,23]，但激活后的Shh信號通路能否通過作用于下游的轉(zhuǎn)錄因子VEGF，最終引起腎臟微血管病變的機(jī)制尚不明確。

糖尿病早期出現(xiàn)腎臟增大,腎小管肥大及管腔擴(kuò)張是引起腎臟增大的原因之一，而后出現(xiàn)腎小管上皮細(xì)胞變性、凋亡，最終進(jìn)展為腎小管萎縮及小管間質(zhì)纖維化。研究發(fā)現(xiàn),腎小管性蛋白尿的出現(xiàn)往往早于腎小球微量白蛋白尿，提示糖尿病早期即出現(xiàn)腎小管病變[24]。研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)Shh及其下游 Ptch1、Smo、Gli2 的蛋白表達(dá)可抑制糖尿病腎小管上皮細(xì)胞的凋亡[25]。糖尿病腎病患者腎組織中Shh、Ptch1、Smo、Gli2較正常組織表達(dá)減少，但體外予Shh抑制劑可以明顯活化糖尿病腎病小鼠腎小管上皮細(xì)胞Shh信號通路，抑制細(xì)胞凋亡。提示低水平的Shh信號通路可能參與了糖尿病腎病腎小管上皮細(xì)胞的凋亡，在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。

綜上所述，Shh信號通路在糖尿病視網(wǎng)膜及腎臟病變的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。Shh信號通路能促進(jìn)糖尿病視網(wǎng)膜病變血管新生，對糖尿病視網(wǎng)膜病變視神經(jīng)起到保護(hù)作用；可維持人胚胎發(fā)育期腎臟的正常發(fā)育，抑制糖尿病腎病患者腎小管上皮細(xì)胞的凋亡。因此，深入了解其作用機(jī)制，對于糖尿病視網(wǎng)膜及腎臟病變的防治具有重要意義。

參考文獻(xiàn)：

[1] Nusslein VC, Wieschaus E． Mutations affecting segment numberand polarity in Drosophila[J]． Nature， 1980，287(5785)：795-801.

[2] 潘登,李艷.Hedgehog-Gli信號通路與腫瘤[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2011,19(3):591-595.

[3] Merchant AA, Matsui W. Targeting Hedgehog-a cancer stem cell pathway[J]. Clin Cancer Res, 2010,16(12): 3130-3140.

[4] Qing X, Ning H，Pan H.Impaired 1sonic hedgehog pathway contributes to cardiac dysfunction in type 1 diabetic mice with myocardial infarction[J].Car Res,2012(95):507-516.

[5] Hong KD, Lee Y, Kim BH, et al. Expression of GLI1 correlates with expression of lymphangiogenesis proteins,vascular endothelial growth factor C and vascular endothelial growth factor receptor 3， in colorectal cancer[J]. Am Surg，2013,79(2):198-204．

[6] 周婷,賈素潔,江俊麟，等.Eph-Ephrin 雙向信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在眼部血管新生中的作用[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2014(14):3365-3368.

[7] Liu H, Zhang W, Kennard S, et al. Notch3 is critical for proper angiogenesis and mural cell investment[J]. Circ Res,2010,10(7):860-870.

[8] Lawson ND,Vogel AM,Weinstein BM, et al. Sonic hedgehog and vascular endothelial growth factor act upstream of the Notch pathway during arterial endothelial differentiation[J]. Dev Cell, 2002,17(3):127-136.

[9] Wang LC,Liu ZY, Gambardella L, et al. Conditional disruption of hedgehog signaling pathway defines its critical role in hair development and regeneration[J]. Invest Dermatol, 2000,11(4):901-908.

[10] van Tuyl M, Groenman F, Wang J, et al. Angiogenic factors stimulate tubular branching morphogenesis of sonic hedgehog-deficient lungs[J]. Dev Bio, 2007,30(3):514-526.

[11] Ola MS, Nawaz MI, Siddiquei MM, et al. Recent advances in understanding the biochemical and molecular mechanism of diabetic retinopathy [J]. J Diabet Its Compli,2012,26(1):56-64.

[12] Chen J, Hicks D, Brantley-Sieders D, et al. Inhibition of retinal neovascularization by soluble EphA2 receptor [J]. Exp Eye Res, 2006,82(4): 664-673.

[13] Surace EM, Balaggan KS, Tessitore A, et al. Inhibition of Ocular Neovascualrizhtion by Hedgehog Blockade[J]. Mol Ther, 2006,13(3):573-579.

[14] 王競男,楊立群,鄧宇斌.燈盞花素對人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和糖尿病大鼠視網(wǎng)膜VEGF表達(dá)的影響[J]. 中國病理生理雜志，2015(5)：43-47.

[15] Tomlinson DR. Mitogen-activated protein kinases as glucose transducers for diabetic complications. Diabetologia [J].1999(42):1271-1281.

[16] Coorey NJ,Shen W, Chung SH, et al. The role of glia in retinal vascular disease[J].Clin Exp Optom,2012,95(3):266-281．

[17] Zhang F, Li C, Wang R, et al. Activation of GABA receptors attenuates neuronalapoptosis through inhibiting the tyrosine phosphorylation of NR2A by Src after cerebral ischemia and reperfusion[J]．Neuroscience, 2007,150:938-949.

[18] 王楷迪. Sonic hedgehog信號通路在大鼠慢性高眼壓視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷中的作用及分子機(jī)制研究[D].上海：復(fù)旦大學(xué)，2010：35-38.

[19] Kim NH, Oh JH, Seo JA, et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and soluble VEGF receptor FLT-1 in diabetic nephropathy [J]. Kidney Int, 2005,67(1):167-177.

[20] Saxen L, Sariola H, Lehtonen E. Sequential cell and tissue interactions governing organogenesis of the kidney[J]. Anat Embryol (Berl), 1986,175(1):1-6.

[21] Yu J, Carroll TJ, Mc Mahon AP. Sonic hedgehog regulates proliferation and differentiation of mesenchymal cells in the mouse metanephric kidney[J]. Development, 2002,29(22):5301-5312.

[22] Ding H, Zhou D, Hao S, et al. Sonic hedgehog signaling mediates epithelial-mesenchymal communication and promotes renal fibrosis[J]. J Am Soc Nephrol, 2012,23(5):801-813.

[23] Fabian SL, Penchev RR, Stacques B, et al. Hedgehog-Gli pathway activation during kidney fibrosis[J]. Am J Pathol, 2012,180(4):1441-1453.

[24] 邱宇珍,劉志平,楊楊,等.2 型糖尿病患者24 小時尿8-異前列腺素F2a 及血清胱抑素C 與腎臟損害的關(guān)系研究[J].中國全科醫(yī)學(xué),2012,15(20):2298-2299.

[25] 遲雁青.Sonic Hedgehog信號通路對高糖誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞凋亡及白藜蘆醇干預(yù)作用研究[D].石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)，2013：12-17.

收稿日期：(2015-10-15)

通信作者：溫玉潔

基金項(xiàng)目：廣西省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2011GXNSFA018238)。

中圖分類號：R587.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1002-266X(2015)46-0101-02

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.46.045